Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна.

Заболевание проявляется в возрасте 1-5 лет, быстро прогрессирует и приводит к летальному исходу до 25 летнего возраста. Для большинства больных характерна задержка темпов раннего моторного развития. При начале самостоятельной ходьбы, в возрасте старше 14 месяцев, отмечаются частые падения, спотыкания, моторная неловкость, быстрая утомляемость. Постепенно походка становится переваливающейся, возникают затруднения при подъеме по лестнице и из положения на корточках, когда больные вынуждены использовать вспомогательные приемы Говерса («взбирание по самому себе»). На ранних стадиях заболевания обнаруживаются псевдогипертрофии мышц, возникающие за счет разрастания соединительной и жировой ткани на месте гибнущих мышечных волокон. Наиболее часто они локализуются в икроножных, дельтовидных, четырехглавых и трехглавых мышцах и создают ложное впечатление атлетического телосложения больного. По мере прогрессирования заболевания псевдогипертрофии мышц трансформируются в их гипотрофии. Распространение патологического процесса имеет восходящий характер. Первыми поражаются мышцы тазового пояса и проксимальных отделов нижних конечностей, затем мышцы плечевого пояса, спины и проксимальных отделов верхних конечностей. Уже на ранних стадиях болезни снижаются или угасают коленные рефлексы. Ахиллов рефлекс, а также сухожильные рефлексы с рук, могут длительное время оставаться сохранными. По мере развития патологического процесса в мышцах возникают вторичные деформации позвоночника (усиление лордоза и кифоза, сколиоз), грудной клетки (по типу седловидной и килевидной) и стоп, а также ретракции сухожилий с развитием контрактур в суставах. Характерным признаком является кардиомиопатия, которая проявляется симптомами гипертрофии левого желудочка и аритмией. У 25-30% больных диагностируется олигофрения в степени дебильности. Пациенты сохраняют способность к самостоятельной ходьбе до 10-12-ти летнего возраста, после чего пользуются инвалидной коляской. Гибель больных наступает от сердечной недостаточности или от интеркуррентных инфекций.

Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера.

Наиболее часто заболевание возникает в возрастном интервале от 10 до 20 лет с появления слабости и утомляемости мышц тазового пояса и ног. Ранними симптомами у значительного числа больных бывают болезненные мышечные крампи. Клинические проявления сходны с таковыми при ПМДД, однако имеют значительно меньшую степень выраженности. Характерной особенностью ПМДБ является вовлечение в патологический процесс миокарда. Гипертрофическая или дилятационная кардиомиопатия диагностируется у 50-60% больных. В 40-50% случаев выявляются гипогенитализм и атрофия яичек. Интеллект, как правило, не страдает. Заболевание прогрессирует достаточно медленно и в большинстве случаев приводит к инвалидизации больного не ранее 40-летнего возраста.

Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна у лиц женского пола.

Описаны клинические проявления ПМДД у лиц женского пола, которые являются носительницами мутации в гене дистрофина в гетерозиготном состоянии. Клинические признаки могут появиться в различные возрастные периоды, но чаще провоцируются гормональными перестройками в организме женщины (начало менструаций, беременность, климакс). Появление клинических симптомов может быть обусловлено двумя причинами: 1) наличие полной или мозаичной форм синдрома Шерешевского-Тернера; 2) феноменом несбалансированной лайонизации. На электромиограмме выявляются признаки первично-мышечного поражения в виде усиления интерференции и снижения амплитуды М-ответа. Высокую диагностическую значимость имеет определение активности фермента креатинфосфокиназы в плазме крови больного. Этот показатель у больных ПМДД в 50-100 раз превышает норму и может быть выявлен до возникновения выраженных клинических признаков. Для диагностики и дифференциальной диагностики ПМДД/ПМДБ используются иммуногистохимические методы анализа дистрофина в биоптате мышечного волокна. При использовании антисывороток на различные районы дистрофина при ПМДД иммунореактивных форм белка, как правило, не выявляется. У больных с ПМДБ наблюдается прерывистое окрашивание мышц при иммунохимическом анализе, что свидетельствует об относительной сохранности отдельных структур цитоскелета. Специфического морфологического дефекта не существует. В биоптате мышц больных выявляются изменения, характерные для группы прогрессирующих мышечных дистрофий в целом.

  

Частота встречаемости: Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД): 1:2500-4000 новорожденных мальчиков. Частота МДБ (Беккера) составляет 1 на 20000 мальчиков.

Синдром Хантера

г лавная / медицинский справочник болезней / детские болезни

Синдром Хантера - наследственное заболевание обмена веществ с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, характеризующееся дефицитом лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы и накоплением мукополисахаридов в тканях. При синдроме Хантера отмечается задержка роста, макроцефалия, деформация костно-суставного аппарата, поражение кожи, сердечно-сосудистой и дыхательной системы, гепатоспленомегалия, нарушение слуха, умственная отсталость. С целью диагностики синдрома Хантера проводится консультация генетика, определение экскреции гликозаминогликанов, рентгенография костей и суставов. Пациентам с синдромом Хантера показана пожизненная ферментозамещающая терапия препаратом элапраза.

Синдром Хантера (мукополисахаридоз II типа) - редкое генетическое заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, при котором вследствие ферментной недостаточности происходит неполное разрушение и накопление кислых мукополисахаридов (гликозаминогликанов) в различных тканях. Частота рождения детей с синдромом Хантера составляет примерно 1:100000-150000 новорожденных. В настоящее время в мире насчитывается не более 2000 больных синдром Хантера; по России официальная статистика отсутствует. Синдром Хантера относится к группе орфанных заболеваний, лечение которых, согласно действующему законодательству, должно осуществляться за счет средств федерального и регионального бюджета.

Причины синдрома Хантера

Развитие синдрома Хантера связано с мутацией гена идуронатсульфатазы (IDS), кодирующего лизосомный фермент идуронат-2-сульфатазу. Ген IDS картирован в локусе Xq28 на длинном плече Х-хромосомы; в настоящее время известно более 150 различных его мутаций (точечные мутации, мелкие и крупные делеции, вставки, перестройки и пр.).

В силу сцепленности наследования с Х-хромосомой, синдромом Хантера, как правило, страдают исключительно мальчики (XY). Гетерозиготные женщины в подавляющем большинстве случаев являются носителями мукополисахаридоза II типа без клинических проявлений, однако описаны несколько случаев синдрома Хантера у девочек, связанных с новой мутацией или инактивацией второй, нормальной Х-хромосомы.

Мутации в гене IDS сопровождаются дефицитом или отсутствием фермента iduronate-2-sulfatase (I2S), неполным расщеплением и накоплением в лизосомах клеток практически всех тканей и органов гликозаминогликанов (ГАГ) - дерматансульфата и гепарансульфата.

Классификация синдрома Хантера

Степень выраженности клинических проявлений синдрома Хантера (среднетяжелая, тяжелая) зависит от типа мутации в гене IDS. Так, крупные делеции и сложные перестройки, как правило, обусловливают развитие тяжелых форм синдрома Хантера. Для тяжелой степени (мукополисахаридоза типа IIА) характерно ранее развитие клинических симптомов (преимущественно в возрасте 18-36 месяцев), быстро прогрессирующее течение, выраженная умственная отсталость, полиорганное поражение. Пациенты с тяжелой формой синдрома Хантера погибают на втором десятилетии жизни.

Среднетяжелая форма (мукополисахаридоз типа IIВ) составляет примерно 1/3 всех случаев патологии. Клинические проявления синдрома Хантера обычно возникают у детей в 3-8 (иногда 10-13) лет; интеллект обычно сохранен; продолжительность жизни при благоприятных условиях может достигать 50-60 лет. Пациенты с легкой формой синдрома Хантера могут успешно реализовать себя в профессиональной сфере и иметь здоровое потомство.

Симптомы синдрома Хантера

На момент рождения дети с синдромом Хантера выглядят клинически здоровыми. Основная симптоматика развивается в среднем в 2-4 года. До этого возраста проявления заболевания неспецифичны: у детей могут отмечаться повторные риниты, шумное дыхание, пупочные и паховые грыжи, гидроцеле.

Ранним характерным признаком синдрома Хантера служит постепенное изменение внешности ребенка: черты лица становятся грубыми (гаргоилизм); язык, губы и ноздри – большими; кожа – толстой. Облик больного с синдромом Хантера дополняется низкорослостью, увеличением размеров головы (макроцефалией), короткой шеей, аномалиями зубных рядов (редкими зубами). Дети с синдромом Хантера внешне очень похожи друг на друга и напоминают братьев.

Другие ранние признаки мукополисахаридоза II типа включают хриплый низкий голос, увеличение живота,гепатоспленомегалию. Дети с синдромом Хантера склонны к частой заболеваемости ОРВИ, отитами,ларингитом, трахеитом, пневмониями; нередко у них отмечается обструктивное апноэ сна, хроническая диарея. Следствием отложения гликозаминогликанов и липидов в дерме служит возникновение узелково-папулезных высыпаний на коже плеч, бедер, лопаток. Возможно появление «монгольских пятен» в пояснично-крестцовой области, гипертрихоза.

Уже в дошкольном возрасте у детей с синдромом Хантера появляются признаки поражения опорно-двигательного аппарата, выражающиеся в тугоподвижности суставов, развитии кифосколиоза, деформации кистей по типу «когтистой лапы». Движения становятся затруднительными, походка неуклюжей; к юношескому возрасту больные с синдромом Хантера нередко делаются беспомощными инвалидами, прикованными к постели.

Неврологические нарушения, возникающие при синдроме Хантера, включают синдром гипервозбудимости,судороги, сообщающуюся гидроцефалию, спастическую параплегию, задержку речевого развития, прогрессирующую тугоухость. Со стороны зрительной системы обнаруживается помутнение роговицы, атипичный пигментный ретинит. К наиболее поздним признакам мукополисахаридоза II типа относятся кардиологические нарушения: появление шумов в сердце, приобретенные пороки сердца (чаще митральная недостаточность), кардиомиопатия и др.

У ребенка могут наблюдаться изменения психики: обидчивость, агрессивность. В зависимости от типа синдрома Хантера интеллектуальный дефект может быть небольшим или значительно выраженным.

Летальный исход у больных с синдромом Хантера обычно наступает от прогрессирующей сердечной илилегочной недостаточности.

Диагностика синдрома Хантера

В практике педиатра синдром Хантера встречается исключительно редко. Тем не менее, мукополисахаридоз II типа может быть заподозрен на основании клинических признаков (внешних изменений, манифестации заболевания на 2-4 году жизни, прогредиентного течения и др.). Для подтверждения диагноза дети нуждаются в консультации генетика, анализе клинико-генеалогических данных, проведении молекулярно-генетических исследований.

Важным биохимическим маркером синдрома Хантера служит повышение экскреции мукополисахаридов (дерматансульфата, гепарансульфата) с мочой, дефицит фермента идуронат-2-сульфатазы. Рентгенологические исследования костей черепа, суставов, трубчатых костей, позвоночника демонстрируют дизостоз, остеоартрит, множественные изменения позвонков.

Для обнаружения морфофункциональных изменений со стороны внутренних органов и ЦНС проводится УЗИ органов брюшной полости, ЭКГ, ЭхоКГ, электроэнцефалография, МРТ головного мозга. Морфологическое исследование тканей, полученных в результате биопсии кожи, печени, миокарда и пр., выявляет однотипные изменения - клетки, заполненные гликолипидами.

В семьях с известным генотипом и высоким риском рождения ребенка с синдромом Хантера может проводиться инвазивная пренатальная диагностика – биопсия ворсин хориона, амниоцентез или кордоцентез с определением активности идуронат-2-сульфатазы в полученном материале.

Дифференциальную диагностику синдрома Хантера следует проводить с другими формами мукополисахаридозов (прежде всего, синдромом Гурлера), а также с другими лизосомными болезнями накопления.

Лечение синдрома Хантера

Детям с синдрома Хантера необходимо пожизненное проведение ферментозаместительной терапии. На сегодняшний день единственным препаратом, зарегистрированным в США, Европе и России для лечения больных с синдромом Хантера, является Элапраза (идурсульфаза). Пациенты с мукополисахаридозом II типа должны получать Элапразу еженедельно путем внутривенного капельного введения в дозе 0,5 мг/кг массы тела.

Кроме патогенетического лечения, детям с синдромом Хантера проводятся регулярные медикаментозные курсы симптоматической и корригирующей терапии гепатопротекторами, витаминами, антиоксидантами, цитопротекторами. В комплексную терапию синдрома Хантера целесообразно включать ЛФК, физиотерапию(электрофорез лидазы на суставы, парафиновые аппликации, магнитотерапию, лазеропунктуру), занятия с дефектологом и логопедом.

Прогноз и профилактика синдрома Хантера

Синдром Хантера типа В имеет более благоприятное течение и прогноз; при своевременном и регулярном лечении продолжительность жизни больных может достигать 50-60 лет. При тяжелых формах мукополисахаридоза II типа пациенты обычно погибают до 20 лет от сердечно-сосудистой недостаточности. На сегодняшний день серьезную проблему для больных с синдромом Хантера представляет своевременное получение жизненно необходимого препарата Элапраза из-за его высокой стоимости.

Дети с синдромом Хантера нуждаются в наблюдении различных специалистов: детского генетика, педиатра,детского кардиолога, детского невролога, эпилептолога, детского офтальмолога, детского отоларинголога,детского хирурга, детского ортопеда.

Основным методом профилактики синдрома Хантера является медико-генетическое консультирование супружеских пар, имеющих вероятность рождения больного ребенка, а также проведение дородовой диагностики. Следует знать, что у больных с синдромом Хантера рождаются здоровые сыновья, а дочери выступают облигантыми носителями мутантного гена.

СИНДРОМ ЛЕША-НИХАНА

Синонимы  Ювенильная гиперурикемия, первичная X-сцепленная гиперурикемия  Частота встречаемости  1:300000.  Причины  Генетически обусловленный недостаток фермента HGPRT (гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза). Вследствие отсутствия фермента происходит накопление нерасщепленных продуктов обмена, в частности, мочевой кислоты, в различных клетках организма.  Факторы риска: наличие синдрома Леша-Нихена в предыдущих поколениях.  Клиника  Условно симптомы можно разделить на три основные группы:   Со стороны ЦНС:  +судорожный синдром, гиперкинезы;  +повышенный мышечный тонус;  +выраженное отставание в развитии;  +частая рвота без связи с другими причинами;  +нарушения речи (нечеткая, невнятная речь);  +м.б. эпилептические припадки;  +м.б. параличи обеих верхних или нижних конечностей (параплегии);  +отставание в умственном развитии.   Симптомы, связанные с обменными нарушениями:  +полидипсия;  +полиурия;  +камни в почках;  +артриты, чаще мелких суставов стоп;  +скопления мочевой кислоты в мочках ушей (тофусы);  +появление оранжевых кристаллов (кристаллов мочевой кислоты) в моче.   Поведенческие расстройства:  +необычно беспокойное поведение ребенка;  +эмоциональная лабильность (быстрая смена настроения по незначительным причинам) с преобладанием агрессивности;  +после появления зубов дети склонны к самоповреждению (укусы губ, пальцев рук, расчесы на коже) – характерный признак данного заболевания.   Дополнительным симптомом может служить отставание в росте ребенка по сравнению со сверстниками.  Диагностика  Диагноз ставится по трём основным клиническим элементам:  +повышенная продукция мочевой кислоты,  +неврологическая дисфункция,  +когнитивные и поведенческие нарушения,  o решающее значение имеет генетическое исследование.  План обследования таких пациентов:  - ОАМ и КАК;  - БАК с определением уровня мочевой кислоты;  - УЗИ почек;  - консультация детского невролога, ревматолога, медицинского генетика.  Довольно сложно поставить диагноз на ранней стадии, когда эти признаки не так очевидны. Подозрения могут возникнуть из-за задержки развития, сопровождающейся гиперурикемией. Зачастую подозрения на синдром Лёша — Нихена возникают с появлением наносимых самому себе ранений у больного. Однако самотравмирующее поведение встречается и в других патологических состояниях, таких как неспецифическая умственная отсталость, аутизм, синдром Туретта, синдром Корнелии де Ланж, синдром Ретта, синдром Райли — Дея, нейрокантоцитоз, наследственные нейропатии первого типа и некоторые психиатрические заболевания.  Лечение  +Снижение уровня мочевой кислоты (ЛС, снижающие уровень мочевой кислоты).  +Удаление камней в почках медикаментозными и хирургическими методиками.  +Применение НПВС при воспалении суставов.  +Симптоматическое лечение неврологических расстройств в зависимости от преобладания того или иного симптома.  Прогноз  Т.к. течение прогрессивное и ведет к ХПН, то прогноз неблагоприятный. В зависимости от выраженности нарушений продолжительность жизни больных различна, как правило, не более 30 лет.

Синдром умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой

Синоним: синдром Мартина-Белла. Ранее эту болезнь называли синдромом олигофрении с маркерной Х-хромосомой. Синдром Мартина-Белла - одна из наиболее часто встречающихся (после болезни Дауна) форм умственной отсталости. Популяционная частота заболевания составляет 1:2000-1:5000 всех живорождённых. Больных мальчиков в 2-3 раза больше, чем девочек, мальчики болеют тяжелее.

Внешность больных неспецифична, но определённое диагностическое значение имеют удлинённое лицо, высокий выступающий лоб, макро- и долихоцефалия, гипоплазированная средняя часть лица (особенно в сравнении с выступающими и часто увеличенными щеками), выступающий подбородок. Нёбо обычно дугообразное, губы толстые, нижняя губа часто вывернута. Отмечается также увеличенный размер оттопыренных ушных раковин. Обращают на себя внимание большие кисти и стопы. Одно из типичных проявлений синдрома - макроорхидизм. При рождении у детей яички нормальных размеров, но с наступлением пубертатного периода существенно увеличиваются. Увеличение размеров гонад происходит за счёт избыточного роста соединительной ткани и накопления жидкости, но половая активность таких больных минимальна, способны к половой жизни единицы.

Могут отмечаться повышенная растяжимость кожных покровов, слабость связочного аппарата суставов (что приводит к самопроизвольными вывихам, обычно пальцев кисти), плоскостопие; у многих больных формируется пролапс митрального клапана. Все эти симптомы обусловлены врождённой дисплазией соединительной ткани.

Умственная отсталость, типичная для больных с синдромом Мартина-Белла, как правило, оценивается как умеренная или выраженная, хотя у 10-15% больных обнаруживается глубокая олигофрения и ещё у такого же процента больных - «мягкая» умственная отсталость. Большинство пациентов социально адаптированы, выполняют несложную физическую работу. Психологи оценивают их как контактных и доброжелательных. Лишь в тяжёлых случаях таких больных необходимо помещать в специализированные интернаты. Неврологические симптомы включают в себя мышечную гипотонию и в отдельных случаях судороги.

Пороки развития и нарушения других органов сравнительно редки: расщелины нёба, нистагм, страбизм, птоз, катаракта, кривошея в сочетании со сколиозом, кифоз, дефект межпредсердной перегородки.

Помимо определённого комплекса клинических аномалий, синдром Мартина-Белла сопровождается характерной цитогенетической картиной: ломкостью в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы (в зоне Xq), что внешне напоминает «спутник» длинного плеча. Эта ломкость выявляется лишь при культивировании лимфоцитов в условиях дефицита фолиевой кислоты, поэтому для обнаружения ломкости нужно либо использовать культуральные среды, лишённые фолиевой кислоты, либо вводить в культуральную среду антагонисты фолиевой кислоты, но даже и при этих условиях ломкость Х-хромосомы выявляется не во всех клетках (до 60%).

Длительное время считалось, что синдром наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Однако в родословных отмечались случаи тяжело протекающей болезни у женщин и легко протекающей у мужчин. У женщин-гетерозигот отмечали некоторое снижение интеллекта, чаще оцениваемое как пограничная умственная отсталость. У некоторых из них в небольшом проценте клеток обнаруживали ломкую Х-хромосому. Таким образом, наследованиесиндрома Мартина-Белла не укладывалось в строгие рамки Х-сцепленного рецессивного наследования. Более того, в родословных отмечалась антиципация. Этиология этого заболевания была выяснена с помощью методов молекулярно-генетического анализа. Была обнаружена экспансия нестабильных тринуклеотидных повторов (CGG) в 5'-нетранслируемой области FMR-I гена (fragile menial retardation). В норме в этом гене число повторов варьирует от 6 до 42. Хромосомы, в которых имеется 50-200 повторов, считаются «премутацией». В следующем поколении число повторов может увеличиться (экспансия) до 1000 и более, что и обусловит выраженную клиническую картину, зависящую именно от числа повторов. Соответственно если женщина унаследовала большое число повторов, то она будет больной. Обнаружены ещё два гена, мутации в которых обусловливают такую же клиническую картину, но эти гены встречаются редко.

Диагноз ставят на основании клинической картины и по результатам кли-нико-генеалогического и цитогенетического исследований. Наиболее точный метод - молекулярно-генетическая диагностика.

В настоящее время возможна пренатальная диагностика данного синдрома. Этиотропной терапии пока не существует.