1. Рецепторы адреналина — адренорецепторы

Адренорецепторы различают по распреде­лению в организме — центральные и пери­ферические. Центральные адренорецепторы, локализованные в различных областях мозга, участвуют в регуляции функций ЦНС, пери­ферические — контролируют работу внутрен­них органов.

Все адренорецепторы классифицируют на два типа — α- и β-, но каждый тип имеет не­сколько подтипов, наиболее распространённые из них — α₁-, α₂-, β₁ и β₂-рецепторы. В зави­симости от своего анатомического расположе­ния клетки одного типа, например гладко-мышечные клетки сосудов или адипоциты, со­держат разные типы рецепторов.

Несмотря на значительное подобие между α- и β-рецепторами и их подтипами, они кодируются разными генами. Адренорецепто­ры принадлежат к семейству белков, имею­щих 7 трансмембранных α-спиралей (которые принято называть доменами). Длина N- и С-концов, а также длина 1—4 доменов разли­чается у разных типов и подтипов рецепто­ров (рис. 5-30).

р ис. 5-30. Мембранная организация β₂-адренорецептора.

1 — фрагмент рецептора, участвующий в связывании Gs-белка; 2, 3 — участки возможного фосфорилирования протеинкиназой А (2) и киназой β-адренорецептора (3); 4 — участок гликозилирования; 5 — участок связывания адреналина.

Адренорецепторы — гликопротеины, вклю­чающие в свой состав различные углеводные фрагменты. Гликозилированию подвергаются расположенные в области N-конца остатки аспарагиновой кислоты.

β-Адренорецепторы встречаются практически во всех тканях организма. Количество β-адренорецепторов, приходящееся на клетку, варьи­рует от 300 до 4000.

Центр связывания адреналина образован ами­нокислотными остатками третьего, пятого и шестого доменов. Другой функционально важ­ный центр — область взаимодействия с G-белками, участвующими в формировании клеточ­ного ответа. Остатки серина и треонина в области третьего внутреннего домена и С-конца адренорецептора могут фосфорилироваться под дей­ствием протеинкиназы А или специфической ки­назой β-адренорецептора. Фосфорилирование приводит к изменению конформации рецептора и снижению сродства к G -белку или препятствует связыванию с G -белком.

α-Адренорецепторы различают по локализации (например, гепатоциты имеют α₁ -рецепторы, адипоциты — α₂-адренорецепторы) и механиз­му трансформации биологического сигнала. Эффекторные системы, связанные с α₁- и α₂-адренорецепторами, включают G-белки разно­го типа - Gр1с-белки (G-белок стимулирую­щий) и Gi-белки (G-белок ингибирующий) и соответственно ферменты - фосфолипазу С или аденилатциклазу.

2 Рецепторы с тирозинкиназной активностью

Тирозиновые протеинкиназы - ферменты, реформирующие специфические белки по тирозину, подразделяют на 2 типа — мембранные (рецепторные) и цитоплазматические. Внутриклеточные тирозиновые протеинкиназы прининимают участие в процессах передачи сигнала в ядро. Рецепторные тирозиновые протеинкиназы участвуют в трансмембранной передаче сигналов.

Примером рецепторной тирозиновой протеинкиназы может служить рецептор инсулина (рис. 5-31).

Рис. 5-31. Активация рецептора инсулина — тирозиновой протеинкиназы.

Р ецептор инсулина — тирозиновая протеинкиназа, фосфорилирующая белки по ОН-группам тирозина.

Рецептор состоит из двух α- и двух β-субъедиц, связанных дисульфидными связями и нековалентными взаимодействиями. α- и β-Субъединицы — гликопротеины с углеводной цепью на наружной стороне мембраны. Вне мембраны на её поверхности находятся α-субъединицы. Центр связывания инсулина образо­ван N-концевыми доменами α-субъединиц. β-Субъединицы пронизывают мембранный бислой и не участвуют в связывании инсулина.

Каталитический центр тирозиновой протеинкиназы находится на внутриклеточных доменах β-субъединиц. В отсутствие гормона инсулиновые рецепторы не проявляют тирозинкиназной активности. Присоединение инсулина к центру связывания на α-субъединицах активирует фермент, причём субстратом служит сама тирозиновая протеинкиназа (β-субъединицы), т.е. происходит фосфорилирование β-субъединицы по нескольким тирозиновым остаткам. Фосфорилирование β-субъединиц происходит по механизму межмолекулярного трансфосфорилирования, т.е. ода β-цепь фосфорилирует другую β-цепь той же молекулы рецептора. Это, в свою очередь, приводит к изменению субстратной специфич­ности тирозиновой протеинкиназы; теперь она способна фосфорилировать другие внутриклеточ­ные белки. Активация и изменение специфичности обусловлены конформационными изменениями рецептора инсулина после связывания гормона и аутофосфорилирования.

Ключевой белок, фосфорилируемый тирозиновой протеинкиназой, — субстрат инсулинового рецептора-1 (от англ. Insulin receptor substrate IRS-1). Фосфорилированный IRS-1 активирует ферменты, например тирозиновую фосфопротеинфосфатазу, и белки, участвующие в регуля­ции клеточных процессов.

Дефосфорилирование рецептора под действи­ем тирозиновой фосфопротеинфосфатазы воз­вращает его в неактивное состояние. Сродство рецептора к инсулину снижается при его фосфорилировании протеинкиназой А по амино­кислотным остаткам серина и треонина.