3 Система соматотропин/ инсулиноподобный фактор роста-1/инсулин
Одной из наиболее «горячих точек» в современной геронтологии является вопрос о роли возрастных изменений в системе гормон роста (CТГ)/инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1)/инсулин в механизме старения и развития ассоциированной с возрастом патологии, включая рак.
C возрастом ночной пик секреции СТГ снижается как у человека, так и у лабораторных грызунов, сопровождаясь снижением концентрации ИФР-1 в плазме крови. Полагают, что возрастное снижение секреции СТГ обусловлено снижением ответа гипофиза на действие соматолиберина, продукция которого, в свою очередь, также уменьшается. Определенную роль в снижении секреции СТГ при старении могут играть также возрастное увеличение тонической продукции соматостатина и снижение чувствительности нейронов гипоталамуса, продуцирующих соматолиберин, к гомеостатическому действию СТГ.
Важным звеном в возрастных нарушениях функции этой системы является уменьшение индуцируемой СТГ продукции ИФР-1. У старых крыс отмечено двукратное увеличение количества рецепторов к СТГ в тканях, что, однако, не компенсирует возрастного снижения секреции этого гормона. С возрастом способность СТГ индуцировать экспрессию гена ИФР-1 также существенно снижается. Таким образом, и у человека, и у лабораторных животных с возрастом развиваются нарушения в системе передачи сигнала рецептора СТГ, приводящие к снижению секреции ИФР-1.
У итальянских столетних людей концентрация ИФР-1 очень низкая, что и способствует их долголетию.
Несмотря на то, что введение СТГ и ИФР-1 старым животным оказывало ряд благоприятных эффектов, в частности стимулировало внутриклеточный синтез белка, когнитивные функции, толщину кожи, массу костей, иммунную функцию и рост сосудов у животных и человека; однако длительное их применение может представлять большую опасность для организма, стимулируя развитие неопластического (опухолевого) процесса. У человека высокий уровень ИФР-1 в крови является фактором риска для рака молочной железы, рака легких и предстательной железы, тогда как снижение его может быть важным в профилактике возрастной патологии.
Снижая уровень СТГ и ИФР-1 до нижней границы нормы (5-10 перцентиль) в пожилом возрасте, можно увеличить продолжительность жизни человека.
Люди, теряющие функцию рецептора СТГ (синдром Ларона – рис. 2), контролирующего инсулиновый сигналинг, характеризуются: маленьким ростом; уменьшением продолжительности жизни за счет сниженной продукции адренокортикотропного гормона; тучностью; низким уровнем СТГ, глюкозы и ИФР-1 в сыворотке; инсулинорезистентностью; задержанным физическим и половым развитием; ранним атеросклерозом; артериальной гипертензией [5].
Рисунок 2 – Личности с синдромом Ларона
4 «Инсулиновый парадокс»
Существует «инсулиновый парадокс» (по теории Благосклонного): инсулин и ИФР-1 активируют TOR. Поэтому уменьшение ИФР-1/инсулин сигналинга снижает активность TOR и замедляет старение. Инсулинорезистентность (ингибирование инсулинового сигналинга), напротив, является проявлением гиперактивации TOR, и вредна для здоровья так же, как и низкий уровень инсулина.
ВЫВОДЫ
1 Старение – биологический процесс, сопровождающийся закономерно возникающими в организме возрастными изменениями, характер которых генетически запрограммирован. Возникновение возрастных изменений в организме приводит к недостаточности физиологических функций и гибели клеток, ограничению адаптационных и гомеостатических возможностей организма, снижению его надежности и развитию возрастной патологии.
2 Умеренные физические упражнения, ограничение калорийности питания и снижение веса – то есть, воздействия, снижающие уровень циркулирующего инсулина, могут увеличивать продолжительность жизни, снижать риск возникновения сердечно-сосудистых заболевания и сахарного диабета 2 типа, ослабляя действие инсулина в головном мозге.
3 Низкий уровень ИФР-1 (ниже 5 перцентиля) коррелирует с высокой смертностью, а его повышенному уровню соответствует увеличение мышечной массы и физической силы у пожилых людей; при этом существенно возрастает риск развития злокачественных новообразований. Снижая уровень СТГ и ИФР-1 до нижней границы норма (5-10 перцентиль) в пожилом возрасте, можно увеличить продолжительность жизни у человека.
4 В результате активации инсулин/ИФР-1 сигнального пути обеспечивается нормальный рост и развитие организма, поддержание метаболического гомеостаза.
5 Увеличение продолжительности жизни при воздействии на путь сигнализации инсулина и инсулиноподобных молекул опосредовано в большей степени активацией транскрипционного фактора FOXO, и переходом клетки из режима роста в режим повышенной стрессоустойчивости.
6 С возрастом происходит увеличение активности PI3K, что приводит к снижению стрессоустойчивости организма. С повышением активности PI3K увеличивается риск развития онкологических патологий.
7 Установлено, что фармакологическое ингибирование PI3K приводит к увеличению продолжительности жизни у нематод и коловраток. У дрозофилы, кроме этого, повышается устойчивость к ионизирующему излучению.
8 Показано, что метаболический сигналинг инсулина резко снижен у тучных лиц и практически отсутствует у больных диабетом, ростовой сигналинг инсулина остается сравнительно неизменным.
9 Гиперинсулинемия приводит к гиперстимуляции митоген-активированного протеин-(МАР)-киназного пути с сохраненной чувствительностью к инсулину, что вызывает пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток, увеличенное образование коллагена и избыточную продукцию факторов роста/воспалительных цитокинов.
10 Нарушение метаболического сигналинга инсулина приводит к снижению продукции оксида азота, что, в свою очередь, делает эндотелиальные клетки и сосудистые гладкомышечные клетки беззащитными перед неблагоприятным воздействием эндотелиального фактора роста, тромбоцитарного фактора роста и других воспалительных пептидов. Эти проатерогенные эффекты усиливаются при угнетении РI3-киназного пути.
11 Гиперинсулинемия удваивает способность ангиотензина II трансактивировать нуклеарный фактор каппа В (NF-kВ), который, в свою очередь, активирует множественные воспалительные пути, включенные в атерогенез, и угнетает метаболический инсулиновый сигналинг, вызывая фосфориляцию серина в инсулин-рецепторной субстанции-1 (IRS-1). Ангиотензин II фосфорилирует серин в IRS-1 в гладкомышечных клетках аорты и в скелетных миоцитах.
12 Факторы роста стимулируют деление и выживание клетки путем активации рецептора инсулина, который действует через два главных каскада трансдукции сигнала: фосфатидилинозитол-3-киназный путь (PI3K/AKT) – метаболический сигнал и митоген-активированный протеинкиназный путь (RAS/MAP-киназный) – ростовой сигнал.
13 Введение СТГ и ИФР-1 старым животным оказывало ряд благоприятных эффектов, в частности стимулировало внутриклеточный синтез белка, когнитивные функции, толщину кожи, массу костей, иммунную функцию и рост сосудов у животных и человека, длительное их применение может представлять большую опасность для организма, стимулируя развитие неопластического (опухолевого) процесса. У человека высокий уровень ИФР-1 в крови является фактором риска для рака молочной железы, рака легких и предстательной железы, тогда как снижение его может быть важным в профилактике возрастной патологии.
14 Люди, теряющие функцию рецептора СТГ (синдром Ларона), контролирующего инсулиновый сигналинг, характеризуются: маленьким ростом; уменьшением продолжительности жизни за счет сниженной продукции адренокортикотропного гормона; тучностью; низким уровнем СТГ, глюкозы и ИФР-1 в сыворотке; инсулинорезистентностью; задержанным физическим и половым развитием; ранним атеросклерозом; артериальной гипертензией.
15 «Инсулиновый парадокс» (по теории Благосклонного) заключается в том, что инсулин и ИФР-1 активируют TOR. Поэтому уменьшение ИФР-1/инсулин сигналинга снижает активность TOR и замедляет старение. Инсулинорезистентность (ингибирование инсулинового сигналинга), напротив, является проявлением гиперактивации TOR, и вредна для здоровья так же, как и низкий уровень инсулина (ниже 5 перцентиля).
16 Инсулиновый сигналинг, стимулирующий рост и развитие, метаболизм и репродукцию, плейотропно подавляет стрессоустойчивость, обусловливая снижение продолжительности жизни экспериментальных животных. Другими словами, при благоприятных внешнесредовых условиях он перераспределяет энергетические и пластические ресурсы клетки и организма в целом от репаративных путей к процессам роста и размножения.
ЛИТЕРАТУРА
Анисимов, В.Н Антидиабетический бигуанид метформин как геропротектор и антиканцероген / В.Н. Анисимов // Ожирение и метаболизм. – 2011. – № 3. – C. 18-24.
Геннадиник, А.Г. Роль инсулиноподобного фактора роста-1 в метаболизме, регуляции клеточного обновления и процессах старения / А.Г. Геннадиник, А.А. Нелаева // Ожирение и метаболизм. – 2010. – № 2. – С. 10-15.
Данилов, А.А. Влияние специфических ингибиторов внутриклеточных сигнальных каскадов, ассоциированных со старением, на показатели жизнеспособности Drosophila melanogaster : дисс. ... канд. биол. наук : 03.02.08 – экология (биология) / Данилов Антон Александрович. – Сыктывкар, 2015. – 111 с.
Колот, Н.В. Механизмы онтогенеза. Курс лекций : для студентов биологических специальностей / Н.В. Колот, Н.Е. Волкова, Л.И. Воробьева. – Х. : Издательство ХНУ им. В.Н. Каразина, 2015. – 219 с.
Москалев А. А. Старение и гены. – СПб.: Наука, 2008. – 358 с.
Москалев, А.А. Генетика и эпигенетика старения и долголетия / А.А. Москалев // Экологическая генетика. – 2013. – Т. 11, № 11. – С. 3-11.
Полторак, В.В. Глимепирид (Амарил) в терапии больных сахарным диабетом 2-го типа (патофизиологическое обоснование и клиническая реализация) / В.В. Полторак, Н.А. Кравчун, М.Ю. Горшунская // Международный эндокринологический журнал. – 2011. – № 5. – С.76-88.
Шпаков, А.О. Сигнальные системы мозга, регулируемые инсулином, ИФР-1 и лептином, в условиях преддиабета и сахарного диабета 2 типа / А.О. Шпаков // Цитология. – 2014. – Т. 56, № 11. – С. 789-799.
Van den Berghe, G. How does blood glucose control with insulin save lives in intensive care? / G. Van den Berghe // The Journal of Clinical Investigation. – 2004. – V. 114. – P. 1187–1195.