Структура и номенклатура эйкозаноидов

Эйкозаноиды - это общая группа физиологически и фармакологически активных соединений включающая в себя простаноиды (простагландины, простоциклины, тромбоксаны) и лейкотриены.

Простагландины

Простагландины (Pg) [лат. prosta(ta) — предстательная железа, от греч. prostates — стоящий впереди, лат. gland(ula) — железа и лат. -in(e) — суффикс, обозначающий «подобный»] — биологически активные вещества, жирные кислоты, имеющие скелет из 20 атомов углерода и содержащие циклопентановое кольцо. Простагландины образуются в организмах большинства животных и человека из незаменимых жирных кислот. Известно около 20 природных простагландинов (рис 1). Важнейшее физиологическое действие простагландинов — способность вызывать сокращение гладких мышц; кроме того, простагландины активируют деятельность нервной системы, оказывают противозачаточное действие, регулируют выделение желудочного сока и др. Термин «Простагландины» предложен У. фон Эйлером. Простагландины стали объектом большого интереса эндокринологов сразу же после их открытия, потому что они исходно были выделены из семенной жидкости, и с тех пор полагалось, что они участвуют во многих репродуктивных процессах. Эти 20-углеродные жирные кислоты были названы простагландинами, исходя из предположения, что они возникают в простате, но в действительности оказалось, что они образуются в семенных пузырьках. Их образование ни в коей мере не ограничивается также семенной жидкостью или даже репродуктивной системой; теперь известно, что простагландины продуцируются буквально всеми тканями.

Простагландины высвобождаются из клеток преимущественно с помощью известного простагландинового транспортера. Время жизни тромбоксана и простациклина достаточно мало - от секунды до нескольких минут, поэтому путь от места синтеза до мишени должен быть достаточно коротким. В настоящее время известно не менее 9 рецепторов простагландинов.

Первоначально существовал значительный интерес к возможным эндокринным эффектам простагландинов, однако обнаружено очень мало случаев, в которых можно думать, что они действуют как настоящие гормоны. Вместо этого наиболее часто они участвуют в эндокринной регуляции как внутриклеточные модуляторы действия гормонов. Как можно было ожидать из их вездесущности, было показано, что простагландины влияют на самые различные эндокринные процессы, но иногда трудно бывает определить, является ли их действие физиологическим или фармакологическим. Следует также отметить, что хотя простагландины привлекают внимание в эндокринологии, они представляют равный интерес и для других разделов физиологии. Они обнаруживают большое разнообразие кардио-васкулярных эффектов, включая модуляцию агрегации тромбоцитов и образования бляшек, и оказывают сильное действие на респираторную систему, почечную систему , желудочно-кишечную систему и нервную систему .

Рис.1. Шесть главных природных простагландинов

Синтез простагландинов. Фермент, катализирующий первый этап синтеза простагландинов, называется PG Н2 синтазой и имеет 2 каталитических центра. Один из них называют циклооксигеназой, другой - пероксидазой. Этот фермент представляет собой димер гликопротеинов, состоящий из идентичных полипептидных цепей. Фермент имеет гидрофобный домен, погружённый в липидный слой мембран ЭР, и каталитический домен, обращённый в полость ЭР. В активном центре циклооксигеназы находится тирозин (385), в активном центре пероксидазы - простетическая группа - гем. В организме имеются 2 типа циклооксигеназ (PG Н2 синтаз). Циклооксигеназа 1 - конститутивный фермент, синтезирующийся с постоянной скоростью. Синтез циклооксигеназы 2 увеличивается при воспалении и индуцируется соответствующими медиаторами - цитокинами.

Оба типа циклооксигеназ катализируют включение 4 атомов кислорода в арахидоновую кислоту и формирование пятичленного кольца. В результате образуется нестабильное гидропероксидпроизводное, называемое PG G2. Гидропероксид у 15-го атома углерода быстро восстанавливается до гидроксильной группы пероксидазой с образованием PG Н2. До образования PG Н2 путь синтеза разных типов простагландинов одинаков. Дальнейшие превращения PG Н2 специфичны для каждого типа клеток.

Например, PG Н2 в клетках ГМК может быть восстановлен под действием PG E синтазы с образованием PG Е2 или под действием PG D синтазы с образованием PG D2. В тромбоцитах содержится фермент тромбоксансинтаза, превращающий тот же исходный PG Н2 в ТХ А2обладающий сильным сосудосуживающим действием. В клетках эндотелия под действием фермента простациклинсинтазы из PG Н2синтезируется PG I2 (простациклин), имеющий сосудорасширяющее действие.