Аутокринно-паракринная регуляция иммунного ответа

Выделяют 3 группы клеток-продуцентов цитокинов.

• Стромальные соединительнотканные клетки, вырабатывают цитокины, ответственные преимущественно за гемопоэз

• Моноциты-макрофаги, в основном продуцируют цитокины —медиаторы воспаления

• Лимфоциты – их цитокины способствуют развитию антигенспецифического иммунного ответа.

Биологические эффекты основных цитокинов (Л.В. Ковальчук,1999)

Клетки-продуценты          цитокинов	Спектр цитокинов	Биологические эффекты
1)      Лимфоциты:  Т-хелперы(CD4+) Th0     Th1     Th2	ИЛ-2, ИФ-γ, ИЛ-3, ФНО-β, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-3, ИЛ-10, ИЛ-13.   ИЛ-2, ИФ-γ, ИЛ-3, ФНО-β.   ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-3, ИЛ-10, ИЛ-13	Т-клеточный иммунный ответ (на вирусные и внутриклеточные АГ)     Гуморальный иммунный ответ (на аллергены, гельминты и некоторые бактериальные АГ)
Т-цитоксические (CD8+)    Естественные киллеры	ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ФНО-α, ИФ-γ  ФНО-β, ИЛ-1, ИФ-γ, ГМ-КСФ	Цитоксическая активность     Цитоксическая активность
2) Фагоциты и дендритные клетки:	ИЛ-1,ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-α, ТФР-β, М-КСФ, ИЛ-12, ГМ-КСФ, Г-КСФ	Индукция иммунного ответа, воспаление, регенерация.
3)Клетки, не относящиеся к иммунной системе:  а) клетки соединительной ткани б) эндотелий в) эпителий	ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-11, ГМ-КСФ, М-КСФ, Г-КСФ ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-7, ФНО-α	Пролиферация и дифференцировка гемопоэтических клеток.

Системные проявления (синдромы) токсического действия цитокинов (А.А.Ярилин,1999)

Название синдрома	Основные проявления	Описан при введении:	Цитокины, участвующие в реализации
Гриппоподобный синдром	Недомогание, потеря аппетита, тошнота, утомляемость, адинамия, мышечные боли	ИФ-a, ИФ-γ, ГМ-Г-КСФ, ИЛ-1,2,3
Синдром протекания капилляров	Повышение проницаемости капилляров, потеря жидкой части крови, жажда, отеки (в т.ч.- отек легких)	ИЛ-2, ГМ-КСФ	ФНО-a, ИЛ-1, хемокины
Синдром, подобный септическому шоку	Падение кровяного давления, лихорадка, метаболич.ацидоз, диссеминированная внутрисосудистая коагуляция без бактеремии	ФНОa, ИЛ-1	ФНО-a, ИЛ-1, ИЛ-6

В основе патогенеза многих заболеваний лежит активация цитокинового каскада, который включает с одной стороны провоспалительные, а с другой – противовоспалительные медиаторы.

Баланс между двумя оппозитными группами во многом определяет характер течения и исход патологического процесса. Возможность управления цитокиновым балансом рассматривается в настоящее время как точка приложения терапевтических средств при лечении различных заболеваний.

Провоспалительные цитокины (А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин, 2000)

Цитокин	Продуцент	Основные эффекты
Интерлейкин 1 (ИЛ-1)	Моноциты, макрофаги и др.	Индуцирует лихорадку. Повышает: продукцию гепатоцитами острофазных белков, продукцию и секрецию других цитокинов теми же или другими клетками, пролиферацию фибробластов и др. клеток, экспрессию интегринов на эндотелиальных клетках, хемотаксис гранулоцитов.
Интерлейкин 6 (ИЛ-6)	Моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты	Индуцирует синтез острофазных белков гепатоцитами, лихорадку. Ингибирует полиферацию и активацию макрофагов.
Интерлейкин 8 (ИЛ-8)	Моноциты, макрофаги и др.	Индуцирует хемотаксис и дегрануляцию гранулоцитов, экспрессию адгезионных молекул, усиливает ангиогенез
Интерлейкин 12 (ИЛ-12)	Моноциты, макрофаги, В-лимфоциты	Активирует естественные киллеры, их пролиферацию и продукцию ими гамма-интерферона, способствует дифференцировке Th0 в Th1
Интерлейкин 18 (ИЛ-18)	Моноциты, макрофаги и др.	В кооперации с IL-12 стимулирует продукцию IFN-гамма, экспрессию FasL на ЕК и Th1, способствует дифференцировке Th0 в Th1
Фактор некроза опухоли (ФНО-α)	Моноциты, макрофаги и др.	Индуцирует лихорадку, лейкоцитоз, анорексию, кахексию, септический шок синтез острофазных белков гепатоцитами, экспрессию адгезионных молекул на эндотелиальных клетках, продукцию и секрецию ряда цитокинов. Активирует гранулоциты, моноциты, макрофаги. Оказывает цитоксическое действие на некоторые клетки-мишени
Интерферон α (ИФН-α)	Моноциты, макрофаги, гранулоциты.	Активирует естественные киллеры. Повышает экспрессию МНС 1 класса. Ингибирует продукцию IL-12 и IFN-гамма при вирусной инфекции
Моноцитарный хемотаксический протеин (МСР-1=MCAF)	Моноциты, опухолевые клетки, фибробласты, эндотелиальные клетки	Обладает селективной хемотаксической активностью по отношению к моноцитам, усиливает цитостатическую противоопухолевую активность человеческих моноцитов, секрецию  им лизосомных ферментов и продукцию супероксидных радикалов

Противовоспалительные цитокины (А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин, 2000)

Цитокин	Продуцент	Основные эффекты
Интерлейкин-4 (ИЛ-4)	T-лимфоциты, тучные клетки	Фактор роста и дифференцировки B-лимфоцитов. Стимулирует синтез IgE, дифференцировку T-лимфоцитов и созревание тучных клеток, участвует в противогельминтной защите
Интерлейкин 10 (ИЛ-10)	Макрофаги, Т-лимфоциты	Ингибирует функции моноцитов, макрофагов, продукцию ими супероксидных и нитроксидных радикалов, продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, Г-КСФ, ГМ-КСФ, ФНО-α, ИФН-γ) разными клетками. Усиливает продукцию ИЛ-1 активированными макрофагами
Трансформирующий ростовой фактор  (ТФР-β)	Моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты	Ингибирует активацию моноцитов, макрофагов, пролиферацию естественных киллеров и их цитотоксическую функцию, но активирует фибробласты и способствует процессам заживления ран

       2. Интерфероны – гликопротеины с антивирусной активностью.

Их противовирусное действие обусловлено способностью подавлять внутриклеточную репликацию вируса на этапе трансляции, а также способностью активировать эндонуклеазы, разрушающие свободные (в том числе и вирусные) мРНК. Выработка интерферонов происходит спонтанно и существенно активируется под влиянием вирусов.

       Интерферон альфа (ИФ-α). Вырабатывается лейкоцитами.

      Интерферон бета (ИФ-β)        Вырабатывается фибробластами.

Основные функции ИФ-α и ИФ-β:

• ограничение и подавление вирусной инфекции,

• ввысоких дозах оба интерферона подавляют пролиферацию лимфоцитов и многих активно размножающихся клеток,

• усиливают литический потенциал НК-клеток, повышают их противовирусную и противоопухолевую активность,

• повышают экспрессию молекул 1 класса ГКГ на инфицированных вирусом клетках, что способствует более эффективному распознаванию инфицированных клеток и их лизису цитотоксическими Т-лимфоцитами.

В настоящее время препараты интерферонов используют в качестве антипролиферативных средств при лечении ряда опухолей.

       Интерферон гамма (ИФ-γ)

       Продуцируется Тн1-клетками, цитотоксическими лимфоцитами (CD8⁺), НК-клетками. ИФ-γ обладает антивирусным, антимикробным, антипролиферативным и иммунорегуляторным действием. Противовирусное действие ИФγ обусловлено его способностью вызывать продукцию ИФ-α и ИФ-β.

       ИФ-γ активирует внутриклеточный киллинг, повышает фагоцитарную активность макрофагов. Воздействуя на макрофаги и другие клетки, содержащие внутриклеточные бактерии, вызывает в них взрыв метаболической активности и, как следствие, продукцию бактерицидных факторов, которые и разрушают фагоцитированные микроорганизмы.

3. Факторы некроза опухоли.

ФНО-α продуцируется:

• макрофагами,

• тучными клетками,

• лимфоцитами.

Свойства ФНО-α:

• обусловливает развитие токсического шока и кахексии (старое название кахексин),

• индуцирует острофазные белки,

• стимулирует ангиогенез,

• может индуцировать апоптоз,

• способен вызывать геморрагический некроз ряда опухолей.

ФНО-β продуцируется Т- и В-лимфоцитами, обладает аналогичным действием.

4. Колониестимулирующие факторы (КСФ) - цитокины, регулирующих деление, дифференцировку костно-мозговых стволовых клеток и предшественников клеток крови. Кроме того, они могут стимулировать дифференцировку и функциональную активность некоторых клеток вне костного мозга.

Гранулоцитарный КСФ (Г-КСФ) продуцируется в основном макрофагами, а также фибробластами.

Стимулирует деление и дифференцировку стволовые клеток, в некоторой степени усиливает активность нейтрофилов и эозинофилов.

Макрофагальный КСФ (М-КСФ) вырабатывается моноцитами, в меньшей степени эндотелиальными клетками и фибробластами.

Активирует пролиферацию предшественников макрофагов в костном мозге.

Гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (ГМ-КСФ) продуцируется макрофагами И Т-лимфоцитами, а также фибробластами и эндотелиоцитами.

Стимулирует деление и дифференцировку предшественников гранулоцитов и макрофагов, активирует функцию макрофагов и гранулоцитов, пролиферацию Т-клеток. Участвует в стимуляции дифференцировки кроветворных предшественников в антигенпрезентирующие дендритные клетки.

5.Трансформирующий фактор роста-β (ТФР-β) - к которому относятся факторы роста фибробластов, тромбоцитов, эндотелия, инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный ростовой фактор и др.

ТФР-β продуцируется многими клетками (основные продуценты - макрофаги), в том числе некоторыми опухолевыми клетками.

Свойства ТФР-β:

• мощный деактивирующий фактор для моноцитов/макрофагов, существенно снижая их цитотоксическую и цитокин-продуцирующую активность, а также экспрессию на их поверхности молекул МНС,

• действует синергично с другими макрофаг-деактивирующими цитокинами (ИЛ-4, -10 и -13),

• является преимущественно противовоспалительным цитокином, однако в ряде случаев он способен оказывать и провоспалительные эффекты,

• играет роль в регуляции процессов программированной клеточной гибели нормальных и трансформированных клеток,

• является одним из медиаторов, обусловливающих иммуносупрессию при неопластических заболеваниях.

6.Хемокины - низкомолекулярные цитокины, ответственные за хемотаксис клеток (привлекают в очаг воспаления лимфоциты и лейкоциты).

Сейчас описано около 30 хемокинов. Они распределены в 4 семейства в зависимости от положения в молекуле первых 2-х цистеиновых остатков (с, сс, схс, схххс). В пятом семействе хемокинов молекулы имеют липидную природу.

Продуцентами хемокинов являются лейкоциты, тромбоциты, фибробласты, эпителиальные и эндотелиальные клетки и многие другие. Их действие реализуется через специализированные рецепторы, которые экспрессируются на клетках.

Различают 4 типа хемокинов:

1. α-хемокины. К этой группе относятся молекулы, имеющие два цистеиновых остатка, разделенных любым аминокислотным остатком (-с- х-с). Представителями этого семейства являются ИЛ-8, GROα,β,γ, IP-10. Эти хемокины участвуют в регуляции острого воспаления, являются сильными хемоаттрактантами для нейтрофилов.

2. β-хемокины. Эта группа содержит молекулы, имеющие два цистеиновых остатка рядом (-с-с-). К этой группе хемокинов относятся RANTES, MIP-1, MCP-1, -2, -3, -4 и другие. Молекулы этого семейства участвуют в хроническом воспалении.

3. γ-хемокины. Молекулы этой группы имеют в своем составе один цистеиновый остаток. Представителем этой группы является лимфотактин. Хемокин является специфичным фактором для Т-лимфоцитов и НК-клеток, он не оказывает влияния на макрофаги и нейтрофилы.

4. схххс-хемокины. Эта группа содержит молекулы, в которых два цистеиновых остатка разделены тремя аминокислотными остатками. К этой группе хемокинов относится фракталкин, который проявляет специфичность в отношении Т-клеток и НК-клеток. Этот хемокин регулирует миграцию клеток и их адгезию.