II. Распределение лекарственных средств в организме. Биологические барьеры. Депонирование

После абсорбции лекарственные вещества попадают, как правило, в кровь, а затем разносятсяв разные органы и ткани.

Наиболее важными факторами, влияющими на характер распределения лекарственного средства, являются:

1) растворимость в липидах, 2) степень связывания с белками плазмы крови,

3) интенсивность регионарного кровотока.

Связывание лекарственных веществ с белками плазмы ограничивает их концентрацию в тканях и в месте действия, так как только свободный (несвязанный) препарат может проходить через мембраны. Вещество же, находящееся в комплексе с белком, лишено специфической активности. Связывание с белками снижает диффузию лекарственного вещества в клетку и поэтому замедляет процесс метабонизма. Связывание с белками снижает количество лекарственного вещества, способного фильтроваться в почечных клубочках, в результате чего замедляется и процесс его выведения (экскреция).

Практически ощутимо, если лекарственное вещество связывается с белками очень активно, то есть более чем на 90%.

От степени аффинитета, то есть силы связывания лекарства с белком зависит:

1) скорость поступления лекарственного вещества в ткани

2) От степени аффинитета лекарственные средства с белками плазмы зависит длительность их действия. Дигитоксин после 1-кратного приема оказывает фармакологический эффект в течение 2-3 дней, а остаточное его действие реализуется даже через несколько недель (14-21 день

3) Степень аффинитета лекарства с белками крови влияет на различие эффектов лекарственных веществ у людей с различной патологией.

4) Одновременное применение препаратов, связывающихся с одними и теми же радикалами белковых молекул может вызвать эффект конкуренции их за связь с белками.

После сывания и распределения препараты могут:

1) метаболизироваться под влиянием адекватных ферментов;

2) изменяться спонтанно, превращаясь в другие вещества без воздействия ферментов;

3) либо могут выводиться из организма (или экскретироваться) в неизменном виде.

Лекарственные вещества подвергаются определенным изменениям или БИОТРАНСФОРМАЦИИ. Под биотрансформацией (или превращением, или метаболизмом) понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных веществ, способствующих их переводу в более простые, ионизированные, более полярные и, следователно, водорастворимые компоненты (метаболиты), которые легче выводятся из организма. Другими словами, какой бы структурой ксенобиотик не обладал, встречающийся с ним адекватный фермент переводит его в состояние, удобное для выведения из организма (как правило ксенобиотик становится менее липофильным) или в состояние для использования в качестве энергетического и пластического материала (кокарбоксилаза, натрия нуклеинат

.Биотрансформация введенных лекарств происходит преимущественно в печени, но может в почках, стенке кишечника, легких, мышцах и других органах. Процессы биотрансформации сложны и обычно включают ряд последовательлных стадий, каждая из которых опосредуется определенным ферментом крови.

Различают два (2) типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: НЕСИНТЕТИЧЕСКИЕ и СИНТЕТИЧЕСКИЕ.

1. К несинтетическим реакциям относятся ОКИСЛЕНИЕ, ВОССТАНОВЛЕНИЕ и ГИДРОЛИЗ. Все несинтетические реакции метаболизма, называемые также метаболической трансформацией лекарственных препаратов, также можно разделить в зависимости от локализации 2-х основных биотрансформирующих систем на 2 группы:

а) основная группа реакций, по которым биотрансформируются большинство лекарственных средств, это реакции катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума гепатоцитов или МИКРОСОМАЛЬНЫЕ реакции;

б) реакции, катализируемые ферментами другой локализации, НЕМИКРОСОМАЛЬНЫЕ реакции.

То есть, если микросомальная биотрансформирующая система, представлена ферментами эндоплазматического ретикулуна гепатоцитов печени, то немикросомальная система - ферментами иной локализации.

Эти цитохромы являются первичными компонентами окислительной ферментной монооксигеназной системы. В большинстве случаев фармакологическая активность таких метаболитов становится меньше активности исходного вещества.

Дальнейшее окисление лекарственных веществ происходит под влиянием других окислительных ферментов, таких как ОКСИДАЗЫ и РЕДУКТАЗЫ, при обязательном участии НАДФ и молекулярного кислорода.

Микросомальные ферменты в основном катализируют процессы окисления многих лекарственных средств, то реакции ВОССТАНОВЛЕНИЯ и ГИДРОЛИЗА этих средств, связаны не только с микросомальными, но и немикросомальнми энзимами. Хотя немикросомальные ферменты участвуют в биотрансформации небольшого числа лекарственных средств, они все же играют важную роль в их метаболизме. Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит также в печени, но может протекать в плазме крови и другиз тканях (желудке, кишечнике, легких). В качестве примера можно привести биотрансформацию ацетилхолина в плазме крови, осуществляемую ферментом ЭСТЕРАЗОЙ, в нашем случае - АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗОЙ. По таким реакциям биотрансформируются ряд общеупотребительных лекарств, напрмер, аспирин и сульфаниламиды.

В основе синтетических реакций лежит образование парных эфиров лекарственных средств с глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, а также с глицином и глутатионом, что помогает созданию вы

сокополярных соединений, хорошо растворимых в воде, мало растворимых в липидах, плохо проникающих в ткани и в большинстве случаев фармакологически неактивных. Естественно, что эти метаболиты хорошо выводятся из организма.

С точки зрения эволюции более древний путь биотрансформации - это присоединение к ксенобиотику (коньюгация) высокополярных групп: глюкуроновой кислоты, сульфата, глицина, фосфата, ацетила, эпоксидной группы, делающих ксенобиотики более растворимыми в воде. Эволюционно более молодой путь - окислительно-восстановительный (реакции окисления, восстановления, гидролиза) рассматривается как начальная фаза биотрансформации. Продукты окисления или восстановления (I фаза) обычно подвергаются затем коньюгированию (II фаза). Таким образом, можно сказать, что реакции I фазы биотрансформации лекарственных средств обычно являются несинтетическими, тогда как реакции II фазы - синтетические.

Как правило, только после II фазы биотрансформации образуются неактивные или малоактивные соединения, поэтому именно синтетические реакции можно считать исинными реакциями дезинтоксикации ксенобиотиков, в том числе и лекарств.

С практической точки зрения важным является то обстоятельство, что с помощью ряда средств можно активно влиять на процессы микросомального преобразования лекарств. Замечено, что под влиянием лекарственных средств может развиваться как ИНДУЦИРОВАНИЕ (возрастание активности), так и ДЕПРЕССИЯ микрогомальных ферментов. Веществ, стимулирующих биотрансформацию путем индукции синтеза ферментативных белков печени, значительно больше, чем веществ, подавляющих этот синтез. К таким веществами индукторам, которых в настоящее время описано более 200, относят фенобарбитал, барбитураты, гексобарбитал, кофеин, этанол, никотин, бутадион, нейролептики, димедрол, хинин, кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды и инсектициды.

Снижение эффективности лекарственных средств при их повторном применении называется толерантностью. Использование того же фенобарбатала в качестве снотворного приводит к постепенному развитию привыкания, т. е. к толерантности, что диктует необходимость повышения дозы лекарства. Особым видом привыкания является тахифилаксия.

ТАХИФИЛАКСИЯ - возникающее очень быстро привыкание, иногда уже после первого введения вещества. Так, введение эфедрина внутривенно повторно с интервалом в 10-20 минут вызывает меньший подъем АД, чем при первой иньекции. Аналогичная ситуация прослеживается при закапывании растворов эфедрина в нос.

Последним этапом взаимодействия лекарств с живым организмом является их выведение или ЭКСКРЕЦИЯ.

Лекарственные препараты, за исключением препаратов для ингаляционного наркоза, как правило, экскретируются не через те структуры, в которых происходила абсорбция (всасывание). Основными путями экскреции являются почки, печень, ЖКТ, легкие, кожа, слюнные железы, потовые железы, молоко матери.

Выведение лекарств почками определяется тремя процессами, осуществляемыми в нефроне:

1) пассивной клубочковой ФИЛЬТРАЦИЕЙ;

2) пассивной диффузией через канальцы или РЕАБСОРБЦИЕЙ;

3) активной канальцевой СЕКРЕЦИЕЙ.

. Но необходимо помнить, что ЭЛИМИНАЦИЯ - это более широкий термин, соответствующий сумме всех метаболических (биотрансформация) и экскреторных процессов, в результате которых активное вещество исчезает из организма.

Следствием недостаточности экскреции или элиминации может быть накопление или кумуляция лекарственного средства в организме, в его тканях. Кумуляция - (аккумулятор - накопитель) есть следствие недостаточности экскреции и элиминации, и, как правило, связана с патологией органа экскреции (печени, ЖКТ и др. ) или с усилением связывания с белками плазмы, что снижает количество вещества, способного фильтроваться в клубочках.

Имеются три (3) основных пути борьбы с кумуляцией:

1) уменьшение дозы лекарственного вещества;

2) перерыв в назначении лекарств (2-3-4 дня-2 недели);

3) на первом этапе введение большой дозы (дозы насыщения), а потом перевод больного на низкую, поддерживающую дозу. Таким образом, используют, например, сердечные гликозиды (дигитоксин).

О выведении лекарственных средств из организма можно судить по периоду полувыведения или периоду полуэлиминации, полужизни, полусуществования, который определяют как время снижения концентрации препарата в крови на 50% от введенного количества препарата или выведения 50% биодоступного количества препарата.

Практически важно помнить, что за один период полувыведения из организма выводится 50% лекарственного средства, за два периода - 75%, за три периода - 90%, за четыре - 94%.

Поскольку для полной элиминации экспоненциального типа требуется время более длительное, чем четыре (4) периода полужизни, то при повторном введении препарата через более короткие промежутки времени отмечается кумуляция (накопление) его..

Важно, что снижение элиминации лекарственного средства приводит к удлинению биологического периода полужизни и пролонгированию действия препарата.

Чтобы избежать опасного повышения уровня препарата в плазме у больных со сниженной элиминацией при нарушении функции печени, почек или сердечно-сосудистой системы, следует снизить поддерживающие дозы его либо за счет уменьшения каждой дозы, либо за счет удлинения интервалов между введением пропорционально удлинению периода их биологической полужизни.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Для оказания терапевтического эффекта лекарственное вещество должно быть доставлено в те органы или ткани, в которых осуществляется его специфическое действие (в биофазу). При внутрисосудистом введении лекарство сразу и полностью попадает в кровеносное русло. При других путях введения (перорально, в/м, п/к и т. д. ) прежде чем попасть в кровоток, лекарственное вещество должно пройти ряд биологических мембран клеток (слизистой желудка, клеток печени, мышц и т. д. ) и только тогда какая-то часть его попадет в системный кровоток. Таким образом, посуществу, биодоступность лекарства отражает концентрацию его у рецепторов, то есть в крови и тканях организма после всасывания. Естественно, что биодоступность одного и того же средства будет разная у каждого больного. Очевидно, что при внутивенном введении лекарства биодоступность его равна приблизительно 100%, а при других путях введения биодоступность почти никогда не достигает 100%.

Различают АБСОЛЮТНУЮ И ОТНОСИТЕЛЬНУЮ БИОДОСТУПНОСТЬ . Абсолютная биодоступность - это доля поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после в/венного введения.

Важным показателем является ОТНОСИТЕЛЬНАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ, которая определяет относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата и из препаратов сравнения. Другими словами, относительная биодоступность определяется для различных серий препаратов, для лекарственных средств при измене

нии технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для различных лекарственных форм. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Этот термин важен при сравнении 2-х препаратов между собой.

Сравнительная биодоступность одних и тех же препаратов, сделанных разными фирмами (пример: кокарбоксиназа польского поисхождения и сделанная в г. Днепропетровске), определяется путем сопоставления химической, биологической и терапевтической эквивалентностей.

ХИМИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ - это совпадение у препаратов не только химической формулы лекарств, но и совпадение изомерии, пространственной конфигурации атомов в молекуле лекарственного вещества.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ означает одинаковую, равную концентрацию действующего вещества в крови при приеме препарата разных фирм.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ подразумевает одинаковый, равноценный терапевтический эффект.

Если перечисленные 3 характеристики совпадают, говорят, что лекарственные препараты обладают равной биодоступностью

ФАРМАКОДИНАМИКА (ФД) - это раздел фармакологии, изучающий

1) механизмы действия (то есть сущность процессов взаимодействия с тканевыми, клеточными или субклеточными рецепторами - специфическими или неспецифическими).

2) фармакологические эффекты (то есть содержание и изменения влияния препарата в зависимости от возраста, пола больного, характера и течения заболевания, сопутствующей патологии),

3) локализацию действия лекарств. Более коротко ФД можно определить как раздел фармакологии, изучающий действие лекарственных средств на организм.

Первая группа механизмов связана с теми случаями, когда лекарства действуют на специфические рецепторы, - то есть это РЕЦЕПТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ.

Вторая группа механизмов связана с лекарствами, которые в силу своих физико-химических свойств действуют не через рецепторы.

В качестве примера нерецепторных механизмов можно привести

случай со средствами для наркоза, скажем с фторотаном. Он является отличным растворителем жиров, поэтому прежде всего действует на мембраны нервных клеток, вызывая фармакологический эффект - наркоз.

Избирательная чувствительность лекарства к рецептору означает тот факт, что лекарственное вещество может, во-первых, связываться с рецептором, то есть обладает аффинитетом или сродством к нему. Другими словами, сродство или аффинитет означает способность лекарственного вещества к связи с рецептором.

Лекарственные средства, действие которых связано с прямым возбуждением или повышением функциональных возможностей (способностей) рецепторов, называются АГОНИСТАМИ, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, - АНТАГОНИСТАМИ. Другими словами, если лекарственное вещество имеет обе характеристики (то есть и сродство и внутреннюю активность), то оно является агонистом.

Лекарственные вещества могут действовать подобно или противоположно эндогенным медиаторам. Если лекарственное вещество действует подобно медиатору (ацетилхолину, норадреналину и др. ), - такое вещество называется МИМЕТИК.

Лекарственное вещество, препятствующее взаимодействию медиатора с рецептором, называется БЛОКАТОРОМ(холиноблокатор, адреноблокатор, гистаминоблокатор..

Одно лекарственное вещество может усиливать или ослаблять действие другого. Если лекарственные вещества действуют в отношении эффекта однонаправленно - это препараты синергисты.

Выделяют 2 варианта синергизма:

1). Суммированный----Эффекты совпадают по принципу простой суммы Эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов..

2) Второй вариант синергизма - потенцирование или усиление эффекта.

Иногда выделяют третий (3) вариант синергизма, - сенситизацию. Сенситизация - когда один препарат в минимальной дозе усиливает действие другого в их комбинации (применение малых доз инсулина в сочетании с KCl увеличивает уровень проникновения калия в клетки).

Кроме синергизма существует явление антагонизма. Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют АНТАГОНИЗМОМ, то есть в данном случае одно лекарственное средство препятствует действию другого.

Выделяют физический, химический и физиологический антагонизм. Данный вид взаимодействия чаще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами. Примером ФИЗИЧЕСКОГО антагонизма может быть указана способность адсорбирующих средств затруднять всасывание веществ из пищеварительного тракта (активированный уголь, адсорбирующий на своей поверхности яд; холестирамин).

Иллюстрацией ХИМИЧЕСКОГО взаимодействия может быть образование комплексонов (ионы некоторых тяжелых металлов - ртути, свинца - связывает пенициламин, ЭДТА), или так взаимодействует соляная кислота желудка и бикарбонат натрия (щелочь).

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ антагонизм связан со взаимодействием лекарств на уровне рецепторов, о характере которого уже говорилось выше.

По аналогии с синергизмом выделяют ПРЯМОЙ (когда оба лекарственных соединения действуют на одни и те же рецепторы) и КОСВЕННЫЙ (разная локализация действия лекарственных средств) антагонизм. В свою очередь прямой антагонизм бывает КОНКУРЕНТНЫЙ и НЕКОНКУРЕНТНЫЙ. При конкурентном антагонизме лекарственное вещество вступает в конкурентные отношения с естественными регуляторами (медиаторами) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть снята большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.

Неконкурентный антагонизм - это та ситуация, когда лекарственное вещество не может вытеснить естественный медиатор из рецептора, но образует с ним (медиатором) ковалентные связи.

ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ

1) МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ - действие вещества, возникающее на месте его приложения. Пример: внесение раствора дикаина в полость конъюктивы.

2) РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ - это когда лекарственное вещество действует на путях рефлекса, то есть оно влияет на экстеро- или интерорецепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соотвтетствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания улучшает их трофику рефлекторно

Препарат цититон (дыхательный аналептик) оказывает возбуждающее действие на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания.

3) РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ - это когда действие вещества развивается после его всасывания поступления в общий кровоток, затем в ткани. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного средства и его способности проникать через биологические барьеры. Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, действие такого вещества называется ИЗБИРАТЕЛЬНЫМ. Так, некоторые курареподобные вещества (миорелаксанты) довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. Действие препарата празозина связано с избирательным, блокирующим постсинаптические альфа-один адренорецепторы эффектом, что ведет в конечном счете к снижению артериального давления.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОРГАНИЗМ

Несмотря на обилие лекарственных средств, все изменения, вызываемые ими в организме, имеют определенную общность и однотипность.

1) тонизирование (повышение функции до нормы);2) возбуждение (повышение функции сверх нормы);3) успокаивающее действие (седативное), то есть понижение повышенной функции до нормы;4) угнетение (снижение функции ниже нормы);

5) паралич (прекращение функции).

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕКАРСТВ

1) физиологические эффекты, когда лекарства вызывают такие изменения, как повышение или снижение АД, частоты сердечных сокращений и т. д.;

2) биохимические (повышение уровня ферментов в крови, глюкозы и т. д. ). Кроме того, выделяют ОСНОВНЫЕ (или главные) и НЕОСНОВНЫЕ (второстепенные) эффекты лекарств. ОСНОВНОЙ ЭФФЕКТ - это тот, на котором врач строит свои расчеты при лечении данного (!) больного (анальгетики - для обезболивающего эффекта, гипотензивные - для снижения АД и т. п. ).

НЕОСНОВНЫЕ, или неглавные эффекты, дополнительные иначе, те, которые присущи данному средству, но развитие которых у данного больного необязательно (анальгетики ненаркотические - помимо обезболивающего эффекта вызывают жаропонижающий эффект и т. п. ).

Среди неосновных эффектов могут быть ЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ и НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ( или ПОБОЧНЫЕ ) эффекты.

Пример. Атропин - расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов. Однако при этом же он одновременно улучшает проводимость в АВузле сердца (при блокаде сердца), увеличивает диаметр зрачка и т. д.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВЕЛИЧИНУ ЭФФЕКТА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

1) Прежде всего, нужно помнить о фармакокинетических факторах, свойственных каждому препарату. речь идет о своей скорости всасывания или абсорбции, биотрансформации, экскреции (препарата, лекарственного средства).

2) Вторая группа факторов - физиологические.

а) Возраст. Действительно, все хорошо знают о том, что с возрастом меняется чувствительность больного к лекарственным средствам.

б) Масса больного. Известно, что чем больше масса, тем выше доза. Поэтому ЛС дозируют в (мг/кг).

в) Пол. Выявляется разная чувствительность у мужчин и женщин к некоторым веществам, например, к никотину, алкоголю и т. п., что объясняется различием метаболизма, разницей удельного веса жировой прослойки и т. п

в) Состояние организма. Действие ЛС на организм после существенной физической нагрузки будет иным, чем без таковой.

д) Биологические ритмы (суточные, месячные, сезонные, годовые, а сейчас даже популяционные) оказывают самое серьезное влияние на действие ЛС в организме.

3) Патологические факторы ( например уровень гормональной активности ). Так при базедовой болезни легче переносят токсические дозы морфина, но повышается чувствительность миокарда к адреналину.. Действие ЛС существенно изменяется при гипо- и гипертермии, при инфекционных заболеваниях, при изменении функционального состояния ЦНС и т. д. ).

4) Генетические факторы. Известно, что отсутствие фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ( Г-6-ФДГ ) при талассении, делает невозможным назначение антималярийных препаратов типа примахин.

5) Внушабельность больных или плацебо эффект. В этом плане антиангинальный эффект лекарств плацебо, например, достигает 40% и до 81% эффект-плацебо возникает от инъекционного пути введения препаратов. Вероятно поэтому использование витаминных препаратов, тонизирующих средств, транквилизаторов во многом обусловлены этим эффектом.

6) Доза лекарства. Действие ЛС в очень большой степени определяется их дозой. Дозой называют количество лекарственного вещества, предназначенное на один прием (обычно обозначается как разовая доза). От дозы лекарственного средства зависит не только эффективность лечения, но и безопасность больного.

Важно знать еще одну характеристику, - а именно понятие о широте терапевтического действия препарата. Под широтой терапевтического действия понимают расстояние, диапазон от минимально терапевтической до минимальнотоксической дозы. Естественно, что чем больше эта дистанция, тем более безопасен данный препарат.

Приближенно можно рассчитать дозу по следующей простой формуле:

1/20 дозы х количество лет ребенку.

Для количественной характеристики и оценки эффективности нового фармакологического средства применяют, как правило, два стандартных сравнения - либо с плацебо, либо с препаратом аналогичного типа действия, являющимся одним из наиболее эффективных в данной группе средств.

Плацебо (пустышка) - это индифферентное вещество в лекарственной форме, имитирующей определенное фармакологическое или лекарственное средство. Применение плацебо необходимо при наличии: а) эффекта предположительности, воздействия личности, ожидания и предвзятого отношения со стороны больного или исследователя; б) спонтанных изменений в течении болезни, симптомов, а также явлений, не связанных с лечением.

Препарат плацебо не должен по цвету и другим физическим свойствам (запах, вкус, форма) отличаться от активного препарата. Плацебо более эффективно, когда и врач, и больной мало информированы о нем.

ПРИМЕР. При ишемической болезни сердца (ИБС) если одной группе больных с ИБС назначаем активное лекарство, а другой - плацебо, то у 40% больных второй группы приступы стенокардии купируются.

Наиболее выраженный эффект плацебо (до 81%) наблюдают при иньекционном пути введения его. Микстуры и пилюли менее эффективны.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ (ФТ). Фармакотерапия - раздел фармакологии, изучающий терапию больного лекарственными препаратами.

Различают следующие виды фармакотерапии:

1) ЭТИОТРОПНАЯ - идеальный вид фармакотерапии. Этот вид ФТ направлен на устранение причины болезни.

2) ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ - направлена на устранение или подавление механизмов развития болезни. Большинство применяемых в настоящее время лекарств относится именно к группе препаратов патогенетической ФТ.

3) СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ - направлена на устранение или ограничение отдельных проявлений болезни.

4) ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ используется при дефиците естественных биогенных веществ. К средствам заместительной терапии относятся ферментные препараты (панкреатин, панзинорм и т. д. ), гормональные лекарственные средства (инсулин при сахарном диабете, тиреоидин при микседеме), препараты витаминов (витамин Д, например, при рахите).

5) ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ проводится с целью предупреждения заболеваний. К профилактическим относятся некоторые противовирусные средства (например, при эпидемии гриппа - ремантадин), дезинфицирующие препараты и ряд других. Применение противотуберкулезных препаратов типа изонизида также можно считать профилактической ФТ. Хорошим примером проведения профилактической терапии является использование вакцин.

От фармакотерапии следует отличать ХИМИОТЕРАПИЮ. Если ФТ имеет дело с двумя участниками патологического процесса, а именно - лекарством и макроорганизмом, то при химиотерапии имеется уже 3 участника: лекарство, макроорганизм (больной) и возбудитель болезни.

Таким образом, под химиотерапией понимают применение лекарственных средств для воздействия на возбудителя заболевания (микроб, паразит, вирус), находящегося в макроорганизме.

Далее рассмотрим раздел, касающийся ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ АСПЕКТОВ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ, а именно ТОКСИКОЛОГИЮ ЛЕКАРСТВ. Токсикология лекарств - раздел фармакологии, который изучает токсические эффекты этих средств. Однако сейчас более правильно говорить о нежелательных реакциях организма человека на лекарства. Данный факт известен давно, накоплен богатый фактический материал, свидетельствующий о том, что нежелательные реакции разной степени могут возникать при приеме почти всех лекарственных препаратов.

Все нежелательные эффекты или реакции можно подразделить на 2 типа:

1) нежелательные реакции, связанные с

а) передозировкой лекарств

б) отравлениями;

2) токсические реакции, связанные с фармакологическими свойствами лекарств.

Передозировка возникает обычно при использовании высоких доз препаратов. Особенно часто передозировка возникает при приеме лекарственных средств, имеющих малую широту терапевтического действия. Например, проявлений токсичности трудно избежать при использовании антибиотиков аминогликозидов (стрептомицина, канамицина, неомицина. Для некоторых лекарств просто невозможно избежать токсических осложнений (противоопухолевые, цитотоксические препараты), которые повреждают все быстро делящиеся клетки и угнетают косный мозг при одновременном эффективном воздействии на рост опухолевых клеток.

Кроме того, передозировка может быть связана не только с использованием высоких доз, но и с явлением кумуляции (сердечные гликозиды).

Отравления могут быть случайные и преднамеренные. Преднамеренные отравления обычно происходят с суициидальной целью (с целью самоубийства)..

Несмотря на различие этиологических факторов, меры помощи на этапах врачебного пособия прнципиально схожи.

Эти принципы следующие:

1) БОРЬБА С НЕВСОСАВШИМСЯ ЯДОМ ИЗ ЖКТ. Чаще всего это требуется при пероральном отравлении ядом. Наиболее часто острые отравления вызваны приемом веществ внутрь. Обязательным и экстренным мероприятием в этом плане является промывание желудка через зонд даже спустя 10-12 часов после отравления. Если больной в сознании, промывание желудка осуществляется с помощью большого количества воды и последующего вызывания рвоты. Рвоту вызывают механическим путем.

В бессознательном состоянии промывание желудка больному осуществляют через зонд. Необходимо направить усилия на адсорбцию находящегося в желудке яда, для чего используют активированный уголь (по 1 столовой ложке внутрь, либо 20-30 таблеток одновременно, до и после промывания желудка). Желудок промывают несколько раз через 3-4 часа до полного очищения от вещества.

Рвота противопоказана в следующих случаях:

- при коматозных состояниях;- при отравлении коррозивными жидкостями;

- при отравлении керосином, бензином (возможность гидрокарбонатной пневмонии с некрозом ткани легкого и т. д. ).

Если пострадавший является маленьким ребенком, то для промывания лучше использовать солевые растворы в малых объемах (100-150 мл).

Из кишечника яд лучше всего удалять с помощью солевых слабительных. Поэтому по окончании промывания можно ввести в желудок 100-150 мл 30% раствора сульфата натрия, а еще лучше сульфата магния. Солевые слабительные являются самыми мощными, быстро действующими на протяжении всего кишечника. Действие их подчиняется законам осмоса, поэтому они в течение короткого периода времени прекращают действие яда.

Хорошо дать вяжущие (растворы танина, чай, черемуха), а также обволакивающие (молоко, белок яиц, растительное масло).

При накожном попадании яда необходимо тщательно промыть кожные покровы, лучше всего пробочной водой. При попадании токсических веществ через легкие следует прекратить их ингаляцию, удалив пострадавшего из отравленной атмосферы.

При подкожном введении токсического вещества всасывание его из места введения можно замедлить инъекциями раствора адреналина вокруг места введения вещества, а также охлаждением этой области (лед на кожу в месте инъекции).

2) Второй принцип помощи при остром отравлении заключается в ВОЗДЕЙСТВИИ НА ВСОСАВШИЙСЯ ЯД, УДАЛЕНИЕ ЕГО ИЗ ОРГАНИЗМА.

С целью скорейшего выведения токсического вещества из организма применяют прежде всего, форсированный диурез. Суть этого метода заключается в сочетании усиленной водной нагрузки с введением активных, мощных мочегонных средств. Наводнение организма осуществляем путем обильного питья больному или введения в/в различных растворов (кровезамещающие растворы, глюкоза и т. п. ). Из мочегонных наиболее часто используют ФУРОСЕМИД (лазикс) или МАННИТ. Методом форсированного диуреза мы как бы "промываем" ткани больного, освобождая их от токсического вещества. Этим способом удается лишь вывести только свободные вещества, не связанные с белками и липидами крови.

При острой сердечно-сосудистой недостаточности, выраженном нарушении функции почек и опасности развития отека мозга или легких форсированный диурез противопоказан.

Помимо форсированного диуреза используют гемодиализ и перитонеальный диализ, когда кровь (гемодиализ, или искусственная почка) проходит через полупроницаемую мембрану, освобождаясь от токсических веществ, или осуществляется "промывание" полости брюшины раствором электролитов.

МЕТОДЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ ДЕТОКСИКАЦИИ. Удачным методом детоксикации, получившим широкое распространение, является метод ГЕМОСОРБЦИИ (лимфосорбции). В данном случае токсические вещества, находящиеся в крови, адсорбируются на специальных сорбентах (гранулированный уголь с покрытием белками крови, аллоселезенка). Этот метод позволяет успешно проводить детоксикацию организма при отравлениях нейролептиками, транквилизаторами, ФОС и др. Методом гемосорбции выводятся вещества, плохо удаляющиеся гемодиализом и перитонеальным диализом.

Используют ЗАМЕЩЕНИЕ КРОВИ, когда сочетают кровопускание с переливанием донорской крови.

3) Третий принцип борьбы с острым отравлением заключается в ОБЕЗВРЕЖИВАНИИ ВСОСАВШЕГОСЯ ЯДА путем введения АНТАГОНИСТОВ и АНТИДОТОВ.

Антагонисты широко используют при острых отравлениях. Например, атропин при отравлениях антихолинэстеразными средствами, ФОС; налорфин - при отравлении морфином и т. д. Обычно фармакологические антагонисты конкурентно взаимодействуют с теми же рецепторами, что и вещества, вызвавшие отравление. В этом плане очень интересным выглядит создание СПЕЦИФИЧЕСКИХ АНТИТЕЛ (моноклональных) в отношении веществ, которые особенно часто являются причиной острых отравлений (моноклональные антитела против сердечных гликозидов).

Для специфического лечения больных с отравлениями химическими веществами эффективна АНТИДОТНАЯ ТЕРАПИЯ. АНТИДОТАМИ называют средства, применяемые для специфического связывания яда, нейтрализующие, инактивирующие яды либо посредством химического или физического взаимодействия.

Так, при отравлении тяжелыми металлами применяют соединения, которые образуют с ними нетоксичные комплексы (например, унитиол при отравлениях мышьяком, Д-пенициламин, десфераль при отравлениях препаратами железа и т. д. ).

4) Четвертый принцип состоит в проведении СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ. Особенно большое значение симптоматическая терапия приобретает при отравлениях веществами, которые не имеют специальных антидотов.

Симптоматической терапией поддерживают жизненно важные функции: КРОВООБРАЩЕНИЕ и ДЫХАНИЕ. Используют сердечные гликозиды, вазотоники, средства, улучшающие микроциркуляцию, оксигенотерапию, стимуляторы дыхания. Судороги устраняют инъекциями сибазона. При отеке мозга проводят дегидратационную терапию (фуросемид, маннит). применяют анальгетики, проводят коррекцию кислотно-щелочного состояния крови. При остановке дыхания переводят больного на искусственную вентиляцию легких с комплексом реанимационных мер.

Далее остановимся на ВТОРОМ ТИПЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ, то есть нежелательных реакциях, связанных с фармакологическими свойствами лекарств. Побочные эффекты лекарств проявляются у 10-20% амбулаторных больных, а 0, 5-5% больных нуждаются в госпитализации для коррекции нарушений от ЛС. Эти нежелательные, с точки зрения патогенеза, реакции могут быть: а) ПРЯМЫМИ и б) связанные с ИЗМЕНЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ организма больного.

Разберем ПРЯМЫЕ ТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ. Они называются прямыми потому, что лекарства прямо, непосредственно токсически действуют на функциональную систему. Например, антибиотики аминогликозидного ряда (стрептомицин, канамицин, гентамицин) проявляют НЕЙРОТОКСИЧНОСТЬ, оказывая токсическое влияние на орган слуха (ототоксичность) и вестибулярный аппарат. К тому же данный класс антибиотиков оказывает токсичность в отношении поведенческих реакций, проявляющихся вялостью, аппатией, заторможенностью, сонливостью.

Лекарства могут оказывать ПРЯМЫЕ ГЕПАТОТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ. Например, фторотан (средство для наркоза) при повторных применениях в короткие сроки может оказывать выраженный токсический эффект вплоть до острой желтой дистрофии печени.

Прямые токсические эффекты могут реализоваться НЕФРОТОКСИЧНОСТЬЮ. Таким эффектом обладают мициновые антибиотики-аминогликозиды

Следующий прямой токсический эффект - УЛЬЦЕРОГЕННЫЙ (язвообразующий). Например, назначение салицилатов, глюкокортикоидов, антигипертензивного средства резерпина - ведет к изъязвлению слизистой оболочки желудка, что необходимо учитывать при назначении указанных классов средств, особенно больным, уже страдающим язвенной болезнью.

Прямые токсические эффекты могут выражаться в ЭМБРИОТОКСИЧНОСТИ. Напомню, что эмбриотоксическим называют неблагоприятное действие лекарств, не связанное с нарушением органогенеза, возникающее до 12 недель беременности. А токсическое действие лекарств в более поздний период беременности называют ФЕТОТОКСИЧЕСКИМ. Необходимо помнить о данном эффекте при назначении лекарственных средств беременным женщинам, проводя им фармакотерапию только по строгим показаниям.

Примеры: 1) назначение беременным стрептомицина может привести к глухоте у плода (поражение VIII пары черепно-мозговых нервов); 2) тетрациклины отрицательно влияют на развитие костей у плода; 3) у матери, страдающей морфинизмом, новорожденный также может страдать физической зависимостью к морфину.

Лекарственные средства могут обладать ТЕРАТОГЕННОСТЬЮ, то есть таким повреждающим влиянием на дифференцировку тканей и клеток, которое приводит к рождению детей с разными аномалиями. Например, использование в качестве успокаивающего и снотворного средства ТАЛИДОМИДА, обладающего выраженным тератогенным эффектом, привело к рождению в странах Западной Европы нескольких тысяч детей с различными уродствами (фокомелия - ластоподобные конечности; амелия - отстутствие конечностей; гемангионы лица, аномалии ЖКТ).

Для изучения тератогенного действия веществ исследуют влияние препаратов на животных, хотя прямой корреляции о влиянии лекарственных веществ на животных и человека нет. Например, у того же талидомида тератогенность в эксперименте на мышах была выявлена в дозе 250-500 мг/кг массы, а у человека она оказалась равной 1-2 мг/кг.

Наиболее опасным в отношении тератогенного действия считается первый триместр (особенно период 3-8 недель беременности), то есть период органогенеза. В эти сроки особенно легко вызвать тяжелую аномалию развития эмбриона.

При создании новых лекарственных средств следует иметь также в виду возможность таких серьезных отрицательных эффектов, как ХИМИЧЕСКУЮ МУТАГЕННОСТЬ и КАНЦЕРОГЕННОСТЬ. МУТАГЕННОСТЬ - это способность веществ вызывать стойкое повреждение зародышевой клетки, но особенно ее генетического аппарата, что проявляется в изменении генотипа потомства. КАНЦЕРОГЕННОСТЬ - это способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей. Эстрагены способствуют развитию рака молочной железы у женщин в детородном возрасте.

Мутагенный и тератогенный эффекты могут проявиться спустя месяцы и даже годы, что затрудняет выявление их истинной активности. Тератогенность присуща антинеопластическим средствам, кортикостероидам, андрогенам, алкоголю. Канцерогенным действием обладают циклофосфамид, некоторые гормональные средства.

Нежелательные реакции при использовании лекарственных средств могут выражаться развитием ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЗАВИСИМОСТИ или если более глобально - НАРКОМАНИЕЙ. Существует несколько основных признаков наркомании.

1) Это наличие ПСИХИЧЕСКОЙ ЗАВИСИМОСТИ, то есть такого состояния, когда у больного развивается неодолимое психическое влечение к повторному введению лекарственного вещества, например, наркотика.

2) ФИЗИЧЕСКАЯ ЗАВИСИМОСТЬ - этим термином обозначают наличие у больного сильнейшего физического недомогания без повторной инъекции лекарственного вещества, в частности наркотика. При резком прекращении введения препарата, вызвавшего лекарственную зависимость, развивается явление ЛИШЕНИЯ или АБСТИНЕНЦИИ. Появляются страх, тревога, тоска, бессоница. Возможно двигательное беспокойство, возникает агрессивность. Нарушаются многие физиологические функции. В тяжелых случаях абстиненция может быть причиной смертельного исхода.

3) Развитие ТОЛЕРАНТНОСТИ, то есть привыкания. Другими видами нежелательных эффектов, обусловленных свойствами самих лекарств, являются нарушения, связанные со сдвигами в иммунобиологической системе больного при приеме высокоактивных лекарственных средств. Например, использование антибиотиков широкого спектра действия может проявиться изменением нормальной бактериальной флоры организма (кишечника), реализуемое развитием суперинфекции, дисбактериозом, кандидозом. Чаще всего в указанные процессы вовлекаются легкие и кишечник.

Кортикостероидотерапия и иммуносупрессивная терапия ослабляют иммунитет, в результате чего повышается риск развития инфекционных заболеваний, прежде всего, оппортунистической природы (пневмоцистоз, цитомегаловирус и т. п. ).

Далее остановимся на токсических реакциях лекарственных веществ, связанных с ИЗМЕНЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ организма больного.

Эта подгруппа реакций бывает 2-х видов:

1) АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ;

2) ИДИОСИНКРАЗИЯ. Следует сказать, что отрицательные влияния, связанные с аллергическими реакциями, встречаются очень часто в медицинской практике. Их частота все время увеличивается. Возникают они независимо от дозы вводимого лекарственного средства, а в их формировании участвуют иммунные механизмы. Аллергические реакции могут быть 2-х видов: ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА, ГНТ - связанноя с образованием антител классов IgE и IgG4) и ЗАМЕДЛЕННОГО (накопление сенсибилизированных T-лимфоцитов и макрофагов) типов.

Клиническая картина очень многообразна: крапивница, кожные сыпи, ангионевротический отек, сывороточная болезнь, бронхиальная астма, лихорадка, гепатит и т. д. Но главное - возможность развития анафилактического шока. Если для развития аллергических реакций требуется как минимум двухкратный контакт больного с лекарственным веществом, то развитие ИДИОСИНКРАЗИИ - непереносимости лекарственных веществ при первичном контакте с ксенобиотиком, всегда связано с каким-либо ГЕНЕТИЧЕСКИМ ДЕФЕКТОМ, как правило выражающимся отсутствием или крайне низкой активностью фермента. Например, использование противомалярийного препарата примахина у лиц с генетической энзимопатией (недостаточность акт. г-6-ФДГ) вызывает образование хинона, который обладает гемолитическим действием. При наличии данной ферментопатии опасно назначение ЛС, являющихся окислителями, так как это может приводить к гемолизу эритроцитов, к лекарственной гемолитической анемии (аспирин, левомицетин, хинидин, примахин, фурадонин).

НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Исходя из структурно-функциональных особенностей разных звеньев рефлекторной дуги, нейротропные средства делятся на 2 огромные группы:

1) нейротропные средства, влияющие (регулирующие) на функции периферического отдела нервной системы;

2) нейротропные средства, регулирующие функции ЦНС

а) лекарственные средства, влияющие на афферентную иннервацию, то есть на центростремительные нервные волокна, по которым возбуждение передается от тканей к центральной нервной системе.

б) лекарственные средства, влияющие на эфферентную иннервацию , то есть влияющие на центробежные нервные волокна, по которым возбуждение передается от ЦНС к тканям.

Изложение материала начнем со средств, влияющих на афферентную иннервацию.

КЛАССИФИКАЦИЯ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ

Возбуждение с периферии в центр, в ЦНС, передают чувствительные нервы. Поэтому средства, действующие на афферентную иннервацию, делятся также на 2 группы:

1) УГНЕТАЮЩИЕ чувствительность афферентных нервов; сюда относятся:

а) местные анестетики;б) вяжущие;в) обволакивающие (и мягчительные);

г) адсорбирующие средства;

2), ВОЗБУЖДАЮЩИЕ афферентные нервы:

а) раздражающие средства;

б) стимуляторы дыхания рефлекторного действия; в) отхаркивающие рефлекторного действия; г) горечи; д) слабительные; е) желчегонные рефлекторного действия. Разбор лекарственных средств, понижающих чувствительность афферентных нервов или препятствующих их возбуждению начнем с АНЕСТЕЗИРУЮЩИХ СРЕДСТВ или МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ. Местными анестетиками называют средства, уменьшающие болевую чувствительность в месте их применения. Так как анестезирующие вещества вызывают местную потерю чувствительности, они и получили название местных анестетиков.

Последовательность действия средств этого класса такова: в первую очередь они устраняют чувство боли, при углублении анестезии выключается температурная, затем тактильная чувствительность в последнюю очередь - рецепция на прикосновение и давление (глубокая чувствительность). Важнейшим свойством местных анестетиков является то, что они действуют обратимо и с сохранением сознания.

По ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ местные анестетики (синтетики) делятся на 2 группы:

а) сложные эфиры (эстеры) ароматических кислот (новокаин, дикаин, анестезин-сложные эфиры ПАБК, кокаин - эфир бензойной кислоты);

б) замещенные амиды аминокислот (лидокаин, тримекаин, пиромекаин, мепивакаин, бупивакаин).

Преимущества амидов:

- более длительный период действия;- неаллергены; - не ослабляют действие сульфаниламидов.

К анестезирующим средствам предъявляют определенный ряд требований.

1) высокую избирательность действия, не вызывая раздражающего эффекта ни на нервные элементы, ни на окружающие ткани; 2) обладать коротким латентным периодом;

3) высокой активностью при разных видах местной анестезии;4) определенной продолжительностью действия, удобного для проведения разнообразных манипуляций.

5) Желательно, чтобы они: суживали сосуды или хотя бы не расширяли их. Сужение сосудов усиливает анестезию, снижает кровотечение из тканей, уменьшает токсические эффекты. К числу важнейших требований, предъявленных к местным анестетикам, относят также их: 6) Низкую токсичность и минимальные побочные эффекты.

7) Растворяться в воде и не разрушаться при стерилизации.

Местные анестетики используют для получения разных видов анестезии, основными видами которых являются следующие:

1) Терминальная, концевая или поверхностная анестезия - анестетик наносится на поверхность слизистой оболочки. Кроме того, анестетик может быть нанесен на раневую, язвенную поверхность.. Терминальную анестезию можно производить преимущественно на слизистых, так как кожные покровы практически непроницаемы для местных анестетиков. Для проведения терминальной анестезии используют растворы кокаина (2% - 5 ml), дикаина (0, 5% - 5 ml), лидокаина (1-2% р-р), пиромекаина (0, 5-1-2 %), а также анестезина (порошок, таблетки, мазь, свечи).

2) инфильтрационная. Этот вид анестезии предполагает последовательное "пропитывание" кожи и более глубоких тканей, через которые пройдет операционный разрез. Типичным примером является послойная инфильтрационная анестезия тканей при аппендэктомии.

3) проводниковая или регионарная (областная) - анестетик вводят по ходу нерва; возникает блок проведения возбуждения по нервным волокнам, что сопровождается утратой чувствительности иннервируемой ими области. Типичным примером проводниковой анестезии является операция экстракции (удаления) зуба.

4) Разновидностями проводниковой анестезии являются спинномозговая анестезия, когда анестетик вводят субарахноидально, а также эпидуральная анестезия, при которой анестетик вводится в пространство над твердой мозговой оболочкой. При этих видах анестезии лекарственное средство воздействует на передние и задние корешки спинного мозга, блокируя иннервацию нижней половины тела. Для проведения данных видов анестезии используют еще более концентрированные растворы местных анестетиков: новокаин (5%), лидокаин (1-2%), тримекаин (5%).

Хроническое использование кокаина путем вдыхания через нос вызывает изъязвление слизистой носа. Ранее, до появления более современных наркотиков, кокаинистов узнавали по изъязвлению слизистой носа (спазм сосудов). При резорбтивном действии кокаин стимулирует ЦНС (эйфория, беспокойство, психомоторное возбуждение, ощущение утомления, могут быть галлюцинации). Часто наблюдаются аллергические реакции.

ДИКАИН препарат еще более сильный (примерно в 10 раз сильнее кокаина), но и в 2-5 раз токсичнее кокаина. Дикаин является производным парааминобензойной кислоты. Ввиду токсичности используется только для терминальной анестезии в глазной практике (0, 25-2% растворы). Зрачки не расширяет, внутриглазное давление не снижает, на аккомодацию не влияет. В стоматологии дикаин входит в состав жидкости Платонова, используемой для анестезии твердых тканей зуба. В ЛОР-практике используются 0, 5-1% растворыанестетика. В хирургической клинике дикаин применяют для смазывания различных бужей, катетеров, при проведении эндоскопических манипуляций.

Дикаин расширяет сосуды, поэтому его целесообразно сочетать с адреномиметками (с адреналином, например). Отлично всасывается через слизистые оболочки, поэтому даже небольшое превышение терапевтических доз может оказать тяжелый токсический эффект (вплоть до смертельного исхода). У детей, при особой рыхлости слизистой их, возможны тяжелые токсические эффекты (до 10 лет - нельзя использовать вообще).

АНЕСТЕЗИН--- плохо растворим в воде. Это связано с тем, что анестезин не дает солей, так как существует только как основание. Ввиду нерастворимости анестезин существует в сухом виде, в виде порошка. Поэтому его применяют наружно в виде присыпок, паст, 5% мазей для терминальной анестезии.Указанные лекарственные формы наносят на пораженную поверхность кожи при ссадинах, обморожениях, при крапивнице, кожном зуде. Анестезин может использоваться и энтерально в виде таблеток (по 0, 3), порошков, микстур со слизью для оказания терминальной анестезии слизистой желудка (язвенная болезнь, гастрит), вводится ректально (свечи, содержащие 0, 05-0, 1 анестезина) при заболеваниях прямой кишки (геморрой, трещины).

Очень часто анестезин входит в состав суипозитариев, используемых при трещинах прямой кишки, геморрое.

ПИРОМЕКАИН (бумекаин). Его применяют в офтальмологии (0. 5%-1%), оториноларингологии (1-2%), в стоматологии (1-2%). Пиромекаин обладает антиаритмическим эффектом, что позволяет использовать его как противоаритмическое средство в клинике внутренних болезней. Используют как анестетик при эндоскопических процедурах (бронхоскопия, бронхография, интубация). Выпускается в ампулах по 10, 30 и 50 мл 1-2% раствора, в виде 5% мази и геля. Применяют лишь для терминальной анестезии, так как обладает раздражающим ткани эффектом из-за высокого значения рН (4, 4-5, 4).

НОВОКАИН - сложный эфир диэтиламиноэтанола и парааминобензойной кислоты. Выпускается в ампулах по 1, 2, 5, 10, 20 ml 0, 25% концентрации, в склянке, флаконы объемом 200 ml (0, 25%), в виде мази, суипозитариев. Новокаин один из самых старых местных анестетиков. Имеет умеренную активность и длительность действия. Продолжительность инфильтрационной анестезии составляет в среднем 30 минут. Новокаин используется преимущественно для инфильтрационной и проводниковой анестезии. Для инфильтрационной анестезии применяют новокаин в малых концентрациях (0, 25-0, 5%) и в больших объемах (сотни мл). Для проводниковой анестезии объем раствора анестетика существенно меньше, но возрастает его концентрация (12% в объеме 5, 10, 20 ml). Используют новокаин для спинномозговой анестезии, еще реже для терминальной (надо большие дозы).

Большим преимуществом новокаина является его низкая токсичность. У новокаина есть сфера применения в терапии: он оказывает легкий ганглиоблокирующий эффект, снижая выделение из преганглионарных волокон ацетилхолина. В связи с этим, а также в результате угнетающего действия на ЦНС уменьшается возбудимость моторных зон коры, потенцируется действие средств, угнетающих ЦНС. Оказывает гипотензивное действие, а также слабое антиаритмическое. Снижает спазм гладкой мускулатуры. Как антиаритмическое средство чаще используется в терапии дериват новокаина - НОВОКАИНОМИД. Из побочных эффектов следует указать на его антагонистический эффект с химиотерапевтическими препаратами, а именно с сульфаниламидами. Это связано с конкурирующим действием метаболита новокаина - парааминобензойной кислоты - с сульфаниламидами (ПАБК - конкурент сульфаниламидам).

Особо следует указать на возможность непереносимости препарата: часто могут возникать аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока. Нужен аллергологический анамнез. Частые аллергические реакции новокаина опять же связаны с его химическим строением, так как, если эфирные производные часто вызывают аллергические реакции (амидные соединения существенно реже). Более 4% людей - высокочувствительны к новокаину, это самый аллергенный препарат. Кроме того, новокаин нельзя использовать для анестезии воспаленных тканей, так как в кислой среде он не оказывает анестезирующего эффекта (не диссоциирует).

ЛИДОКАИН . Форма выпуска: amp. - 10, 20 ml - 1%, 2, 10 ml - 2%; в аэрозоли - 10%; драже по 0, 25. За рубежом - КСИКАИН (лидестин, ультракаин). Это универсальный местный анестетик, используемый практически для всех видов анестезии. Он показан для поверхностной, инфильтрационной, проводниковой, перидуральной, субарахноидальной и других видов анестезии.

По анестезирующей активности превосходит новокаин в 2, 5 раза и действует в 2 раза продолжительнее (примерно 60 минут). В комбинации с адреномиметиками проявляет анестезирующий эффект 2- 4 часа (0, 5% раствор; 1 капля адреналина на 10 мл). Имеется препарат Ксилонор, представляющий сочетание ксикаина и норадреналина. Этот коммерческий препарат нельзя использовать для терминальной анестезии.

Токсичность его примерно такая же, как и новокаина или чуть превышает его. Не оказывает раздражающего действия на ткани. При закапывании в полость коньюнктивы не влияет на величину зрачка и тонус сосудов.

К тому же лидокаин редко вызывает аллергические реакции в отличие от новокаина.

Из других положительных качеств лидокаина следует отметить его высокую активность как противоаритмического средства. Как антиритмик в настоящее время считается ведущим препаратом при желудочковых формах аритмий (экстрасистолия, тахикардия). К сожалению, ввиду малого выпуска его нашей промышленностью представляет определенный дефицит.

Побочные эффекты: гипотония, сонливость, головокружение, амнезия, судороги, тремор, токсическая тахиаритмия, нарушение зрения, дыхательная недостаточность. Могут быть аллергические реакции (бронхоспазм, крапивница, дерматит).

АРТИКАИН - местный анестетик для инфильтрационной, проводниковой, спинномозговой анестезий. Используется в виде 2% и 5% растворов. Препарат представляет комбинацию с сосудосудосуживающим средством глюкозой. Длительность действия около 4 часов.

Используется как местный анестетик в хирургии, а также акушерской клинике

БУПИВАКАИН (маркаин) - препарат для длительной анестезии (8 часов). Это самый длительно действующий местный анестетик. Применяют в виде 0, 25%; 0, 5%; 0, 75% растворов с адреналином. Один из наиболее активных, сильных местных анестетиков (мощнее лидокаина в 4 раза). Используется для проведения инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезии в акушерской и хирургической практике в послеоперационном периоде, при хроническом болевом синдроме. Это препарат с медленным началом действия, максимальный эффект создается лишь через 30 минут.

Побочные эффекты - судороги, снижение деятельности сердца.

МЕПИВАКАИН . Используются 1%, 2%, 3% растворы для инфильтрационной и проводниковой анестезии, в том числе и спинномозговой. По химическому строению очень схож с молекулой бупивокаина (отличия связаны лишь с одним радикалом). Это местный анестетик средней продолжительности действия (до 2-х часов). Обладает быстрым наступлением эффекта. В остальном схож с предыдущим препаратом

СКАНДИКАИН - используют в стоматологии в виде 1% раствора.

УЛЬТРАКАИН - см. справочник. При передозировке местных анестетиков возможно отравление.

Как правило интоксикация местными анестетиками реализуется генерализованными судорогами. В этом случае необходимо введение диазепама (седуксена), являющегося лучшим противосудорожным средством. При угнетении центров дыхания и кровообращения необходимо использование стимуляторов ЦНС (аналептиков типа бемегрид, этимизол), а возможно и искусственное дыхание на фоне введения адреномиметиков (адреналин, эфедрин).

ВЯЖУЩИЕ СРЕДСТВА.

Вяжущие средства относят к противовоспалительным или антифлогистическим (от греческого- phlogizo - воспламеняю) препаратам местного действия. Их применяют при воспалительных процессах слизистых оболочек и кожи.

Механизм действия вяжущих средств связан с тем, что на месте нанесения этих препаратов возникает уплотнение коллоидов ("частичная коагуляция" белков) внеклеточной жидкости, слизи, экссудата, поверхности клеток (мембран), стенки сосудов. Снижается проницаемость последних, степень воспаления, а образующаяся в результате этого уплотнения пленка предохраняет окончания чувствительных нервов от раздражения и чувство боли ослабевает. Кроме того, имеет место ограничение рефлексов с рецепторов, поддерживающих патологический процесс.

Вяжущие средства по происхождению подразделяют на 2 группы:

1) ОРГАНИЧЕСКИЕ (растительного происхождения);

2) НЕОРГАНИЧЕСКИЕ (соли металлов).

Иначе вяжущие средства иногда классифицируют:

а) растительного происхождения; б) препараты - соли металлов.

К ОРГАНИЧЕСКИМ относят ТАНИН , представляющий из себя алкалоид черемухи, чая. Алкалоиды - вещества, обладающие свойствами оснований, а в химической структуре содержащие азот. Много содержится танина в коре дуба, шалфее, ромашке, траве зверобоя, в корне кровохлебки, в траве череды. Из этих растений готовят настои и отвары. Кроме того, танин назначают в виде растворов для наружного применения и мазей. Растворы для полоскания полости рта, носа, зева, гортани - 1-2%, а для смазывания пораженных поверхностей используют 3 -10% мази (при ожогах, пролежнях, трещинах).

Из НЕОРГАНИЧЕСКИХ вяжущих средств представляют интерес препараты, являющиеся солями металлов: СВИНЦА (свинца аценат), ВИСМУТА (висмута нитрат основной) или ВИСМУТА СУБНИТРАТ (Vismuthi subnitras), ДЕ-НОЛ (коллоидный субцитрат висмута), АЛЮМИНИЯ (квасцы), ДЕРМАТОЛ (основная висмутовая соль), ЦИНКА (цинка окись и цинка сульфат), МЕДИ (меди сульфат), СЕРЕБРА (серебра нитрат)

Для вяжущих средств присущи следующие фармакологические эффекты:

1) вяжущим; при этом в низких концентрациях соли указанных металлов обладают вяжущим действием, а в более высоких - прижигающим;

2) противовоспалительный; этот эффект вяжущих обусловлен еще и тем, что ограничиваются рефлексы, поддерживающие патологические процессы;

3) противоболевой;

4) в какой-то степени детоксицирующий.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ.

Назначают вяжущие средства при воспалении слизистой оболочки полости рта, различных по генезу стоматитах, гингивитах, в виде примочек, полосканий, спринцеваний, смазываний, присыпок. Особенностью вяжущих средств является наличие у них противомикробной активности, и в этом плане основной интерес имеют новые препараты висмута, в частности Де-нол. Вяжущие могут иногда назначаться внутрь - те же препараты висмута (De-nol), висмут используется как присыпка, а в комбинированных таблетках - викалин, викаир - используется внутрь при гастритах, язвенной болезни желудка, 12-перстной кишки. Кроме того препараты висмута используются и как присыпка (Дерматол). Также назначается внутрь белковый препарат танина - ТАНАЛЬБИН - при воспалении слизистой ЖКТ (энтериты, колиты), а также настои и отвары плодов черемухи, цветков ромашки. Растворы танина используют местно при ожогах и вводят внутрь при отравлениях солями тяжелых металлов, солями алкалоидов, гликозидами (они способствуют их осаждению).

ОБВОЛАКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА это индифферентные вещества, способные набухать в воде с образованием коллоидных растворов слизеподобного типа. Обволакивающие средства, покрывая слизистые оболочки, препятствуют раздражению окончаний чувствительных нервов, тем самым предохраняя ЖКТ при легких его расстройствах. Они обволакивают слизистые, откуда получили свое название.

Обволакивающие средства по происхождению делятся на 2 группы:

1) обволакивающие неорганического типа (гидрат окиси алюминия, трисиликат магния);

2) обволакивающие средства органического происхождения (слизь из картофельного, кукурузного, пшеничного крахмала, слизь из семян льна, слизь из риса, клубней алтейного корня, кисели).

Фармакологические эффекты:

а) противовоспалительный; б) противопоносный (антидиарейный);

в) противоболевой; г) частично адсорбирующий.

Показания к применению обволакивающих средств:

- при воспалительных процессах ЖКТ;

- при совместном приеме с веществами, имеющими раздражающее действие (слизь крахмала);

- в клинической токсикологии для уменьшения всасывания яда.

Обволакивающие не всасываются, поэтому резорбтивным действием не обладают. К группе обволакивающих примыкают мягчительные средства. С этой целью используются различные масла (вазелиновое масло, масло какао, глицерин).

АДСОРБИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА - мягчительные масла, вазелин, глицерин. Адсорбирющие средства представляют собой тонкие порошкообразные инертные вещества (или ..... клеток) с большой адсорбционной поверхностью, нерастворимые в воде и не раздражающие ткани. Эти средства, адсорбируя на своей поверхности химические соединения, предохраняют окончания чувствительных нервов от их раздражающего действия. Кроме того, покрывая тонким слоем кожные покровы или слизистые, адсорбирующие средства механически защищают окончания чувствительных нервов.

Эффекты:

а) адсорбирющий;б) детоксицирующий;в) противоболевой;г) противовоспалительный.

ТАЛЬК, БЕЛУЮ ГЛИНУ , АЛЮМИНИЯ ГИДРОКИСЬ . Но лучшим адсорбирующим средством является АКТИВИРОВАННЫЙ УГОЛЬ , КАРБОЛЕН . Эффекты, показания: адсорбирующие гемостатические средства для остановки кровотечений и склеивания тканей при хирургических вмешательствах.

Активированный уголь используют при всех острых отравлениях (алколоидами, солями тяжелых металлов), чаще в больших дозах - 1 -2 столовые ложки в виде порошка. С этой целью получаем в стакане воды взвесь активированного угля, которую вводим или per os больному, или же через зонд. В таблетках активированный уголь (карболен - 0, 25 и 0, 5) назначают при метеоризме для адсорбции газов (поглощают сероводород), при диспепсии, пищевых интоксикациях.

Адсорбирующие гемостатические средства для остановки кровотечений и склеивания тканей при хирургических вмешательствах:

- берипласт ХС (раствор для местного применения);

- тахокомб (адсорбирующая губка). Таким образом, вяжущие, обволакивающие, адсорбирующие средства обладают одним важным общим свойством: они местно, в точке их приложения оказывают ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ. В этй связи в литературе их часто называют МЕСТНЫМИ АНТИФЛОГИСТИКАМИ (противовоспалительными средствами).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ

Напомним, что эфферентная иннервация включает:

1) вегетативные нервы (иннервируют внутренние органы, кровеносные сосуды, железы)

2) двигательные нервы скелетных мышц.

Вегетативную иннервацию в зависимости от медиатора, выделяющегося в нейро-эффекторных синапсах, подразделяют на ХОЛИНЕРГИЧЕСКУЮ или ПАРАСИМПАТИЧЕСКУЮ (медиатор - ацетилхолин) и АДРЕНЕРГИЧЕСКУЮ или СИМПАТИЧЕСКУЮ (медиатор - норадреналин), иннервацию. Вегетативные нервы состоят из 2-х нейронов: ПРЕГАНГЛИОНАРНЫХ и ГАНГЛИОНАРНЫХ.

Медиатором в симпатических и парасимпатических ганглиях является АЦЕТИЛХОЛИН.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ЭФФЕРЕНТНЫЕ НЕРВЫ

Систематика лекарственных средств, влияющих на эфферентную иннервацию, построена исходя из направленности их действия на синапсы с ацетилхолиновой или норадреналиновой медиацией нервного возбуждения. Выделяют 2 основные группы средств:

а) средства, влияющие на холинергические синапсы (холинергические средства);

б) средства, влияющие на адренергические синапсы (адренергические средства).

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

В холинергических синапсах (парасимпатические нервы, преганглионарные симпатические волокна, ганглии, все соматические) передача возбуждения осуществляется медиатором ацетилхолином.. На этом основано выделение так называемых: 1) мускариночувствительных и 2) никотиночувствительных холинорецепторов, то есть М- и Н-холинорецепторы

КЛАССИФИКАЦИЯ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

I. М-, Н-холиномиметически средства:- ацетилхолин- карбохолин

II. М-холиномиметические средства (антихолинэстеразные средства, АХЭ)

а) обратимого действия

- прозерин, галантамин, физостигмин, оксазил, эдрофоний, пиридостигмин

б) необратимого действия

- фосфакол, армин, инсектициды (хлорофос, карбофос, дихлофос)

- фунгициды (пестициды, дефолианты)

- боевые отравляющие вещества (зарин, заман, табун)

III. М-холиномиметики

- пилокарпин, ацеклидин, мускарин

IV. М-холиноблокаторы (препараты группы атропина)

а) неселективные

- атропин, скополамин, платифиллин, метацин

б) селективные (М-1 - холиноблокаторы)

- пирензипин (гастроцепин)

V. Н-холиномиметики

- цититон, лобелин, никотин

VI. Н-холиноблокаторы

а) ганглиоблокаторы

- бензогексоний, пирилен, гигроний, арфонад, пентамин

б) миорелаксанты

- тубокурарин, панкуроний, анатруксоний, дитилин

Разберем группу средств, относящихся к М-, Н-холиномиметикам. К средствам, прямо стимулирующим М- и Н-холинорецепторы (М-, Н-холиномиметикам) относятся ацетилхолин и его аналоги (карбахолин).

Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на М- и Н -холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина (в/в введение недопустимо, так как резко понижается АД) преобладают М-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, ЖКТ.

В связи со сказанным, в дальнейшем основное внимание уделим антихолинэстеразным средствам. Антихолинэстеразные средства (АХЭ) - это лекарственные средства, оказывающие свое действие путем ингибирования, блокирования ацетилхолинэстеразы. Ингибирование фермента сопровождается накоплением медиатора ацетилхолина в области синапса, то есть в области холинореактивных рецепторов.

Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолнэстеразой, их подразделяют на 2 группы:

1) АХЭ средства обратимого действия. Их действие длится 2-10 часов. К ним относятся: физостигмин, прозерин, галантамин и другие.

2) АХЭ средства необратимого типа действия. Эти средства очень мощно связываются с ацетилхолинэстеразой на много дней, даже месяцев. К данным средствам относятся: армин, фосфакол и другие антихолинэстеразные средства из группы фосфорорганических соединений (инсектициды, фунгициды, гербициды, БОВ).

Эталонным средством группы обратимо действующих АХЭ средств является ФИЗОСТИГМИН. В нашей стране чаще используется ПРОЗЕРИН, являющийся, как и другие средства этой группы (галантамин, оксазил, эдрофоний и др.), синтетическим соединением. Прозерин по химическому строению представляет собой упрощенный аналог физостигмина, содержащий четвертичную аммониевую группу. Это отличает его от физостигмина..

Значительный практический интерес представляет влияние АХЭ средств как природных, так и синтетических на некоторые функции:

1) глаза; 2) тонус и моторику ЖКТ; 3) нервно-мышечную передачу;

4) мочевого пузыря; 5) ЦНС.

Прежде всего, разберем эффекты прозерина, связанные с его воздействием на М-холинорецепторы. Антихолинэстразные средства, в частности прозерин, влияют на глаз следующим образом:

а) вызывают сужение зрачка , что связано сопосредованным возбуждением М-холинорецепторов круговой мышцы радужки и сокращением этой мышцы;

б) снижают внутриглазное давление, что является результатом миоза. Радужка при этом становится тоньше, в большей степени раскрываются углы передней камеры глаза и в связи с этим улучшается отток (реабсорбция) внутриглазной жидкости через Фонтановы пространства и Шлеммов канал.

в) прозерин, как все АХЭ, вызывает спазм аккомодации (приспособления). В этом случае, средства опосредованно стимулируют М-холинорецепторы ресничной мышцы, имеющей только холинергическую иннервацию. Сокращение указанной мышцы расслабляет Циннову связку и, соответственно, увеличивает кривизну хрусталика. Хрусталик становится более выпуклым, а глаз устанавливается на ближнюю точку видения (вдаль плохо видит). Исходя из сказанного, становится понятным, почему прозерин иногда используется в офтальмологической практике. В этом плане прозерин показан при открытоугольной форме глаукомы.

Прозерин оказывает стимулирующее влияние на тонус и двигательную активность (перистальтику) ЖКТ, за счет чего улучшается продвижение содержимого, усиливает тонус бронхов (вызывает бронхоспазм), а также тонус и сократительную активность мочеточников. Одним словом, АХЭ, в частности прозерин, усиливают тонус всех гладкомышечных органов. Кроме того, прозерин усиливает секретерную активность желез внешней секреции (слюнных, бронхиальных, кишечника, потовых) за счет ацетилхолина.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА. Прозерин обычно снижает частоту сокращений сердца и обладает тенденцией к снижению АД.

Использование прозерина в клинической практике связано с перечисленными его фармакологическими эффектами. Благодаря тонизирующему его влиянию на тонус и сократительную активность кишечника и мочевого пузыря препарат используется для устранения послеоперационных атонии кишечника и мочевого пузыря. Назначают в виде таблеток или инъекции под кожу.

ЭФФЕКТЫ ПРОЗЕРИНА (АХЭ) ПРИ ДЕЙСТВИИ НА Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (НИКОТИНОПОДОБНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Никотиноподобные эффекты прозерина проявляются в облегчении:

1) нервно-мышечной передачи 2) передачи возбуждения в вегетативных ганглиях

а) поражение мышечной ткани по типу полимиозита (аутоиммунные нарушения);

б) поражение синаптической проводимости, синаптический блок.

Клиника: мышечная слабость и резкая утомляемость. Кроме того, препарат используется в неврологической практике при параличах, парезах, возникающих после механических травм, после перенесенного полиомиелита (остаточные явления), энцефалита, неврита зрительного нерва, при невритах. В связи с тем, что прозерин облегчает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, он показан при отравлениях ганглиоблокаторами. Кроме того, прозерин эффективен при передозировке миорелаксантов (мышечная слабость, угнетение дыхания) антидеполяризующего действия например d-тубокурарином. Иногда прозерин назначают при слабости родовой деятельности (раньше чаще, сейчас очень редко). Как видно, у препарата широкий спектр деятельности, в связи с этим есть и побочные реакции.

Побочные эффекты: эффект однократно введенной дозы прозерина проявляется через 10 минут и продолжается до 3-4 часов. При передозировке или повышенной чувствительности могут быть такие нежелательные реакции как усиление тонуса кишечника (вплоть до поноса), брадикардия, бронхоспазм (особенно у лиц, склонных к этому).

Выбор препаратов АХЭ средств определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью. При глаукоме используют прозерин, физостигмин, фосфакол. Следует подчеркнуть, что галантамин с этой целью не используют, так как он оказывает раздражающее действие и вызывает отек коньюнктивы. ГАЛАНТАМИН - алкалоид подснежника кавказского - имеет практически те же показания к применению, что и прозерин. В связи с тем, что он лучше проникает через ГЭБ (третичный амин, а не четвертичный, как прозерин), он более показан при лечении остаточных явлений после полиомиелита.

Для резорбтивного действия назначают (то есть действия после всасывания) ПИРИДОСТИГМИН и ОКСАЗИЛ, влияниеие которых более продолжительно, чем прозерина. Противопоказания: эпилепсия, гиперкинез, бронхиальная астма, стенокардия, атеросклероз, у больных с нарушением глотания и дыхания.

ВТОРАЯ ГРУППА АХЭ СРЕДСТВ - АХЭ средства "необратимого" типа действия. Здесь, по-существу, одно лекарство, фосфорорганическое соединение - органический эфир фосфорной кислоты - ФОСФАКОЛ. Высочайшая токсичность свойственна препарату, поэтому используется только местно в отфальмологической практике. Отсюда и показания к применению:

1) острая и хроническая глаукома; 2) при прободении роговицы; выпадении хрусталика (искусственный хрусталик, нужен длительный миоз). Фармакологические эффекты те же, что и у прозерина в отношении глаза.

Второй препарат - армин .. Острые отравления ФОС требуют безотлагательной помощи.

ПРИЗНАКИ ОТРАВЛЕНИЯ ФОС И АХЭ ВЕЩЕСТВАМИ. Отравления ФОС имеют очень характерную клиническую картину. Состояние больного обычно тяжелое. Отмечаются эффекты мускаринового и никотинового типа. Прежде всего у больного обнаруживается:

1) спазм зрачка (миоз); 2) сильнейший спазм ЖКТ (тенезмы, боли в животе, диарея, рвота, тошнота); 3) тяжелый спазм бронхов, удушье; 4) гиперсекреция всех желез (слюнотечение, отек легких - булькание, хрипы, чувство стеснения за грудиной, одышка); 5) кожа мокрая, холодная, липкая.

Все перечисленные эффекты связаны с возбуждением М-холинорецепторов (мускариновые эффекты) и соответствуют клинике при отравлении грибами (мухоморами), содержащими мускарин.

Никотиновые эффекты проявляются судорогами, подергиваниями мышечных волокон, сокращениями отдельных групп мышц, общей слабостью и параличом вследствии деполяризации. Со стороны сердца может отмечаться как тахикардия, так и (чаще) брадикардия.

Центральные эффекты отравлений ФОС реализуются головокружением, возбуждением, спутанностью сознания, гипотензией, угнетением дыхания, комой. Смерть обычно наступает вследствие недостаточности дыхательной функции..

Прежде всего, следует удалить ФОС с места введения. С кожных покровов и слизистых ФОС следует смыть 3-5% раствором НАТРИЯ ГИДРОКАРБОНАТА или просто водою с мылом. При интоксикации вследствие попадания веществ внутрь, необходимо промывание желудка, назначение адсорбирующих и слабительных средств, используют высокие сифонные клизмы. Эти мероприятия проводят многократно. Если ФОС попало в кровь, ускоряют его выведение с мочой (форсированный диурез). Эффективно применение ГЕМОСОРБЦИИ, гемодиализа и перитонеального диализа.

Важнейшим компонентом лечения острых отравлений ФОС является медикаментозная терапия. Если при отравлении ФОС наблюдается перевозбуждение М-холинорецепторов, то логично использование антагонистов - М-холиноблокаторов. Прежде всего, следует в/ в ввести АТРОПИН в больших дозах (10-20-30 мл суммарно). Дозы атропина увеличивают в зависимости от степени интоксикации. Следят за проходимостью дыхательных путей и, если необходимо, проводят интубацию и искусственное дыхание. Руководством к дополнительному введению атропина являются состояние дыхания, судорожная реакция, АД, частота пульса, саливация (слюнотечение). Описано в литературе введение атропина в дозе нескольких сот миллиграммов в сутки. При этом частота пульса не должна превышать 120 ударов в 1 минуту.

М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее действие на Мхолинопецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин, обладающий избирательным влиянием в отношении М-холинорецепторов. Мускарин не лекарство, а яд, содержащийся в мухоморах, может быть причиной острых отравлений.

Отравление мускарином дает такую же клиническую картину и фармакологические эффекты, как и АХЭ средствами. Отмечаются те же основные симптомы: диарея, затрудненное дыхание, боли в животе, саливация, сужение зрачка (миоз - круговая мышца зрачка сокращается), снижается внутриглазное давление, отмечается спазм аккомодации (ближняя точка видения), спутанность сознания, конвульсии, кома.

Из М-холиномиметиков в медицинской практике наиболее широко используются: ПИЛОКАРПИН, АЦЕКЛИДИН

. Особенно сильно повышает пилокарпин секрецию желез. Но пилокарпин, являясь очень сильным и токсичным препаратом, применяется только в глазной практике при глаукоме. Кроме того, пилокарпин применяют при тромбозе сосудов сетчатки. Используют местно, в виде глазных капель (1-2% р-р) и глазной мази (1 и 2%) и в виде глазных пленок. Он суживает зрачок (от 3 до 24 часов) и снижает внутриглазное давление. Кроме того, вызывает спазм аккомодации. Основное отличие от АХЭ средств заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на М-холинрпецепторы мышц глаза, а АХЭ средства опосредованное.

АЦЕКЛИДИН - синтетический М-холиномиметик прямого действия. Менее токсичен. Применяют для местного и резорбтивного действия, то есть используют как в глазной практике, так и при общем воздействии. Назначают ацеклидин при глаукоме (немного раздражает коньюнктиву), а также при атонии ЖКТ (в послеоперационном периоде), мочевого пузыря и матки. При парентеральном введении могут быть побочные эффекты: понос, потливость, слюнотечение. Противопоказания: бронхиальнаяй астма, беременность, атеросклероз.

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ ИЛИ М-ХОЛИНОЛИТИКИ,

АТРОПИН -. М-холиноблокаторы блокируют периферические Мхолинорецепторы, находящиеся на мембране эффекторных клеток у окончаний постганглионарных холинергических волокон, то есть блокируют ПАРАСИМПАТИЧЕСКУЮ, холинергическую иннервацию. Блокируя преимущественно мускариновые эффекты ацетилхолина, действие атропина на вегетативные ганглии и на нервно-мышечные синапсы не распространяется.

Большинство атропиноподобных средств блокирует М-холинорецепторы в ЦНС.

М-холиноблокатором с высокой избирательностью действия является

АТРОПИН - алкалоид, содержащийся в растениях семейства пасленовых. Атропин и близкие ему алкалоиды содержатся в ряде растений:

- красавке ;- белене ;- дурмане .

На синтез, освобождение и гидролиз ацетилхолина препараты не действуют. Ацетилхолин выделяется, но с рецепторами не взаимодействует, так как атропин имеет большее сродство (аффинитет) к рецептору. Атропин, как и все М-холиноблокаторы, уменьшает или устраняет эффекты раздражения холинергических (парасимпатических) нервов и действие веществ, обладающих М-холиномиметической активностью (ацетилхолина и его аналогов, АХЭ средств, М-холиномиметиков). В частности, атропин снижает эффекты раздражения n. vagus. Антагонизм между ацетилхолином и атропином носит конкурентный характер, поэтому при повышении концентрации ацетилхолина действие атропина в точке приложения мускарина устраняется.

ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АТРОПИНА

1. Особенно выражены у атропина спазмолитические свойства. Блокируя М-холинорецепторы, атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатических нервов на гладкомышечные органы. Снижается тонус мышц ЖКТ, желчных протоков и желчного пузыря, бронхов, мочеточников, мочевого пузыря.

2. Атропин влияет и на тонус мышц глаза. Разберем эффекты влияния атропина на глаз:

а) при введении атропина, особенно при его местном применении, вследствии блока М-холинорецепторов круговой мышцы радужки, отмечается расширение зрачка - мидриаз.. Поэтому атропин на глаз в этом плане действует долго - до 7 дней;

б) под влиянием атропина утрачивает тонус цилиарная мышца, она уплощается, что сопровождается натяжением цинновой связки, поддерживающей хрусталик.. Хрусталик устанавливает зрение на дальнюю точку видения, поэтому близлежащие предметы больным четко не воспринимаются. Поскольку сфинктер находится в состоянии паралича, он не способен суживать зрачок при рассматривании близлежащих предметов и при ярком свете возникает фотофобия (светобоязнь). Это состояние получило название ПАРАЛИЧА АККОМОДАЦИИ или ЦИКЛОПЛЕГИИ. Таким образом, атропин является и МИДРИАТИКОМ и ЦИКЛОПЛЕГИКОМ. Местное применение 1% раствора атропина вызывает максимальный мидриатический эффект в течение 30-40 минут, а полное восстановление функции происходит в среднем через 3-4 дня (иногда до 7-10 дней). Паралич аккомодации наступает через 1-3 часа и длится до 8-12 дней (примерно 7 дней);

в) расслабление цилиарной мышцы и смещение хрусталика в переднюю камеру глаза сопровождается нарушением оттока внутриглазной жидкости из передней камеры. В связи с этим атропин или не изменяет внутриглазного давления у здоровых лиц, или же у лиц с неглубокой передней камерой и у больных узкоугольной глаукомой оно может даже повыситься, то есть привести к обострению приступа глаукомы.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АТРОПИНА В ОФТАЛЬМОЛОГИИ

1) В офтальмологии атропин используют как мидриатик для того, чтобы вызвать циклоплегию (паралич аккомодации). Мидриаз необходим при исследовании глазного дна и при лечении больных с иритами, иридоциклитами и кератитами.

2) Для определения истинной преломляющей способности хрусталика при подборе очков.

3) Атропин является средством выбора, если необходимо получить максимальную циклоплегию (паралич аккомодации), например, при коррекции аккомодационного косоглазия.

3. ВЛИЯНИЕ АТРОПИНА НА ОРГАНЫ С ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРОЙ. Атропин снижает тонус и двигательную активность (перистальтику) всех отделов ЖКТ. Атропин уменьшает также перистальтику мочеточников и дна мочевого пузыря. Кроме того, атропин расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и бронхиол. В отношении желчевыводящих путей спазмолитическое действие атропина слабое. Следует подчеркнуть, что спазмолитическое действие атропина особенно выражено на фоне предшествующего спазма. Таким образом, атропин обладает спазмолитическим эффектом, то есть атропин выступает в этом случае как СПАЗМОЛИТИК.

4. ВЛИЯНИЕ АТРОПИНА НА ЖЕЛЕЗЫ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ. Атропин резко ослабляет секрецию всех желез внешней секреции, за исключением молочных. При этом атропин блокирует секрецию жидкой водянистой слюны, вызываемую стимуляцией парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, возникает сухость во рту. Снижается слезоотделение. Атропин снижает объем и общую кислотность желудочного сока. При этом угнетение, ослабление секреции указанных желез может быть вплоть до полного их выключения. Атропин снижает секреторную функцию желез в полостях носа, рта, глотки и бронхах. Секрет бронхиальных желез становится вязким. Атропин даже в малых дозах ингибирует секрецию ПОТОВЫХ ЖЕЛЕЗ.

5. ВЛИЯНИЕ АТРОПИНА НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ. Атропин, вызывает ТАХИКАРДИЮ, то есть повышает частоту сердечных сокращений. Кроме того, атропин способствует облегчению проведения импульса в проводящей системе сердца, в частности в AV-узле и по предсердно-желудочковому пучку в целом.

6. ВЛИЯНИЕ АТРОПИНА НА ЦНС. В терапевтических дозах атропин не оказывает влияния на ЦНС. В токсических же дозах атропин резко возбуждает нейроны коры головного мозга, вызывая двигательное и речевое возбуждение, доходящее до мании, делирия и галлюцинации. Возникает, так называемый, "атропиновый психоз", ведущий далее к снижению функций и развитию комы.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АТРОПИНА (кроме офтальмологических)

1) Как средство скорой помощи при: а) кишечных б) почечных в) печеночных коликах.

2) При спазмах бронхов (см. адреномиметики). 3) В комплексной терапии больных с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки (уменьшает тонус и секрецию желез); 4) Как средство премедикации в анестезиологической практике атропин используется широко перед операцией. Как средство медикаментозной подготовки больного к операции атропин используют потому, что он обладает способностью подавлять секрецию слюнных, носоглоточных и трахеобронхиальных желез.

5) Атропин используется в кардиологии. при некоторых формах аритмий сердца (например, атриовентрикулярном блоке вагусного происхождения, то есть при брадикардиях и сердечных блокадах).

6) Широкое применение нашел атропин как средство скорой помощи при отравлениях:

а) АХЭ средствами (ФОС) б) М-холиномиметиками (мускарином).

Наряду с атропином хорошо известны и другие атропиноподобные препараты. К естественным атропиноподобным алкалоидам относятся СКОПОЛАМИН. Содержится в растении мандрагоре (Scopolia carniolica) и в тех же растениях, в которых имеется атропин (красавке, белене, дурмане). Структурно близок к атропину. Обладает выраженными М-холиноблокирующими свойствами. Существенное отличие от атропина одно: в терапевтических дозах скополамин вызывает легкое успокоение, угнетение ЦНС, потливость и сон. Действует угнетающе на экстрапирамидную систему и передачу возбуждения с пирамидных путей на мотонейроны мозга. Привнесение препарата в полость коньюнктивы вызывает менее продолжительный мидриаз.

Поэтому анестезиологами используется скополомин (0, 3-0, 6 мг п/к) в качестве средства премедикации, но обычно в сочетании с морфином (только не у стариков, так как может дать спутанность сознания). Используют иногда в психиатрической практике в качестве успокаивающего, а в неврологии - для коррекции паркинсонизма. Действует скополамин короче, чем атропин. Используют также как противорвотное и успокаивающее средство при морской и воздушной болезнях (таблетки "Аэрон" представляют собой сочетание скополамина и гиосциамина).

К группе алкалоидов, получаемых из растительного сырья (крестовник ромболистный), относится также и ПЛАТИФИЛЛИН.Действует примерно также, вызывая схожие фармакологические эффекты, но послабее атропина. Оказывает умеренное ганглиоблокирующее действи, а также прямой миотропный спазмолитически эффект (папавериноподобный), а также на сосудодвигательные центры. Оказывает успокаивающий эффект на ЦНС. Применяют платифиллин как спазмолитик при спазмах ЖКТ, желчных протоков, желчного пузыря, мочеточников, при повышенном тонусе мозговых и коронарных сосудов, а также для купирования бронхиальной астмы. В глазной практике препарат используют для расширения зрачка (действует короче атропина, не влияет на аккомодацию). Вводят под кожу, но следует помнить, что растворы 0, 2% концентрации (pH = 3, 6) при этом болезненны.

ГОМАТРОПИН .Он вызывает расширение зрачка и паралич аккомодации, то есть выступает как мидриатик и циклоплегик. Офтальмологические эффекты, вызываемые гоматропином, длятся всего 15-24 часа, что гораздо удобнее для больного по сравнению с ситуацией, когда используется атропин. Риск подъема ВГД меньше, т. к. слабее атропина, но вместе с тем, препарат противопоказан при глаукоме. В остальном же принципиальлно не отличается от атропина, используется только в глазной практике.

МЕТАЦИН -. От атропина отличается более выраженным бронхолитическим действием, отсутствием влияния на ЦНС. Сильнее, чем атропин, подавляет секрецию слюнных и бронхиальных желез. Используют при бронхиальной астме, язвенной болезни, для купирования почечной и печеночной колик, для премедикации в анестезиологии - удобнее атропина. По болеутоляющему эффекту превосходит атропин, меньше вызывает тахикардию.

Недавно был синтезирован препарат гастроцепин (пирензепин), являющийся специфическим ингибитором М-один-холинорецепторов желудка. Клинически это проявляется интенсивным угнетением секреции желудочного сока. Благодаря выраженному угнетению секреции желудочного сока гастроцепин вызывает стойкое и быстрое обезболивание. Используют при язве желудка и 12-перстной кишки, гастритах, доуденитах. Оказывает значительно меньше количество побочных эффектов и практически не действует на сердце в ЦНС не проникает.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АТРОПИНА И ЕГО ПРЕПАРАТОВ. В большинстве случает побочные эффекты являются следствием широты фармакологического действия изучаемых препаратов и проявляются сухостью во рту, затруднением глотания, атонией кишечника (запоры), нечеткостью зрительных восприятий, тахикардией. Местное применение атропина может вызвать аллергические реакции (дерматит, коньюнктивит, отек век). Атропин противопоказан при глаукоме.

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ АТРОПИНОМ, АТРОПИНОПОДОБНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ И РАСТЕНИЯМИ, СОДЕРЖАЩИМИ АТРОПИН.

Летальная доза для взрослых при приеме внутрь начинаеися с 100 мг, для детей - с 2 мг; при парентеральном введении препарат еще более токсичен. Клиническая картина при отравлении атропином и атропиноподобными препаратами очень характерна. Отмечаются симптомы, связанные с подавлением холинергических влияний и воздействием яда на ЦНС. При этом, в зависимости от дозы попавшего лекарства, выделяют ЛЕГКОЕ и ТЯЖЕЛОЕ течение.

При легком отравлении развиваются следующие клинические признаки:

1) расширение зрачков (мидриаз), фотофобия;

2) сухость кожных и слизистых покровов. Однако вследствие снижения потоотделения кожные покровы горячие, красные, отмечается повышение температуры тела, резкая гиперемия лица (лицо "пышет жаром");

3) сухость слизистых; 4) сильнейшая тахикардия; 5) атония кишечника.

При тяжелом отравлении на фоне всех указанных симптомов на первый план выступает ПСИХОМОТОРНОЕ ВОЗБУЖДЕНИЕ, то есть возбуждение и психическое, и двигательное. Отсюда известное выражение: "белены объелся". Нарушается моторная координация, речь смазана, сознание спутано, отмечаются галлюцинации. Развиваются явления атропинового психоза, требующие вмешательства психиатра. В последующем может наступить угнетение сосудодвигательного центра с резким расширением капилляров. Развивается коллапс, кома и паралич дыхания.

МЕРЫ ПОМОЩИ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ АТРОПИНОМ

Если яд принят внутрь, то следует предпринять попытку лить его по возможности быстрее (промывание желудка, слабительные и т.д.); вяжущие - танин, адсорбирующие - активированный уголь, форсированный диурез, гемосорбцию. Здесь важно применить специфическое лечение.

1) До промывания следует ввести небольшую дозу (0, 3-0, 4 мл) сибазона (реланиума) для борьбы с психозом, психомоторным возбуждением. Доза сибазона не должна быть большой, так как у больного может развиться паралич жизненноважных центров.

В данной ситуации нельзя вводить аминазин, так как он обладает собственным мускариноподобным влиянием.

2) Надо вытеснить атропин из связи с холинорецепторами, для этих целей используют различные холиномиметики. Лучше всего использовать физостигмин (в/в, медленно, 1-4 мг), что и делают за рубежом. У нас используют АХЭ средства, чаще всего прозерин (2-5 мг, п/к). Лекарственные средства вводят с интервалом 1-2 часа до тех пор, пока не появятся признаки устранения блокады мускариновых рецепторов. Применение физостигмина предпочтительнее потому, что он хорошо проникает через ГЭБ в ЦНС, снижая центральные механизмы атропинового психоза. Для облегчения состояния фотофобии больного помещают в затемненную комнату, делают протирания прохладной водой. Необходим тщательный уход. Часто требуется искусственное дыхание.

Н-ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Напомню, что локализованы Н-холинорецепторы в вегетативных ганглиях и концевых пластинках скелетных мышц.

Средства, стимулирующие Н-холинорецепторы, называют Н-холиномиметиками (никотиномиметики), а блокирующие - Н-холиноблокаторами (никотиноблокаторы).

Важно подчеркнуть следующую особенность: все Н-холиномиметики возбуждают Н-холинорецепторы только в первой фазе своего действия, а во второй фазе возбуждение сменяется угнетающим эффектом. Другими словами, Н-холиномиметики, в частности эталонное вещество никотин, обладают двухфазным действием на Н-холинорецепторы: в первой фазе никотин выступает как Н-холиномиметик, во второй - как Н-холиноблокатор.

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ ИЛИ СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ НИКОТИНЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ. К этой группе относятся алкалоиды: никотин, лобелин и цитизин (цититон).

Н-холиномиметиках (лобелине и цитизине).

. Сам цитизин является алкалоидом растений ракитника и термопсиса. Особенностью препарата цититона является то, что он более или менее избирательно возбуждает Н-холинорецепторы каротидных клубочков и мозгового слоя надпочечников, не действуя на остальные Н-холинорецепторы. Рефлекторно возбуждается дыхательный центр, повышается уровень АД.

Используют цититон при стимуляции дыдхательного центра при его угнетении. При введении цититона, как средства, рефлекторно возбуждающего центр дыхания, через 3-5 минут возникает возбуждение дыхания и подъем АД на 10-20 мм рт. ст., в течение 15-20 минут.

Препарат действует рефлекторно, толчкообразно, кратковременно. Применяется для возбуждения дыхательного центра при сохраненной рефлекторной возбудимости (до комы) дыхательного центра. Используется в настоящее время по одному показанию: при отравлениях угарным газом (CO).

ЛОБЕЛИН .Действие точно такое же, что и цититона, однако несколько слабее.

Используют оба препарата для стимуляции дыхания. Вводят в/в (только, т. к. действие рефлекторное). Кроме того, оба алкалоида используют в качестве основных компонентов препаратов, облегчающих отвыкание от курения табака .Препараты слабого действия. Отучиться курить они помогли незначительному количеству лиц.

Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

К препаратам с Н-холиноблокирующим эффектом относятся 2 группы средств:

1) ганглиоблокирующие средства или ганглиоблокаторы;

2) блокаторы нервно-мышечных синапсов или миорелаксанты.

Кроме того, имеются и центральные холиноблокаторы. ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ, то есть средства, блокирующие передачу возбуждения в вегетативных ганглиях. Ганглиоблокаторы блокируют Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, а также мозгового слоя надпочечников и каротидного клубочка. Ганглиоблокаторов в настоящее время насчитывается значительное число.

По механизму действия ганглиоблокаторы, используемые в клинике, относятся к антидеполяризующим веществам. Они блокируют Н-холинорецепторы, препятствуя деполяризующему действию ацетилхолина.

Первым ганглиоблокатором был Benzohexonium . Затем появился Pentaminum. Пирилен, гигроний, пахикарпин и др. К основным фармакологическим эффектам, относятся следующие:

1) нарушение передачи импульсов в парасимпатических ганглиях проявляется угнетением секреции слюнных желез, желез желудка, торможением моторики пищеварительного тракта. В этой связи ганглиоблокаторы используются при очень тяжелых формах язвенной болезни;

2) в результате угнетения симпатических ганглиев расширяются кровеносные сосуды (артериальные и венозные), снижается артериальное и венозное давление. Расширение сосудов ведет к улучшению кровообращения в соответствующих областях, регионах, тканях. Отсюда следует группа показаний.

Показания к применению ганглиоблокаторов:

1) при спазмах периферических сосудов (например, при облитерирующем эндартериите);;

2) при самых тяжелых формах гипертонической болезни (гиперт. криз);

3) в реанимации - при остром отеке легких, мозга;

4) для управляемой гипотензии (гипотонии). Это необходимо при выполнении операций на сердце, на крупных сосудах, на щитовидной железе, при мастэктомии (операция на молочной железе). С этой целью используют ганглиоблокаторы кратковременного действия (арфонад, гигроний), эффект которых длится 10-15 минут. Кроме того, эти препараты применяют при острой гипертонической энцефалопатии, расслаивающейся аневризме аорты, ретинопатии. Обычно ганглиоблокаторы используют через рот, но в экстренных случаях их вводят в/в или в/м.

ОСНОВНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГАНГЛИОБЛОКАТОРОВ. Основным недостатком ганглиоблокаторов является отсутствие избирательности действия. Из побочных эффектов следует отметить частое развитие ортостатического коллапса, то есть когда при принятии вертикального положения у больного резко снижается АД (обморок, коллапс).

Для предупреждения развития этого состояния больному после приема ганглиоблокаторов рекомендуется находится 2 часа в постели.

При тяжком отравляении ганглиоблокаторами отмечается падение АД до 0 (нуля), а при очень тяжелом отравлении - даже может развиться скелетная атония.

Нередко при приеме ганглиоблокаторов отмечается запор (обстипация), может быть мидриаз, задержка мочи и другое. Кроме того, к ганглиоблокаторам быстро развивается толерантность.

МЕРЫ ПОМОЩИ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ ГАНГЛИОБЛОКАТОРАМИ. Все нужно проводить, что указывалось ранее по борьбе с ядом, находящимся в организме больного. Дать кислород, перевести на искусственное дыхание, ввести аналептики, АХЭ средства, прозерин (антагонисты ганглиоблокаторов). Поднимать АД (адреномиметики) и с этих позиций чуть лучшим выглядит препарат эфедрин.

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ

(КУРАРЕПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА ИЛИ МИОРЕЛКСАНТЫ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ)

Основным эффектом данной группы фармакологических средств является расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния веществ на нервно-мышечную передачу. Так как впервые такие свойства были обнаружены в КУРАРЕ, поэтому вещества указанной группы были названы курареподобными средствами.

ТУБОКУРАРИН.

ПО ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ все курареподобные средства относятся или к четвертичным (диоксоний, тубокурарин, панкуроний, дитилин); пахикарпин, пирилен, мелликтин, кандельфин и др. ).

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ КУРАРЕПОДОБНЫХ СРЕДСТВ. Миорелаксанты угнетают нервно-мышечную передачу.. На этом основана классификация курареподобных средств. Исходя из механизма действия среди миорелаксантов выделяют 3 группы препаратов:

1) антидеполяризующие (недеполяризующие) средства (препятствуют деполяризации мембран): тубокурарин, анатруксоний, панкуроний, мелликтин, диплацин;

2) деполяризующие средства (дитилин) - в значительной степени способствуют деполяризации;

3) средства смешанного типа - диоксоний.

АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА, как следует из определения, блокируют Н-холинорецепторы и препятствуют деполялризующему действию ацетилхолина.

ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА типа дитилина - возбуждают Н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны, оказывая тем самым стойкий миопаралитический эффект (если ацетилхолин действует 0, 001-0, 002 сек., то дитилин - 5-7 минут).

ПРЕПАРАТЫ СМЕШАННОГО ТИПА (диоксоний) сочетают деполяризующие и антидеполяризующие свойства. В свете современных воззрений указанные эффекты связаны с ионными механизмами релаксации. Происходит блокада ионных каналов и соответственно блокада токов ионов. Миорелаксанты расслабляют мышцы в определенной последовательности: большинство препаратов в первую очередь блокируют нервно-мышечные синапсы лица и шеи, затем конечностей и туловища. Наиболее устойчивы к действию миорелаксантов дыхательные мышцы. В последнюю очередь парализуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания. В период, когда паралич прогрессирует, сознание и чувствительность не нарушаются. Восстановление идет в обратном порядке. Сейчас пересмотрено, и создаются миорелаксанты с преимущественным влиянием на определенные группы скелетных мышц.

Выделяют миорелаксанты КОРОТКОГО действия (5-10 минут), к ним относят дитилин; СРЕДНЕЙ продолжительности (20-50 минут) - тубокурарин, панкуроний, анатруксоний и ДЛИТЕЛЬНОГО действия (60 минут и более) - анатруксоний, пилекуроний и др. в больших дозах.

Исходя из механизма действия осуществляют выбор антагонистов курареподобных средств. Для антидеполяризующих конкурентных средств активными антагонистами являются АХЭ средства (прозерин, галантамин, пиридостигмин, эдрофоний). Кроме того, сейчас разработаны средства, способствующие освобождению ацетилхолина из окончаний двигательных нервов (пимадин).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ. Основное назначение миорелаксантов - это расслабление скелетной мускулатуры при обширных операциях и проведении разнообразных хирургических вмешательств. Расслабление скелетных мышц значительно облегчает:

1) проведение многих операций на органах брюшной и грудной полостей, а также на конечностях. Используют препараты с продолжительным действием;

2) миорелаксанты используют при интубации трахеи, бронхоскопии, справлений вывихов и репозиции костных отломков. В этом случае используют препараты короткого действия (дитилин);

3) кроме того, препараты используются при лечении больных столбняком, при эпилептическом статусе, при электросудорожной терапии (используют d-тубокурарин для диагностики миастении);

4) третичные амины (мелликтин, кодельфин - алкалоиды живокости), используют при некоторых заболеваниях ЦНС для снижения повышенного тонуса скелетных мышц

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Побочные эффекты при употреблении курареподобных средств не носят угрожающего характера. Однако всегда надо иметь ввиду нестабильность АД.

1) Артериальное давление может снижаться (тубокурарин, анатруксоний) и повышаться (дитилин).

2) Для некоторых средств (анатруксоний, панкуроний) отмечено выраженное Н-холиноблокирующее (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии.

Деполяризующие (дитилин) миорелаксанты в процессе деполяризации постсинаптической мембраны вызывают выход ионов калия из скелетных мышц и содержание его в плазме крови увеличивается. Этому способствуют микротравмы мышц. Гиперкалиемия, в свою очередь, вызывает аритмии сердца. Способствуя выходу гистамина, тубокурарин повышает тонус мышц бронхов (бронхоспазм), а дитилин повышает внутриглазное давление. Дитилин > внутрижелудочковое давление. Кроме того, при использовании деполяризующих миорелаксантов (дитилин) характерны мышечные боли.

Наконец, при использовании антидеполяризующих средств следует помнить о их кумуляции при повторном введении.

АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

(СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПЕРЕДАЧУ ВОЗБУЖДЕНИЯ В АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСАХ) (АДРЕНОМИМЕТИЧЕСКИЕ И АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА)

Напомним, что в адренергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством медиатора норадреналина (НА).

. Так, в сердце, в миокарде превалирующие бета-адренорецепторы являются стимулирующими по характеру. Возбуждение бета-рецепторов сердца повышает скорость и силу сокращений миокарда, сопровождается повышением автоматизма и проводимости в AV-узле. В ЖКТ и альфа- и бета-рецепторы являются ингибирующими. Их возбуждение вызывает релаксацию гладкой мускулатуры кишечника.

Адренергические рецепторы локализованы на клеточной поверхности.

Среди постсинаптических бета-адренорецепторов выделяют бета -1-адренорецепторы (локализованы в сердце) и бета-2-адренорецепторы (в бронхах, сосудах скелетных мышц, легочных, мозговых и коронарных сосудах, в матке).

Преимущественно альфа-рецепторы сосредоточены в кровеносных сосудах кожи и слизистых оболочек, мозга и сосудах брюшной области (почек и кишечника, сфинктерах ЖКТ, трабекулах селезенки). Как видно, указанные сосуды относятся к разряду емкостных сосудов.

В сердце локализованы приемущественно бета-1-стимулирующие адренорецепторы, в мышцах бронхов, мозговых, коронарных, легочных сосудах в основном находятся бета-2-тормозные адренорецепторы. Такое расположение эволюционно выработано, убегает при возникновении опасности : необходимо расширить бронхи, увеличить просвет сосудов головного мозга, повысить работу сердца.

КЛАССИФИКАЦИЯ АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Учитывая преимущественную локализацию действия, все основные средства, влияющие на передачу возбуждения в адренергических синапсах, делятся на 3 основные группы:

I. АДРЕНОМИМЕТИКИ, то есть средства, стимулирующие адренорецепторы, действующие подобно медиатору НА, подражающие ему.

II. АДРЕНОБЛОКАТОРЫ - средства, угнетающие адренорецепторы.

III. СИМПАТОЛИТИКИ, то есть средства, оказывающие блокирующий эффект на адренергическую передачу с помощью непрямого механизма.

АДРЕНОМИМЕТИКИ, состоит из 3-х подгрупп средств.

Прежде всего выделяют:

1) СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ОДНОВРЕМЕННО АЛЬФА- И БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, то есть АЛЬФА, БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ:

а) АДРЕНАЛИН - как классический, прямой альфа, бета-адреномиметик;

б) ЭФЕДРИН - непрямой альфа, бета-адреномиметик;

в) НОРАДРЕНАЛИН - действующий как медиатор на альфа, бета-адренорецепторы, как лекарство - на альфа-адренорецепторы.

2) СРЕДСТВА СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО АЛЬФА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, то есть АЛЬФА-АДРЕНОМИМЕТИКИ: МЕЗАТОН (альфа-1), НАФТИЗИН (альфа-2), ГАЛАЗОЛИН (альфа-2).

3) СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ:

а) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ, то есть действующие и на бета-1, и на бета-2-адренорецепторы - ИЗАДРИН;

б) СЕЛЕКТИВНЫЕ - САЛЬБУТАМОЛ (преимущественно бета-2-рецепторы), ФЕНОТЕРОЛ

II. АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА (АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)

Группа также представлена 3-мя подгруппами препаратов.

1) АЛЬФА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ:

а) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ - ТРОПАФЕН, ФЕНТОЛАМИН, а также дигидрированные алкалоиды спорыньи - ДИГИДРОЭРГОТОКСИН, ДИГИДРОЭРГОКРИСТИН и др.;

б) СЕЛЕКТИВНЫЕ - ПРАЗОЗИН;

2) БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ:

а) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ (бета-1 и бета-2) - АНАПРИЛИН или ПРОПРАНОЛОЛ, ОКСПРЕНОЛОЛ (ТРАЗИКОР)

б) СЕЛЕКТИВНЫЕ (бета-1 или кардиоселективные) - МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК).