7. Миграция эндотелиальных клеток в ремоделированном вкм по направлению к опухоли

Формирование сосудистой почки связано с инвазивной миграцией эндотелиоцитов в процессе протеолитической реорганизации околоопухолевого внеклеточного матрикса. Интересно, что в нормальных клетках протеиназа катепсин В локализован в лизосомах, в то время как у метастазирующих клеток она встроена в мембрану и облегчает миграцию путем протеолиза ВКМ. Ингибируют секрецию матриксных металлопротеиназ клетками эндотелия силибинин, гиперицин зверобоя.

Подавляют инвазию в реконструированном внеклеточном матриксе (матригеле):

• Аллил изотиоцианат чеснока (B16F-10 меланома мышей)

• Гиперицин зверобоя

• Изоликвиритигенин солодки (human prostate cancer cells DU145 and LNCaP)

• Урсоловая кислота розмарина (human multiple myeloma cells, melanoma сells, breast cancer cells)

• Гранат (катехины, антоцианы, другие флавоноиды)

Миграция эндотелия может происходить как с помощью протеиназ, так и в виде амебоидного движения (за счет актина, микротрубочек, сигнальных молекул, адапторных молекул).

Подавляют миграцию в реконструированном внеклеточном матриксе (матригеле):

• Силибинин

• Аллил изотиоцианат чеснока (B16F-10 меланома мышей)

• Капсаицин перца чили

• Эмодин ревеня пальчатого

• Гиперицин зверобоя

• Изоликвиритигенин солодки (human prostate cancer cells DU145 and LNCaP)

• Сульфорафан брокколи (human prostate cancer cells.

8. Формирование эпителиального тяжа

Мигрирующие по направлению к опухоли эндотелиальные клетки формируют эндотелиальный тяж, из которого впоследствии образуется капиллярная трубка

Блокируют формирование молекулярных трубок в матригеле:

• Силибинин

• Аллиин чеснока (модель CAM)

• Аллил изотиоцианат чеснока (B16F-10 меланома мышей)

• Капсаицин перца чили

• Эмодин ревеня пальчатого

• Гиперицин зверобоя

• Гингерол имбиря

• Ларицирезинол – лигнан семян льна посерного (DMBA-induced mammary carcinoma in rats and MCF-7 breast cancer xenografts in athymic mice)

• Сульфорафан брокколи (human prostate cancer cells)

• Урсоловая кислота розмарина

• Алкалоиды катарантуса

• Гранат (катехины, антоцианы, другие флавоноиды)

• Витамин K2.

Для реализации фазы становления и поддержания жизнеспособности сосуда эндотелиальные клетки должны находиться в постоянном взаимодействии с факторами, активирующими сигнальные каскады, обеспечивающие выживаемость клеток и препятствующие их апоптотической гибели. Выживание эндотелиальных клеток прежде всего связано с действием сигнальных механизмов, запускаемых при взаимодействии VEGF со своим рецептором и Ang-1 с рецептором Tie-2. А значит, все выше перечисленные растения будут нарушать жизнеспособность сосудов опухоли.

Изофлавон сои генистеин ингибирует ангиогенез с помощью следующих механизмов:

• торможение bFGF (Basic Fibroblast Growth Factor, основной фактор роста фибробластов), и VGEF- зависимой пролиферации, миграции эндотелиоцитов и образования микротрубочек;

• ингибирование деградации внеклеточного матрикса путем подавления bFGF-индуцированной эндотеалиальной продукции активатора плазминогена (PA) и ингибитора активатора плазминогена (PAI);

• подавление рецепторной активности тирозинкиназы для VGEF, EGF (Epidermal Growth Factor); и PDGF (Platelet-Derived Growth Factor).

Активность антиангиогенной активности генистеина была изначально

обнаружена в исследовании мочи здоровых японских добровольцев, которые употребляли традиционную богатую соей японскую пищу [Adlercreutz H.et al., 1991].

По данным Xinmei K. И соавт. (2009), суммарный экстракт сои оказывал антиангиогенный эффект на модели опухоли молочной железы in vivo, который проявлялся в снижении плотности микрососудов, снижением в плазме фактора VGEF, увеличение в плазме уровня эндостатина.

Нами разработан противоопухолевый растительный сбор «Фитонкор» из 16 растений [Корсун В.Ф., Трескунов К.А., Корсун Е.В., Мицконас А., 2007, 2015]. В его состав входят растения с антиангиогенными свойствами – мелисса, левзея и др. Наиболее эффективен сбор «Фитонкор» в качестве сопроводительного компонента при фитотерапии рака прямой кишки [Корсун В.Ф., Корсун Е.В., Калиниченко С.А., 2015] и рака молочной железы [2011]. Мелисса – источник розмариновой кислоты. Розмариновая кислота представляет водорастворимую смесь полифенольных соединений и объединена общим названием – фенилпропаноид [Куркин В.А.,1996]. Она оказывает антиангиогенное действие за счет способности снижать уровень внутриклеточных Н2О2-зависимых активных форм кислорода, экспрессию VGEF и ИЛ-8.

Таким образом, включение в схемы фитотерапии препаратов из растений – ингибиторов опухолевого ангиогенеза является патогенетически обоснованным. Применение специй, подавляющих образование сосудов опухоли (чили, куркума, имбирь, розмарин, майоран), пищевых растений (гранат и др.) в эксперименте способствовало предотвращению и/или лечению онкологических заболеваний и могут быть рекомендованы в комплексной фитопрофилактике и фитотерапии опухолей.

Литература

1. Арушанян Э.Б. Системные и клеточные механизма противоопухолевой активности растительных адаптогенов// Вопросы онкологии. 2009. Т. 55. № 1. С. 15-23.

2. Корсун В.Ф., Корсун Е.В. Отчёт о клинико-лабораторном изучении эффективности Фитонкора при проведении химиотерапии рака молочной железы. – М.: Институт фитотерапии, 2011. – 11 с.

3. Корсун В.Ф., Корсун Е.В. О роли апоптоза в фитотерапии раковых заболеваний// Матер. научно-практ. конф. с международным участием «Сопроводительная фитотерапия в онкологии»/– М., 2012.- С. 125 – 130.

4. Корсун В.Ф., Трескунов К.А., Корсун Е.В., Мицконас А. Клиническая фитотерапия в онкологии. – М., 2007, 2015. – 464 с.

5. Куркин В.А. Фенилпропаноиды  – перспективные природные биологически активные соединения. Самара: СамГМУ, 1996.

6. Луценко С.В., Фельдман Н.Б., Луценко Е.В., Быков В.А. Растительные флаволигнаны. Биологическая активность и терапевтический потенциал. - М. 2006. - 236 с.

7. Соломко Э.Ш., Степанова Е.В., Абрамов М.Е., Барышников А.Ю., Личиницер М.Р. Ингибиторы ангиогенеза растительного происхождения: перспективы использования в клинической онкологии// Российский биотерапевтический журнал. № 4. Том 9. 2010.

8. Трескунов К.А. Клиническая фитология и фитотерапия воспаления// Практ.фитотерапия. 1998. №3. С. 38-42.

9. Adlercreutz H., Honjo H., Higashi A. et al. Urinary excretion of lignans and isoflavonoid phytoestrogens in Japanese men and women consuming a traditional Japanese diet//American Journal of Clinical Nutrition, vol. 54, no. 6, pp. 1093–1100, 1991.

10. Ansó E.¹, Zuazo A., Irigoyen M., Urdaci M.C., Rouzaut A., Martínez-Irujo J.J. Flavonoids inhibit hypoxia-induced vascular endothelial growth factor expression by a HIF-1 independent mechanism// Biochem Pharmacol. 2010 Jun 1;79(11):1600-9. doi: 10.1016/j.bcp.2010.02.004. Epub 2010 Feb 11.

11. Kadioglu O., Seo E.J., Efferth T. (2013) Targeting Angiogenesis By Phytochemicals. Med. Aromat. Plants 2: 134. doi: 10.4172/2167-0412.1000134.

12. Sato K, Mochizuki M, Saiki I, Yoo YC, Samukawa K, Azuma I: Inhibition of tumor angiogenesis and metastasis by a saponin of Panax ginseng, ginsenoside-Rb2// Chin Med (2007) 2: 6. doi:10.1186/1749-8546-2-6.

13. Yu L.C., Chen S.C., Chang W.C. et al. Stability of angiogenic agents, ginsenoside Rg1 and Re, isolated from Panax ginseng in vitro and in vivo studies // Int. J. Pharm.—2007.—Vol. 328, № 2.—P. 168–176.

14. Xinmei K., Shi J., Qingyuan Zh. Antitumor and antiangiogenic activity of soy phytoestrogen on 7,12-dimethylbenz[alpha]anthracene-induced mammary tumors following ovariectomy in Sprague-Dawley rats// J Food Sci. 2009 Sep;74(7):H237-42

13