22. Циклические нуклеотиды (цАмф, цГмф) как регуляторы ферментативных

реакций и биологических функций клетки.

Важливою та поширеною біологічною системою контролю за ферментативними

реакціями, що поєднує в собі різні молекулярні механізми регуляції, є система циклічних нуклеотидів. Циклічні нуклеотиди 3',5'-АМФ (цАМФ) та 3',5'-ГМФ (цГМФ) — це внутрішні (3’5') дифосфорні ефіри аденілової (АМФ) та гуанілової (ГМФ) кислот. Найбільш поширеними є цАМФ-залежні системи контролю за внутрішньоклітинними біохімічними процесами, зокрема за такими, що підлягають нейрогуморальній регуляції з боку цілісного організму, яка реалізується гормонами та нейромедіаторами (глава 23). Регуляція ферментативних процесів за участю цАМФ включає декілька послідовних стадій передавання та трансформації хімічного (регуляторного) сигналу.

1. Утворення циклічних нуклеотидів у реакціях, що каталізуються ферментами циклазами: аденилатциклазою та гуанілатциклазою з нуклеозидтрифосфатів АТФ та ГТФ, відповідно:

Фермент аденілатциклаза розміщений у плазматичних мембранах клітин і його активація відбувається в результаті взаємодії з рецепторами мембран певних фізіологічно активних сполук, зокрема гормонів адреналіну, глюкагону тощо.

2. Активація циклічним АМФ протеїнкіназ, функцією яких є фосфорилювання інших ферментних білків. Ці цАМФ-залежні протеїнкінази є регуляторними ферментами, що активуються цАМФ за механізмом алостеричного контролю. цАМФ-залежна протеїнкіназа є тетрамером, що складається з двох каталітичних та двох регуляторних субодиниць (C2R2), як і інші ферменти з алостеричним механізмом регуляції. Взаємодія чотирьох молекул цАМФ із R-субодиницями призводить до дисоціації протеїнкіназного комплексу з вивільненням С-субодиниць, які спроможні до каталізу відповідної реакції (тобто фосфорилювання відповідних клітинних білків):

Активована протеїнкіназа може фосфорилювати декілька сотень або тисяч білків-субстратів, що призводить до значного посилення первинного хімічного регуляторного сигналу — каскадна система регуляції. Більш детально молекулярні механізми включення цАМФ-залежних каскадів біохімічних реакцій при дії гормонів на чутливі

клітини

23. Энзимопатии – врожденные (наследственные) дефекты метаболизма

углеводов, аминокислот, порфиринов, пуринов.

Энзимопатии липидного обмена

Заболевания вызванные генетическими дефектами ферментов катаболизма сфинголипидов, получили названия сфинголипидозов.

К этой группе заболеваний относятся:

^ Болезнь Тэя-Сакса –недостаточность фермента гексозаминидазы А, что приводит к накоплению в клетках ЦНС ганглиозида GМ2. Проявления: задержка умственного развития, слепота, смерть в возрасте до 3 лет.

^ Болезнь Гоше –недостаточность фермента β-глюкоцереброзидазы и накопление глюкоцереброзидов. проявлениями являются – увеличение печени и селезенки, эрозия длинных трубчатых костей и костей таза.

^ Болезнь Нимана-Пика –недостаточности фермента сфингомиелиназы и накопления сфингомиелина. отмечается увеличение печени и селезенки, задержка умственного развития, наличие пенистых клеток в костном мозге.

^ Генерализованный ганглиозидоз –недостаточности фермента β-галактозидазы, что приводит к накоплению ганглиозида GМ 1 и протеогликанов. отмечается задержка умственного развития, гепатомегалия.

^

Энзимопатии обмена аминокислот

«Нарушения метаболизма амінокислот

Гистидинемия – обусловлена дефектом гистидазы, катализирующей первую реакцию в цепи превращений гистидина в N-5-формилтетрагидрофолиевую кислоту. Заболевание диагностируется к концу первого года жизни или позднее: дефект речи, связанный с нарушением слуховой памяти, в части случаев – снижение интеллекта. Для постановки диагноза необходимо выявить гистидинурию и количественно определить гистидин в крови: норма – 4-10 мг/л, у больных – от 20 до 270 мг/л.

Гомоцистинурия – дефектом фермента цистатионин-β-синтазы. Клинические симптомы проявляются после 3-10 лет жизни: остеопороз, искривление голени, в половине случаев наблюдается умственная отсталость, в 10-15 % - судороги. Гомоцистеин – продукт, лежащий на перекрестке всех превращений метионина

^ Стойкая гиперлизинемия – связана со значительным снижением активности лизин-α-кетоглутаратредуктазы, катализирующей соединение лизина с α-кетоглутаровой кислотой (образование сахаропина) и редукцию сахаропина (образование аминоадипиновой кислоты). В типичных случаях наблюдается: глубокая задержка умственного развития, аутизм, сросшиеся брови, низкорослость, глухота, судороги. Основной биохимический признак – гиперлизинемия без гипераммониемии.

^

Врожденные нарушения метаболизма пуринов и пиримидинов

Гиперурикемия –недостаточностью фосфорибозилпирофосфатсинтетазы. При полном отсутствии фермента образующиеся при распаде нуклеиновых кислот гипоксантин и гуанин превращаются в ксантин – предшественник мочевой кислоты. Соответственно возрастает количество продуцируемой мочевой кислоты. Заболевание характеризуется спастическими параличами, нарушением мышления, агрессивностью, склонностью к аутоагрессии.

Подагра – заболевание, развивающееся в результате наследственных и приобретенных биохимических нарушений, вызывающих гиперурикемию и проявляющееся приступами острого артрита. Характерная особенность подагры – образование кристаллов мочевой кислоты или кислого урата натрия, под действием которых формируются узлы в суставных хрящах, синовиальных оболочках, подкожной клетчатке. Как правило, подагра генетически детерминирована и носит семейный характер. Она вызвана изменениями активности ряда ферментов – активацией фосфорибозилпирофосфат-синтетазы и частичной потерей активности гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы. Подагра – распространенное заболевание, в разных странах ею страдают от 0,3 до 1,7% населения. А поскольку сывороточный фонд уратов у мужчин в 2 раза больше, чем у женщин, то они болеют этим заболеванием в 20 раз чаще, чем женщины.

Нарушение обмена порфиринов

Синтез гема – многостадийный процесс, нарушения отдельных звеньев которого могут приводить к накоплению в организме промежуточных продуктов – порфиринов и их производных. Источником порфиринов может быть и нарушение синтеза других гемопротеинов – цитохромов, пероксидаз, а также иные продукты распада гемоглобина в ЖКТ, которые всасываются и оказываются в кровотоке. Порфирии – дефекты метаболизма порфиринов, сопровождающиеся накоплением и выведением в избытке с мочой или фекалиями порфиринов и их производных.

Эритропоэтические порфирии сопровождаются накоплением порфиринов в нормобластах и эритроцитах, а печеночные – в гепатоцитах. При легких формах наследственных порфирий заболевание может протекать бессимптомно, но прием лекарств – индукторов синтеза аминолевулинатсинтазы, может вызвать обострение болезни. Индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы являются сульфаниламиды, барбитураты, диклофенак, вольтарен, стероиды. В некоторых случаях симптомы болезни не проявляются до периода полового созревания, когда повышение образования β-стероидов вызывает индукцию синтеза аминолевулинатсинтазы. Порфирии наблюдаются при отравлениях солями свинца, гербицидами, инсектицидами. При тяжелых формах порфирий наблюдают нейропсихические растройства, нарушение функций ретикулоэндотелиальной системы, повреждения кожиъ

В коже на солнце в результате взаимодействия с порфиринами кислород переходит в синглетное состояние. Синглетный кислород вызывает ускорение перекисного окисления липидов клеточных мембран и разрушение клеток. Поэтому порфирии часто сопровождаются фотосенсибилизацией и изьязвлением открытых участков кожи. Нейрохимические расстройства при порфириях связаны с тем, что аминолевулинат и порфириногены являются нейротоксинами.

.

^ НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА ПРИ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

. Среди большого разнообразия этиологических факторов, приводящих к развитию эндокринопатий, можно выделить следующие основные: некроз, опухоль, воспалительный процесс, бактериальные и вирусные инфекции, интоксикации, алиментарные нарушения (дефицит йода, избыточное потребление углеводов), ионизирующая радиация, врожденные хромосомные и генные аномалии.

Однако гипо- и гиперфункция не исчерпывает всего многообразия эндокринной патологии. Объясняется это тем, что каждый Например, некроз аденогипофиза (передней доли гипофиза), возникающий вследствие воспалительного процесса или кровоизлияния, ведет к прекращению выработки всех его гормонов – тотальная аденогипофизарная недостаточность. В то же время для других эндокринных расстройств характерным является изолированное нарушение секреции того или иного гормона, которое обозначают как парциальную гипер- или гипофункцию. Таково, например, происхождение некоторых форм гонадотропного гипогонадизма.

.