1. Передача гормональных сигналов через мембранные рецепторы
Гормоны, связываясь с рецепторами на поверхности клеточной мембраны, образуют комплекс гормон-рецептор, который трансформирует сигнал первичного посредника в изменение концентрации вторичных посредников. Вторичными посредниками могут быть следующие молекулы: цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАТ, Са2+, NO.
Гормоны, взаимодействие которых с рецептором клетки-мишени приводит к образованию цАМФ, действуют через трёхкомпонентную систему, которая включает белок-рецептор, G-белок и фермент аденилатциклазу. Образующийся под действием аденилатциклазы цАМФ активирует протеинкиназу А, фосфорилируюшую ферменты и другие белки. Образование комплекса гормонрецептора приводит к конформационным изменениям α-субъединицы, замене ГДФ на ГТФ и отщеплению димера βγ от α-ГТФ. В случае рецепторов, сопряжённых с Gs-белком, субъединица αs-ГТФ активирует аденилатциклазу
Ещё нужно будет сказать, что G-белок состоит из 3 субъединиц – альфа, бета и гамма. При связывании рецептора с сигнальной молекулой меняется конформация G-белка, в результате чего альфа субъединица активирует аденилатциклазу.
Так действуют глюкагон, катехоламины (в частности адреналин) через бета—рецепторы, а также паратгормон, тиреотропин, вазопрессин, каильцитонин, кортикотропин.
Циклические АМФ и ГМФ как вторичные посредники.
Гормоны, связываясь с рецепторами на поверхности клеточной мембраны, образуют комплекс гормон-рецептор, который трансформирует сигнал первичного посредника в изменение концентрации вторичных посредников. Вторичными посредниками могут быть следующие молекулы: цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАТ, Са2+, NO.
Гормоны, взаимодействие которых с рецептором клетки-мишени приводит к образованию цАМФ, действуют через трёхкомпонентную систему, которая включает белок-рецептор, G-белок и фермент аденилатциклазу. Образующийся под действием аденилатциклазы цАМФ активирует протеинкиназу А
Активация протеинкиназы С
Повышение концентрации Са2+ в цитозоле клетки увеличивает скорость взаимодействия Са2+ с неактивным цитозольным ферментом протеинкиназой С (ПКС) и белком кальмо-дулином, таким образом сигнал, принятый рецептором клетки, раздваивается.
Связывание протеинкиназы С с ионами кальция позволяет ферменту вступать в кальций-опосредованное взаимодействие с молекулами "кислого" фосфолипида мембраны, фосфатидилсерина (ФС). Диацилглицерол, занимая специфические центры в протеинкиназе С, ещё более увеличивает её сродство к ионам кальция.
На внутренней стороне мембраны образуется ферментативный комплекс - [ПКС][Са2+] [ДАГ][ФС] - активная протеинкиназа С, фосфорилирующая специфические ферменты по серину и треонину.
Ион кальция служит посредником множества клеточных реакций, в том числе секреторных процессов и пролиферации .
Концентрация ионов кальция в межклеточной жидкости примерно 10-3 М, а в цитоплазме клеток около 10-7М. Это обусловлено быстрым выводом кальция из клеток и поглощением его во внутриклеточных кальциевых депо. Обобщенную для разных типов клеток схему кальциевого обмена см на рис схема кальциевого обмена .
Выявлено два типа передачи сигнала при посредстве ионов кальция.
Первый из них осуществляется в электро-возбудимых, приимущественно нервных клетках. В них деполяризация плазматической мембраны вызывает поглощение нервным окончанием кальция через потенциал-зависимые кальциевые каналы что приводит к секреции нейромедиатора
Второй способ передачи сигнала при посредстве ионов кальция осуществляется практически во всех типах эукариотических клеток. При этом сигнальная молекула связывается с рецептором на поверхности клетки, что приводит к синтезу вторичных посредников , высвобождению ионов кальция из внутриклеточных депо , активации эффекторных ферментов и запуску кальций-опосредованных внутриклеточных реакций.
Кальмодулин - это широко распространенный белок, встречающийся в немышечных и гладкомышечных клетках, где он функционирует в качестве первичного внутриклеточного рецептора Ca 2+. Кальмодулин - очень консервативный белок, относящийся к суперсемейству Ca-связывающих белков , использующих один и тот же Ca-связывающий структурный домен . К этому семейству относятся также тропонин C , регуляторные легкие цепи миозина . В отличие от других членов семейства кальмодулин в ответ на кальциевый сигнал может связываться с множеством различных белков- мишеней и регулировать их активность. ).
Кальмодулин это консервативный одиночный полипептид, имеющий четыре высокоаффинных Са2+-связывающих центра. Кислый белок состоит из спиральной полипептидной цепи с -я Са2+-связывающими EF-hand. Сродство отдельных Са2+-связывающих участков 10-6-10-5М. Са2+ связывается кооперативно, так, что связывание первого Са2+ увеличивает сродство соседнего участка. Это делает белок чувствительным к малым изменениям Са2+. Аллостерическая активация кальмодулина кальцием аналогична активации А-киназы циклическим АМР. Отличие состоит в том, что комплекс Са2+-КМ сам по себе не обладает ферментативной активностью и действует, связываясь с другими белками. В некоторых случаях КМ служит постоянной регуляторной субъединицей ферментного комплекса (например, киназа фосфорилазы), но чаще всего связывание Са2+ ведет к присоединению КМ к различным белкам-мишеням, приводя к изменению их активности. Взаимодействуя с КМ, Ca2+ может изменять активность около 100 ферментов. К числу мишеней, регулируемых Са2+-КМ комплексом , относятся Са2+/КМ-зависимые протеинкиназы . В отсутствии связанного Ca2+ центральная спираль экранирована концевыми спиралями. Связывание Са2+ вызывает конформационные изменения, так, что происходит экспонирование гидрофобных участков терминальных и центральной спиралей. КМ связавший Са2+ связывается с высоким сродством с белком-мишенью (Kд ~10-9 мол/л). Для образования комплекса центральные остатки соединительного района разматываются из альфа спирали чтобы образовать петлю (шарнир), который позволяет молекуле обернуться вокруг белка-мишени. N и C терминальные области сближаются друг с другом и их гидрофобные поверхности связываются с ним подобно двум рукам, удерживающим канат. Это способствует тому, что альфа спиральная последовательность мишени попадает в центр гидрофобного туннеля. Следствием этого является сильное изменение конформации белка-мишени. Как только концентрация Са2+ падает, комплекс диссоциирует, инактивируя белок.
Фосфатидилинозитольный цикл как механизм внутриклеточной коммуникации.
Превращения Ин-1,4,5-Ф3 в клетках инициируются двумя ферментами: 5-фосфатазой , которая отщепляет фосфатную группу, находящуюся в положении 5, и 3-киназой , катализирующей АТФ-зависимое фосфорилирование инозитолтрисфосфата по положению 3
Передача сигналов через внутриклеточные рецепторы.
Чтобы показаться умным, можно сказать, что гормонрецепторный комплекс связывается с регуляторными участками ДНК – Энхансером(в этом случае транскрипция стимулируется), либо с сайленсером (ингибируется). Так действуют все гормоны стероидной природы (кора надпочечников, половые гормоны и гормоны щитовидной железы)
Нужно дополнить. Рецептор в данном случае состоит из двух альфа и двух бета субъединиц. Альфа субъединицы связываются с сигнальной молекулой, изменяют конформацию бета субъединиц, которые связаны с тирозинкиназой. Так действует инсулин.
Рецепторы сопряжённые с ионными каналами. Это рецепторы, которые под воздействием сигнальной молекулы способны либо открывать связанные с ними ионные каналы, либо сами в результате конформационных изменений становиться открытыми ионными каналами. Так действуют нейромедиаторы (ацетилхолин) и ангиотензин 2.
Гормоны гипоталамуса К настоящему времени в гипоталамусе открыто 7 стимуляторов (либерины) и 3 ингибитора (статины)секреции гормонов гипофиза: кортиколиберин, тиролиберин, люлиберин, фоллилиберин,соматолиберин, пролактолиберин, меланолиберин, соматостатин, пролактостатин и меланостатин. В чистом виде выделено 5 гормонов
1. Тиролиберин
Тиролиберин представлен трипептидом. Нейромедиатор, повыш двиг активность, АД, стим секрецию тиреотроп гормонов
2. Гонадолиберин является декапептидом, состоящим из 10 аминокислот . Стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ
3. Соматостатин является циклическим тетрадекапептидом. Вызывает торможение секреции тропных гормонов.
4. Соматолиберин Этот декапептид стимулирует синтез и секрецию гормона роста гипофиза соматотропина.
5. Кортиколиберин. Полипептид. Повыш синтез и секрецию адренокортикотропного гормона
Гипофиз называют центральной железой, так как за счет его тропных гормонов регулируется деятельность других эндокринных желез. Гипофиз – состоит из аденогипофиза и нейрогипофиза
К первой группе относят соматотропин и пролактин.
соматотропин принимает участие в регуляции роста, усиливая образование белка. Наиболее выражено его влияние на рост эпифизарных хрящей конечностей. если имеется гиперфункция в детском возрасте, то развивается гигантизм; при гипофункции – карликовость. При гиперфункции у взрослого человека, увеличиваются те части тела, которые еще способны расти.
Пролактин способствует образованию молока в альвеолах. После родов увеличивается синтез пролактина и наступает лактация.
Ко второй группе гормонов относят: 1) тиреотропный гормон. Избирательно действует на щитовидную железу, повышает ее функцию. При сниженной выработке тиреотропина происходит атрофия щитовидной железы, при гиперпродукции – разрастание;
2) адренокортикотропный гормон. Стимулирует выработку глюкокортикоидов надпочечниками. Яв-ся антагонистом гормона роста. Он тормозит развитие основного вещества соединительной ткани, уменьшает количество тучных клеток, подавляет фермент гиалуронидазу, снижая проницаемость капилляров. Этим определяется его противовоспалительное действие. Секреция кортикотропина подвержена суточным колебаниям: в вечерние часы его содержание выше, чем утром;
3) гонадотропные гормоны
а)фолликулостимулирующий гормон, стимулирующий рост и развитие фолликула в яичнике. Он незначительно влияет на выработку эстрагенов у женщин, у мужчин под его влиянием происходит образование сперматозоидов;
б) лютеинизирующий гормон, стимулирующий рост и овуляцию фолликула с образованием желтого тела. Он стимулирует образование женских половых гормонов – эстрагенов, способствует выработке андрогенов у мужчин