Адреногенитальный синдром

Адреногенитальный синдром является заболеванием надпочечников, который имеет множество вариантов проявления.

Патогенетической сущностью адреногенитального синдрома является угнетение выработки одних кортикостероидов при одновременном увеличении выработки других вследствие дефицита того или иного фермента, обеспечивающего один из этапов стероидогенеза. В результате дефицита Р450с21 нарушается процесс перехода 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол и прогестерона в дезоксикортикостерон.

Симптомы Адреногенитального синдрома:

Сольтеряющая форма дефицита 21-гидроксилазы

1. Избыток андрогенов, начиная с ранних стадий развития плода, у новорожденных девочек обуславливает интерсексуальное строение наружных гениталий (женский псевдогермафродитизм). Выраженность изменений варьирует от простой гипертрофии клитора до полной маскулинизации гениталий: пенисообразный клитор с экстензией отверстия уретры на его головку. Строение внутренних гениталий у плодов с женским генотипом при адреногенитальном синдроме всегда нормальное. У мальчиков отмечаются увеличение размеров пениса и гиперпигментация мошонки. При отсутствии лечения в постнатальном периоде происходит быстрое прогрессирование вирилизации. Быстро закрываются зоны роста костей, в результате чего у взрослых больных, как правило, отмечается низкорослость. У девочек при отсутствии лечения определяется первичная аменорея, связанная с подавлением гипофизарно-яичниковой системы избытком андрогенов.

2. Надпочечниковая недостаточность (дефицит альдостерона и кортизола) проявляется такими симптомами, как вялое сосание, рвота, обезвоживание, метаболический ацидоз, нарастающая адинамия. Развиваются характерные для надпочечниковой недостаточности электролитные изменения и дегидратация. Указанные симптомы в большинстве случаев манифестируют между 2-й и 3-й неделей после рождения ребенка. Одним из проявлений дефицита глюкокортикоидов является прогрессирующая гиперпигментация.

Простая вирильная форма дефицита 21-гидроксилазы развивается вследствие умеренного дефицита фермента, при этом сольтеряющий синдром (надпочечниковая недостаточность) не развивается. Но выраженный избыток андрогенов, начиная с внутриутробного периода, обусловливает описанные выше проявления вирилизации.

Неклассическая (постпубертатная) форма дефицита 21-гидроксилазы

Пренатальная вирилизация наружных гениталий и признаки надпочечниковой недостаточности отсутствуют. Клиническая картина значительно варьирует. Чаще всего эта форма синдрома диагностируется у женщин репродуктивного возраста при целенаправленном обследовании по поводу олигоменореи (50 % пациенток), бесплодия, гирсутизма (82 %), акне (25 %). В ряде случаев какие-либо клинические проявления и снижение фертильности практически отсутствуют.

Диагностика Адреногенитального синдрома:

Основным маркером дефицита 21-гидроксилазы является высокий уровень предшественника кортизола - 17-гидроксипрогестерона (17-OHPg). В норме он не превышает 5 нмоль/л. Уровень 17-OHPg более 15 нмоль/л подтверждает дефицит 21-гидроксилазы. У большинства пациентов с классическими формами адреногенитального синдрома уровень 17-OHPg превышает 45 нмоль/л.

Кроме того, для дефицита 21-гидроксилазы характерно повышение уровня дегидроэпиандростерона (DHEA-S) и андростендиона. Для сольтеряющей формы типично повышение уровня ренина плазмы, что отражает дефицит альдостерона и дегидратацию. При классических формах наряду с этим повышен уровень АКТГ.

Эстрадиол (E2, Estradiol)

Наиболее активный эстрогенный (женский) половой стероидный гормон.

У женщин вырабатывается в яичниках, в плаценте и в сетчатой зоне коры надпочечников под влиянием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и пролактина. В небольших количествах эстрадиол образуется в ходе периферического преобразования тестостерона. У мужчин эстрадиол образуется в семенниках, в коре надпочечников, но большая часть - в периферических тканях за счёт преобразования тестостерона.

У женщин эстрадиол обеспечивает формирование половой системы по женскому типу, развитие женских вторичных половых признаков в пубертатном периоде, становление и регуляцию менструальной функции, развитие яйцеклетки, рост и развитие матки в течение беременности; отвечает за психофизиологические особенности полового поведения. Обеспечивает формирование подкожной жировой клетчатки по женскому типу.

Во время беременности концентрация эстрадиола в сыворотке и плазме нарастает к моменту родов, а после родов она возвращается к норме на 4-й день. С возрастом у женщин наблюдается снижение концентрации эстрадиола. В постменопаузу концентрация эстрадиола снижается до уровня, наблюдаемого у мужчин.

Пределы определения: 37.0 пмоль/л -40370 пмоль/л

Прогестерон (Progesterone)

Прогестерон - стероидный гормон жёлтого тела яичников, необходимый для осуществления всех этапов беременности.

Прогестерон образуется в яичниках и в небольшом количестве в коре надпочечников под влиянием лютеотропного гормона (ЛГ). В I триместре беременности образование прогестерона происходит в организме матери; со II триместра первые этапы синтеза происходят в организме матери, дальнейшие этапы осуществляются плацентой.

Вне беременности секреция прогестерона начинает возрастать в предовуляторном периоде, достигая максимума в середине лютеиновой фазы, возвращаясь к исходному уровню в конце цикла. Содержание прогестерона в крови беременной женщины увеличивается, повышаясь в 2 раза к 7 - 8 неделе, а затем возрастая постепенно до 37 - 38 недель.

Пределы определения: 0,3 нмоль/л-1908 нмоль/л

Значимыми для диагностики нарушений репродуктивной функции являются следующие изменения уровня половых гормонов:

1. Высокие (в 2 и более раза выше нормы) концентрации ФСГ на 5 сутки в сочетании с низкими концентрациями эстрадиола свидетельствуют о низкой функциональной активности яичников и отсутствии доминирующего фолликула или его низкой гормональной активности.

2. Отсутствие нарастания концентрации эстрадиола в предовуляторные дни (недостаточность 1 фазы).

3. Низкая концентрациия прогестерона на 20-22 сутки (недостаточность 11 фазы)

4. Отсутствие или низкая концентрация ЛГ в день овуляции.

При аменорее или дисменорее диагностический алгоритм должен быть иным.

1. Исключить беременность.

2. Определить наличие яичников.

3. Определить уровни ФСГ, ЛГ с интервалом в неделю. Высокие концентрации ЛГ и ФСГ свидетельствуют об отсутствии функции яичников. Низкие – о локализации нарушений на уровне гипоталамо-гипофизарной системы.

Лабораторные исследования при аменорее

Для исключения яичниковой недостаточности и гиперпролактинемии у всех женщин с аменореей определяют базальные концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и пролактина в сыворотке крови. Для исключения тиреоидной патологии как причины аменореи или олигоменореи показано исследование функции щитовидной железы. Одновременно определение лютеинизирующего гормона (ЛГ) помогает поставить окончательный диагноз. В зависимости от концентрации ЛГ и ФСГ выделяют четыре типа нарушений:

1. Гипогонадотропный тип (концентрации ЛГ и ФСГ менее 10 мМЕ/мл по 2-му международному стандарту менопаузального гонадотропина человека) бывает у больных с пангипопитуитаризмом, изолированной гонадотропной недостаточностью (которая может сочетаться с аносмией, цветовой слепотой, заячьей губой и другими дефектами срединной линии, например с синдромом Кальмана), anorexia nervosa, аменореей-галактореей и хронической ановуляцией гипоталамического генеза.

2. Нормогонадотропный тип (концентрации ЛГ и ФСГ между 7 и 20 мМЕ/мл, причем уровень хотя бы одного из этих гормонов не ниже 10 мМЕ/мл) встречается при хронической ановуляции гипоталамического происхождения и реже - при нарушении регуляции половыми гормонами по механизму обратной связи (например, при синдроме поликистозных яичников).

3. Аномально увеличенное отношение ЛГ/ФСГ (>2; концентрация ЛГ обычно выше 20 мМЕ/мл) возникает при хронической ановуляции вследствие нарушения регуляции по механизму обратной связи (типичный признак синдрома поликистозных яичников) и изредка - при тестикулярной феминизации. Такой тип отмечают также в период выброса ЛГ в середине цикла (в этом случае спустя 2 нед наступает менструация), у беременных женщин и иногда у женщин с трофобластической болезнью (вследствие перекрестной реакции с хориони-ческим гонадотропином при радиоиммунологическом определении ЛГ).

4. Гипергонадотропный тип (концентрация ЛГ более 20, а ФСГ - более 40 мМЕ/мл) свидетельствует о "недостаточности" яичников. В некоторых случаях недостаточность имеет обратимый характер (см. ниже). Повышенный уровень ФСГ у молодых женщин с аменореей служит показанием к анализу кариотипа.

Пробы, применяемые при диагностике аменореи

Проба (ы) Проба на наличие беременности	Показания Важная проба, ее проводят в первую очередь при вторичной аменорее; показана также при первичной аменорее, если у больной развиты вторичные половые Признаки (например, молочные железы)
Определение уровня пролактина	Проводят всем больным с первичной или вторичной аменореей, если они не принимают лекарственные препараты, повышающие уровень пролактина (например, производные фенотиазина, пероральные контрацептивы)
Снимок в боковой проекции черепа, или аксиальный снимок турецкого седла	Показаны для оценки размера турецкого седла у больных с первичной или вторичной аменореей при нормальном уровне пролактана и отсутствии других признаков,  указывающих  на причину. аменореи
Компьютерная томография турецкого седла	Высокий уровень гаролактина, рентгенологические признаки патологии турецкого седла, а также подозрение на повреждение мозга
Определение уровня 17-кетостероидов и тестостерона плазмы; проба на подавление дексметазоном	Гирсутизм
Определение уровня ФСГ и ЛГ	При первичной аменорее, если результаты всех предшествовавших проб в норме. При вторичной аменорее, если у больной не наступает кровотечение после пробного курса лечения прогестероном. Если недостаток эстрогенов вызван недостаточностью функции яичников, уровень гонадотропинов окажется повышенным
Кариотип	При первичной аменорее и иногда при вторичной, если  предполагается хромосомная патология и повышен уровень ФСГ и ЛГ
Курс лечения медрокси-прогестероном внутрь по 10 мг в течение 5 дней	При вторичной аменорее для оценки уровня эндогенных эстрогенов. Если через 1—7 сут. после прекращения приема прогестерона возникает кровотечение, можно полагать, что эндометрий был насыщен эндогенными эстрогенами и причиной аменореи является ановуляция, а не дефицит эстрогенов. Если кровотечение не возникает, назначают курс эстрогенов с прогестероном
Курс эстрогенотерапия на протяжении 28 дней с приемом медроксипрогестерона по 10 мг с 24-го по 28-й день курса	Если у больной с вторичной аменореей после курса прогестерона кровотечения не было, но оно возникло после курса эстрогенных препаратов с прогестероном, можно предположить, что имеет место дефицит эстрогенов

Мониторинг беременности, биохимические маркёры состояния плода

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ, бета-ХГЧ, б-ХГЧ, Human Chorionic)

ХГЧ (хорионический гонадотропин человека) – особый гормон беременности, являющийся важным показателем развития беременности и её отклонений. Хорионический гонадотропин вырабатывают клетки хориона (оболочки зародыша) сразу после его прикрепления к стенке матки. На основании анализа крови на хорионический гонадотропин врач определяет присутствие в организме хориальной ткани, а значит, и наступление беременности у женщины.

Гликопротеин - димер с молекулярным весом около 46кДа, синтезирующийся в синтицио-трофобласте плаценты. ХГЧ состоит из двух субъединиц: альфа и бета. Альфа-субъединица идентична с альфа-субъединицами гормонов гипофиза ТТГ, ФСГ и ЛГ. Бета-субъединица (β-ХГЧ), использующаяся для иммунометрического определения гормона - уникальна.

Повышение уровня хорионического гонадотропина при беременности может происходить при:

• многоплодии;

• токсикозе, гестозе;

• сахарном диабете матери;

• патологиях плода, синдроме Дауна, множественных пороках развития;

• неправильно установленном сроке беременности;

• приеме синтетических гестагенов и т. д..

Повышенные значения можно также увидеть в течение недели при сдаче анализа после проведенной процедуры прерывания беременности. Высокий уровень гормона после миниаборта указывает на прогрессирующую беременность.

Низкий уровень хорионического гонадотропина при беременности может означать неправильную постановку срока беременности или быть признаком серьезных нарушений, таких как:

• внематочная беременность;

• неразвивающаяся беременность;

• задержка в развитии плода;

• угроза самопроизвольного аборта;

• хроническая плацентарная недостаточность;

• гибель плода (во II-III триместре беременности).

Определение уровня хорионического гонадотропинавходит в тройной тест-исследование, по результатам которого можно судить о наличии некоторых аномалий развития плода, но точный диагноз поставить нельзя. Исследование лишь позволяет выявить женщин, составляющих группу риска. В этом случае женщинам необходимо будет произвести серьезное дополнительное обследование.

Какова роль гормона ХГЧ в организме человека?

Помимо установления факта наступления беременности, по количественному определению уровня данного гормона можно судить о характере течения беременности, о наличии многоплодной беременности.

Самой важной задачей хорионического гонадотропина является поддержание самой беременности. Под его контролем происходит синтез основных гормонов беременности: эстрогенов и прогестерона. В первом триместре, до полного формирования плаценты (до 16 недель), хорионический гонадотропин поддерживает нормальную функциональную активность желтого тела, а именно, выработку прогестерона.

Другая важная функция хорионического гонадотропина заключается в стимуляции овуляции и поддержании жизнеспособности желтого тела.

Когда врач назначает анализ на ХГЧ?

Помимо диагностики ранних сроков беременности, хорионический гонадотропин определяют:

у женщин - 

• для выявления аменореи;

• исключения возможности внематочной беременности;

• для оценки полноты искусственного аборта;

• для динамического наблюдения за беременностью;

• при угрозе выкидыша и подозрениях на неразвивающуюся беременность;

• для диагностики опухолей – хорионэпителиомы, пузырного заноса;

• для пренатальной диагностики пороков развития плода;

у мужчин -

• для диагностики опухолей яичек.

Как правильно сдать анализ крови на гормон ХГЧ?

Анализ сдается путем взятия крови из вены, желательно - утром и натощак. Лабораторный тест рекомендуется проводить не ранее 4-5 дней задержки менструации, а также можно повторить через 2-3 дня для уточнения результатов. Для выявления патологии плода у беременных, анализ рекомендуется сдавать с 14 по 18 неделю беременности.

В комплексной диагностике пороков развития плода рекомендуется также сдать анализы на определение следующих маркеров: АФП (альфа-фетопротеин), Е3 (свободный эстриол), а также сделать УЗИ.

Пределы определения: 1,2 мЕд/мл-1125000мЕд/мл

Свободный эстриол (Е3, Estriol free)

Эстриол является главным эстрогеном беременности: увеличивает кровоток по сосудам матки, снижая их сопротивление, а также способствует развитию системы протоков молочных желёз во время беременности. Уровень гормона адекватно отражает функционирование фето-плацентарного комплекса. При нормальном течении беременности уровень свободного (неконъюгированного) эстриола прогрессивно растёт, начиная с момента формирования плаценты. В случае нарушения функционирования фето-плацентарного комплекса, снижение уровня гормона опережает клинические проявления. Чем больше снижен уровень гормона, тем выше вероятность развития патологического состояния. Угрожающим считается снижение уровня свободного эстриола более чем на 40%.

Определение свободного эстриола входит в так называемый «тройной тест» на аномалии развития плода, который проводится между 15 и 20 неделями беременности. Кроме неконъюгированного эстриола в него входят также альфа-фетопротеин (АФП) и хорионический гонадотропин (ХГЧ).

Пределы определения: 0,24 нмоль/л-462 нмоль/л

PAPP-A (Ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы, Pregnancy-associated

Ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы. В пренатальном скрининге I триместра беременности маркёр риска синдрома Дауна и других хромосомных аномалий плода.

Ряд серьёзных клинических исследований свидетельствует о диагностической значимости РАРР-А в качестве скринингового маркёра риска хромосомных аномалий плода на ранних сроках беременности (в первом триместре), что является принципиально важным в диагностике хромосомных аномалий. Уровень РАРР-А значительно снижен при наличии у плода трисомии 21 (синдром Дауна) или трисомии 18 (синдром Эдвардса). Кроме того, этот тест информативен также при оценке угрозы выкидыша и остановки беременности на малых сроках.

Выявление отклонений уровней биохимических маркёров в крови матери не является безусловным подтверждением патологии плода, но, в комплексе с оценкой других факторов риска является основанием для применения более сложных специальных методов диагностики аномалий развития плода.

Пределы определения: 0,03 мЕд/мл-100 мЕд/мл

Свободная b-субъединица хорионического гонадотропина человека (свободный b-ХГЧ, free b-HCG)

Свободный b-ХГЧ - в онкологии маркёр трофобластных и тестикулярных новообразований, в пренатальной диагностике - биохимический маркёр, использующийся при скрининге I и II триместров беременности для оценки риска трисомии 21 (синдрома Дауна) и трисомии 18.

Исследование концентрации свободной b-субъединицы ХГЧ применяется в диагностике и мониторинге трофобластных заболеваний и определённых тестикулярных опухолей, при которых отмечается повышенное содержание свободной b-субъединицы ХГЧ. В некоторых случаях подобные опухоли могут секретировать только свободную b-субъединицу ХГЧ. Важной областью применения данного теста является биохимический скрининг беременных женщин для выявления риска хромосомных аномалий плода.

Пределы определения: 2 нг/мл-2000 нг/мл

Плацентарный лактоген (Human placental lactogen, HPL)

Диагностический тест для определения осложнений беременности, состояния плаценты и патологии трофобласта.

Более 100 лет назад, в 1905 г., была открыта эндокринная функция плаценты, а в 1962 г. Josimovich и MacLaren обнаружили и доказали, что плацента продуцирует белок подобный гипофизарному гормону роста и пролактину. Этот протеин, получивший название человеческий плацентарный лактоген (ПЛ), оказался мощным метаболическим гормоном. Воздействуя на углеводный и жировой обмен, он способствует сохранению глюкозы и азотсодержащих соединений в организме матери, обеспечивая плод достаточным количеством питательных веществ. Одновременно он вызывает мобилизацию свободных жирных кислот – источника энергии материнского организма.

Определение плацентарного лактогена используют при мониторинге беременности. Снижение его уровня по сравнению с референсными значениями для данного срока беременности, в особенности, выявляемые повторно, - свидетельство дисфункции плаценты. Это может быть при переношенной беременности, замедленном развитии плода, при преэклампсии и эклампсии.

Большую клиническую значимость представляет резкое снижение гормона. При снижении на 50% от референсных значений прогнозируется угроза для плода, а при снижении на 80% - его антенатальная гибель. Особенно целесообразно определять ПЛ у женщин, страдающих хроническими заболеваниями, такими, как артериальная гипертензия. Но ещё более информативно сочетанное исследование плацентарного лактогена, отражающего преимущественно функциональное состояние плаценты, и свободного эстриола, отражающего функциональное состояние как плаценты, так и плода.

Продукция и транспорт андрогенов в женском организме

Гипофиз регулирует секрецию андрогенов у женщин посредством выработки лютеинизирующего гормона (ЛГ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ). Главными андрогенами в сыворотке у женщин с нормальным менструальным циклом являются тестостерон и дигидротестостерон. Дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С), дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион считаются прогормонами, поскольку лишь конверсия в тестостерон полностью проявляет их андрогенные свойства. ДГЭА производится главным образом в сетчатой зоне надпочечников, а также в тека-клетках яичников [11]. Тестостерон синтезируется следующим образом: 25% синтезируется в яичниках, 25% в надпочечниках, оставшиеся 50% производятся в результате периферической конверсии преимущественно в жировой ткани из предшественников андрогенов, которые вырабатываются обеими железами [12]. У здоровых женщин репродуктивного периода ежедневно производится 300 мкг тестостерона, что составляет приблизительно 5% от ежедневной продукции у мужчин [13]. В отличие от довольно резкого снижения выработки эстрогенов, что ассоциируется с менопаузой, уровни предшественников андрогенов и тестостерон уменьшаются с возрастом постепенно. Снижение уровня ДГЭА-С происходит в результате снижения функции надпочечников. Концентрации ДГЭА-С, который не связывается ни с каким белком и не изменяется в течение менструального цикла, составляют приблизительно 50% у женщин в возрасте 40–50 лет по сравнению с концентрацией, отмеченный у 20-летних женщин [14–16]. Аналогичная динамика также отмечена и в секреции тестостерона [17].

http://www.lvrach.ru/2010/08/15434327/ Роль андрогенов