Патогенез

В основе своей ХПН, исходом какого бы заболевания почек она ни являлась, имеет один морфологический субстрат- нефросклероз. Таким образом, несмотря на многообразие этиологических факторов, по мере прогрессирования ХПН наблюдается утрата морфологического своеобразия исходного почечного процесса, и начинается преобладание достаточно стереотипных склерозирующих изменений ткани почек, приводящих к снижению популяции функционирующих нефронов, замещению их соединительной тканью и компенсаторной структурной гипертрофии ремнантных (оставшихся) нефронов. Характерной особенностью ХПН является необратимость происходящих изменений, т.е. невозможность регенерации почечной паренхимы и исчерпанность компенсаторного потенциала почек, что приводит к их неспособности поддерживать гомеостаз.

В настоящее время в понимании патогенеза ХПН большая роль отводится теории компенсаторной гиперфильтрации в ремнантных нефронах, способствующей их ускоренному функциональному истощению и прогрессированию нефросклероза. После потери примерно 50% нефронов (в результате предшествующих повреждений) происходит компенсаторное повышение функции определенной части сохранившихся нефронов: а именно - гиперперфузия и гиперфильтрация, которая в свою очередь ведет к внутриклубочковой гипертензии [Brenner B., 1982]. Последняя, по истечении длительного периода существования, вызывает нарушение порозности базальной мембраны, что приводит к увеличению проницаемости капиллярной стенки клубочков для макромолекул (липидов, белков и др. компонентов плазмы). Попадая в эндотелий через фенестры, они откладываются в мезангии, стимулируя пролиферацию мезангиоцитов и усиливая продукцию мезангиального матрикса, вызывая его экспансию, что ведет к дальнейшему склерозированию и гибели гиперфильтрующих нефронов. Их место занимают вновь образующиеся гиперфильтрующие нефроны, и процесс склерозирования постепенно прогрессирует.

Повышению внутриклубочкового давления способствуют, по меньшей мере, 3 фактора [Rennke H., Anderson S., Brenner B., 1989]:

 компенсаторный ответ на потерю части нефронов при попытке поддержания совокупной скорости клубочковой фильтрации (СКФ)

 первичная почечная вазодилатация, подобно наблюдаемой при сахарном диабете

 при гломерулопатиях - компенсаторная адаптация к снижению проницаемости капиллярной стенки клубочков для низкомолекулярных растворимых веществ и воды [Ting R., Kristal B., Myers B., 1994]. Падение СКФ при этом сводится к минимуму посредством повышения внутриклубочкового давления- ответа, который может быть опосредован сниженным притоком крови к macula densa и последующей активацией тубуло-гломерулярного противотока.

Кроме того, уменьшение массы функционирующей почечной паренхимы приводит также к компенсаторному увеличению размеров оставшихся нефронов (их структурной гипертрофии), что может способствовать гломерулярному повреждению посредством дальнейшего повышения напряжения капиллярной стенки.

Реализация механизмов повреждения клубочков, индуцированного их гипертрофией и внутриклубочковой гипертензией, может осуществляться при помощи множества факторов [Rennke H., Anderson S., Brenner B., 1989; Cortes P., Riser B., 1999]:

 непосредственного повреждения эндотелиоцитов, сходного с таковым при воздействии системной гипертензии;

 слущивания эпителиальных клеток со стенок капилляров гломерул под действием повышенного давления в капиллярной стенке и при увеличении диаметра клубочков [Nagata M., Kriz W., 1992; Rennke H., 1994]. Созданные таким образом фокальные «поля разрежения» позволяют повысить приток воды и растворимых веществ; однако циркулирующие макромолекулы (такие, как Ig M, фибриноген и фракции комплемента) не могут пройти через гломерулярную базальную мембрану и задерживаются в субэндотелиальном пространстве. Характерная аккумуляция этих «гиалиновых» депозитов может вызывать прогрессирующее сужение просвета капилляров, тем самым, снижая клубочковую перфузию и фильтрацию;

 при повышенной «нагрузке» на мезангиоциты происходит стимуляция синтеза внеклеточного матрикса и гиперпродукции цитокинов, таких как трансформирующий фактор роста  (TGF ) и тромбоцитарный фактор роста [Shankland S., Ly H., Thai K., 1994, Cortes P., Riser B., 1999; Yasuda T., Kondo S., 1996].

ХПН также опосредуется значительным тубуло-интерстициальным повреждением (расширением канальцев, их атрофией и/или обструкцией и фиброзом интерстиция), даже если первичный процесс является гломерулопатией. Более того, степень выраженности тубуло-интерстициальных изменений служит лучшим прогностическим фактором последующего снижения СКФ, чем тяжесть гломерулярного повреждения, при большинстве заболеваний почек [Ong A., Fine L., 1994; Nath K., 1992]. В механизмах развития тубуло-интерстициальных изменений способствующую роль могут играть следующие факторы:

 депозиты фосфата кальция и метаболический ацидоз при вторичной аккумуляции аммония в интерстиции [Loghman-Adham M., 1993; Nath K., Hostetter M. et T., 1985];

 индуцированное иммунной активацией высвобождение цитокинов, приводящее к усиленному выделению молекул межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) эндотелиоцитами капилляров; последующее связывание ICAM-1 с антигеном, ассоциированным с функцией лимфоцитов- 1 (LFA-1), рецептором активированных Т- клеток, ведет к их адгезии и миграции в интерстиций [Hill P., Lan H., 1994];

 транзит и отложение избытка профильтрованного белка в проксимальных канальцах, которое приводит к повреждению канальцевых клеток и выходу лизоцима в интерстициальную ткань;

 повышенный уровень остеопонтина (хемоаттрактанта гемопоэтических клеток, высвобождаемого аффектированными клетками канальцев), который, как и тромбоцитарный фактор роста, может являться медиатором повреждения [Burton C., Combe C., 1999];

 высвобождение цитокинов и/или гломерулярная инфильтрация факторами роста (TGF  и моноцитарным хемотаксическим протеином- 1 (MCP-1) [Nath K., 1992; Kuncio G., Neilson E., 1991];

 повышение пула локально- почечного АТ II, который является мощным фактором роста; он обуславливает гипертрофию клеток канальцев почек и стимулирует секрецию этими клетками коллагена 1-го и 4-го типов, что заканчивается склерозированием;

 диссоциация в просвете канальцев нефильтруемого в норме комплекса железа и трансферрина, приводящая к повышенному образованию гидроксильных радикалов и усилению тубулярного повреждения [Alfrey A., Froment D., 1989].

Вдобавок к вышеперечисленному, в прогрессирование нефросклероза могут также вносить свой вклад следующие неиммунные факторы:

 системная артериальная гипертензия

 гиперлипидемия

 нарушенный метаболизм простагландинов

 повышенная протеинурия.

Обобщая вышеизложенное, основные звенья патогенеза ХПН схематически можно представить следующим образом (Рис. 1).

Основные синдромы и нарушения гомеостаза, развивающиеся при ХПН:

1. Обусловленные потерей экскреторной функции почек:

• азотемия