Роль в патогенезе аддиктивных состояний Генетические предпосылки Алкогольная зависимость

Алкоголь обладает неспецифическим и специфическим действием на организм человека. В основе неспецифического действия предполагалось оказание влияния на фосфолипидные мембраны клеток [23]. Под специфическим понимается оказание влияния алкоголя на звенья работы нейромедиаторных систем, в частности гамкергическую, глицинергическую и глутаматергическую.

Алколголь, будучи снотворно-седативным препаратом опосредует свое влияние через ГАМК-рецепторную систему. Электрические и биохимические исследования доказали, что в развитии изменений большую роль играют ГАМК_А-рецепторы. При действии этанола на этот рецептор происходит открытие ионного канала и усиленный вход ионов хлора в клетку. Ряд исследований показали, что этанол сам прямо активирует хлорный канал, что может быть объяснением активации канала, опосредованного глицином. Через ГАМК-ергическую систему этанол способен оказывать депрессивное действие на мозжечок, нарушая функцию контроля за равновесием и движением. При проведении экспериментальных работ с ингибированием ГАМК - рецепторов было установлено анксиолитическое действие этанола, так как, при блокаде ГАМК – рецепторов, этот эффект не развивался.

Существует гипотеза что рецепторная система ГАМК реагирует неодинаково у животных, генетически отличающихся друг от друга поведенческими реакциями на введение этанола. Например, диазепам-чувствительные мыши реагировали более выражено на введение этанола, чем диазепам-резистентные [15]. Другой эксперимент: были отобраны две чистые линии мышей по разной степени предпочтения к этанолу. Предпочитающие алкоголь крысы добровольно употребляли раствор этанола, у них быстрее развилась толерантность и физическая зависимость, чем у мышей, предпочитающих воду. Очень интересно также, что в тесной связи с ГАМК – ергической системой в развитии поведенческих реакций при употреблении этанола находится серотонин. Тому доказательством является то, что длительноспящие мыши более чувствительны к алкоголю и имеют конформационные различия в строении ГАМК-рецепторов от таковых у короткоспящих мышей [15].

Выраженность седативно-снотворных функций зависит от субъединиц рецептора на которые действует вещество, в частности этанол. Алкоголь, и наряду с ним: бензодиазепины, а также барбитураты, взаимодействуют с одним и тем же участком на ГАМК_А – рецепторе, что объясняет перекрестную толерантность и зависимость при употреблении этих веществ.

ГАМК-рецепторы имеют тесную связь с бензодиазепиновыми рецепторами. Было установлено, что длительное употребление алкоголя у крыс приводит к снижение аффинности связывания [³H] флунитразепама и [³H] Ro5-4864 с бензодиазепиновыми рецепторами [17, 19]. Применение антиконвульсантов, повышающих аффинность, способствовало уменьшению потребления алкоголя

Также было установлено, что помимо ГАМК-ергической системы в развитии острых эффектов этанола играют большую роль глутамат и NMDA-рецепторы. Как указано выше, глутамат является одним из основных возбуждающих нейромедиаторов. Алкоголь тормозит его активность, потенцируя выделение ГАМК. В норме одной из функций NMDA-рецепторов является их вовлечение в формировании следов памяти посредством длительной потенциации. Этанол имеет свойство связывать с NMDA-рецептором, нарушая процессы запоминания путем изменения подавления долговременной потенциации (LTP – long-term potentiation) и усиления NMDA-зависимой долговременной депрессии (LTD) [6]. Было установлено нарушения длительной потенциации в гиппокампе крыс на протяжении нескольких месяцев после прекращения хронической алкоголизации. Основой подобного явления следует считать адаптационные перестройки ГАМК- и глутаматергических систем. При изучении действия различных спиртов на NMDA было установлено чем больше доза этанола, тем менее активен ионный ток по каналу [15]. Также была определена корреляция между дозами этанола и интоксикационными эффектами. Именно влияние алкоголя на данный рецепторы опосредует нарушение когнитивных процессов при алкогольной интоксикации., в частности запоминание: Данный эффект развивается на основе того, что в гиппокампе при введении этанола наблюдалась интернализация NR2A-субъединицы рецептора и подавляет действие Src-киназы, которая в норме усиливает действие NMDA-рецепторов. Угнетая NMDA, алкоголь нарушает межнейронные возбуждающие воздействия и механизмы памяти, исчезают тяжелые воспоминания, снижаются болевые ощущения, возникает заторможенность.

Увеличение активности NMDA-рецепторов при хроническом алкоголизме учитывается и в клинической практике. Так для лечения пациентов, страдающих хронической алкогольной зависимостью, используют препарат акампросат. По химической структуре он является антагонистом NMDA-рецепторов. Действие акампросата основывается на восстановлении баланса между нейротрансмиссией ГАМК и глутамата, измененного при злоупотреблении алкоголем. Акампросат снижает потребность в алкоголе, увеличивает вероятность воздержания от алкоголя и продолжительность периода воздержания [14]. Также к препаратам, чье использование может приносить положительные результаты при лечении алкоголизма является мемантин, который также, как и акампросат относится к антагонистам NMDA-рецепторов [14]. Далее представлена сравнительная характеристика препаратов, применяемых при алкоголизме (таблица 2):

Препараты	Характеристика
Акампросат	Антагонист NMDA-рецепторов. Снижает потребность в алкоголе, увеличивает вероятность воздержания от алкоголя и продолжительность периода воздержания.
Мемантин	Антагонист NMDA-рецепторов. Подавляет эксайтотоксические эффекты глутамата, смягчает проявления отмены алкоголя.
Баклофен	Агонист ГАМКB – рецепторов, уменьшает тревогу и смягчает проявления алкогольной зависимости, облегчая состояния отмены алкоголя и уменьшает риск возникновения ремиссии.
Габапентин	Уменьшает выделение глутмата и активность NMDA-рецепторов. Обладает преимущественно противосудорожным действием.

Таблица 2.

В связи с вышеперечисленными особенностями ГАМК-глутаматной нейромедиаторной системы при алкогольной зависимости было установлено применение антиэпилептических препаратов, воздействующие на обмен вышеперечисленных медиаторов. К таким препаратам относятся бензодиазепины, являющиеся ГАМКергическими препаратами, и блокаторы натриевых каналов, одновременно снижающие глутаматергическую возбудимость (карбамазепин, окскарбазепин, ламотриджин) [11].

Также известно, что NMDA-рецепторы играют большую роль в эмбриональном периоде, участвуя в развитии нейронов ЦНС. При употреблении алкоголя матерью, вынашивающей ребенка, происходит ингибирование данных рецепторов, что приводит к нарушению развития ЦНС и, это, в свою очередь, может стать причиной отставания такого ребенка в психомоторном и нервнопсихическом развитии [23].

Об участии аминокислотных систем в формировании синдрома психической зависимости от этанола свидетельствуют достоверные сдвиги экспрессии генов ферментов метаболизма ГАМК и глутамата, субъединиц рецепторов данных аминокислот, отмеченные в париетально-затылочной коре крыс через месяц после отъема этилового спирта. Предположено, что выявленные изменения имеют отношение к модуляции процессов памяти о подкрепляющих эффектах этанола.

По результатам исследований, при которых проводили микроинъекции антагонистов ГАМК в различные области мозга у крыс, показали, что к наиболее важным и ключевым областям мозга, участвующим во взаимодействиях алкоголь — ГАМК, относится центральное ядро миндалевидного комплекса — структура, образующая связи с базальными структурами переднего мозга и участвующая в регуляции эмоций и реакции на стресс.

У больных страдающих алкоголизмом при проведении биохимического анализа крови обнаруживается повышенный уровень ГАМК, что связано с блокадой этанолом ГАМК-аминотрансферазы, катаболизирующей этот нейромедиатор. В свою очередь показано, что этанол проявляет выраженное стимулирующее действие на активность глутаминазы и глутаматдекарбоксилазы мозга, снижая содержание глутамина и глутамата в крови [7].

При хроническом алкоголизме прослеживается обратная картина, отличная от таковой же при остром алкогольном опьянении. Повышается чувствительность к глутамату, и компенсаторно увеличивается количество NMDA рецепторов, что обуславливает повышенную нервную возбудимость [10]. Происходит повышение входа Ca²⁺ в клетку: возникает эпилептиформная активность; также происходит активация Са²⁺ - зависмых протеаз и фосфолипаз. Следствием этого является гипоксия мозга, ацидоз, повреждение мембран нейронов, снижение тонуса мозговых сосудов. Также увеличение входа Сa²⁺ в клетку приводит к формированию эксайотоксичности, что является одним из патогенетических вариантов гибели нейронов при алкоголизме [15].

Необходимо отметить, что механизмы наркотической активности этанола включают его способность взаимодействовать с нейрональными мембранами. Этанол не является специфическим лигандом для нейрорецепторов и может изменять их функциональное состояние путем модификации липидной матрицы мембран, а также посредством аллостерических взаимодействий. На формирование синдрома психической зависимости влияют скорость и особенности метаболизма этанола.

Также было установлено, что при хроническом введении этанола и формирование патологического влечения приводит к снижению содержания и активности ГАМК в различных отделах головного мозга: кора, полосатое тело, гиппокамп, мозжечок [15]. Несмотря на это, многие авторы говорят, о том что при длительной алкогольной интоксикации наоборот происходит к угнетению катаболизма ГАМК, что может трактоваться как тенденция к увеличению его содержания [9]. Данный факт принимают во внимание при лечении хронического алкоголизма: применяют агонисты ГАМК – препараты бензодиазепинового ряда, в частности, диазепам, который обладает положительными седативным, анксиолитическим, снотворным и противосудорожным эффектами. Данный препарат используют для лечения алкогольного делирия (delirium tremens) [14]. Также необходимо сказать, что для купирования алкогольного абстинентного синдрома используют блокаторы бензодиазепиновых рецепторов [5]. Было установлено, что препараты, производные ГАМК могут использоваться для уменьшения кардиотоксического действия алкоголя на миокард. К таким препаратам относятся цитрокард, фенибут и пирацетам [12]. Также было отмечено, что препараты, производные ГАМК, РГПУ-147 и РГПУ-195 оказывают антиокисидантное действие в условиях хронической алкогольной интоксикации, о чем свидетельствует более высокая активность ферментов супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы у животных опытных групп по сравнению с контрольной [13].

У больных алкоголизмом в период абстиненции и в состоянии ремиссии выявляются устойчивые и повторяющиеся биохимические признаки заболевания: снижение содержания ГАМК, уровней аутоантител к NMDA-рецепторам и их субъединице NR2A в сыворотке крови [6].

Необходимо остановиться на том, что к факторам риска развития зависимости от алкоголя и других психоактивных веществ является функциональная недостаточность мезолимбической системы, которая может быть генетически обусловлена. Определенные гены отвечают за сниженный синтез нейромедиаторов, дефекты ГАМК-ергической и других нейромедиаторных систем.

Исследование структуры генов, кодирующих белки различных звеньев аминокислотных нейромедиаторных систем, свидетельствуют о связи между полиморфизмом нуклеотидов и наличием мотивации на употребление ПАВ. Применительно к синдрому психической зависимости от этанола такие данные получены для генов, регулирующих синтез a ₁-, a ₆-, b ₂- и g ₂-субъединицы ГАМК_А-рецептора. Выявленным вариациям генотипа мотивированных на употребление ПАВ грызунов соответствовали особенности их нейрохимического паттерна, включая концентрации мРНК и белков различных уровней аминокислотной нейротрансмиссии. Вовлечение в процесс развития синдрома психической зависимости от этанола a ₁- и g ₂-субъединицы ГАМК_А-рецептора подтверждено с помощью антисенсов. Антисенсы представляют собой короткие цепочки нуклеотидов, блокирующих мРНК и предупреждающие участие измененных мРНК в синтезе белков в рибосомах.

C генетической точки зрения важен также метаболизм производного алкоголя ацетальдегида (АА). Исследованием влияния последнего на нарушение пространственной памяти у мышей занимались японские ученые. Были отобраны мыши, предварительно обученные поведению в водном лабиринте Морриса и в 8-лучевом радиальном лабиринте. Использовались генетически модифицированные мыши С57BL/6 двух линий: «нокаутных» по альдегиддегидрогеназе 2 или по аполипопротеину Е. В качестве контрольной группы использовались мыши линии С57BL/6. Этанол вводили внутрибрюшинно за 5 минут до тестирования в дозах 0.5 и 1.0 или 2.0 г/кг. Установлено, что нарушение памяти у «нокаутных» грызунов были более выражены по сравнению с мышами «дикого» типа. Полученные данные указывают на важную роль АА в развитии амнезии при интоксикациях этанолом [8].

Также было проведено исследование, целью которого было рассмотреть влияния изменений в структуре гена (GAD2) главного фермента метаболизма ГАМК – глутаматдекарбоксилазы 2 в развитии алкогольной зависимости [17]. В ходе исследований было обнаружено несколько однонуклеотидных полиморфизмов (далее: ОНП) в структуре гена GAD2. Тринадцать ОНП были расположены в гене GAD2 в генотипе 113 русских мужчин, страдающих алкогольной зависимостью и в генотипе у 100 русских мужчин контрольной группы. Результаты показали малую связь между полиморфизмом GAD2 и алкогольной зависимостью. Дополнительное исследование с участием 538 студентов колледжей с использованием AUDIT также показало отсутствие связи между GAD2 и алкогольной зависимостью. Таким образом, можно сделать вывод, что роль глутаматдекарбоксилазы 2 мала в развитии алкогольной засимости.

На данный момент еще точно не известно, каков главный механизм ГАМК-глютаматной системы в патогенезе развития как алкогольных эффектов, так и алкогольной зависимости в целом.