3.2. Первичные иммунодефици-ты гуморального звена

3.2.1. Диагностика первичных гумораль­ных иммунодефицитов

Характерным признаком дефицита гуморально­го звена иммунной системы является неспособность

синтезировать в достаточном количестве антитела различных классов. Этот дефект иммунной системы бывает наследственным и приобретённым и может проявляться как в детском возрасте, так и у взрослых Врождённые иммунодефициты гуморального звена иммунной системы встречаются гораздо реже, чем| приобретённые (таблица 3-1).

Таблица 3-1. Основные причины первичных гуморальных иммунодефицитов у детей й'

Возраст (годы)

Дети

Взрослые

до 4 лет

Транзиторная агаммаглобулинемия новорождённых Агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосомой (обычно проявляетсявэтомвозрастедотяиестьвероят- ностъ постановки диагноза и в более позднем возрасте) Гипер-1§М-синдром (диагностика возможна и в более позднем возрасте)

4-15

16-60

Вариабельные иммунодефициты Гипер-1§М-синдром

Селективные иммунодефициты (IgA, различные под­ классы IgG)

Вариабельные иммунодефициты Селективные иммунодефициты (IgA различные подклассы IgG) Дефицит антителообразования вследствие наличия тимомы

Иммунодефициты 69

(в первую очередь антибиотикотерапии) верхний воз­растной порог оказался размытым, и есть надежда, что благодаря генотерапии продолжительность жизни больных существенно увеличится. Подробный сбор анамнеза (врезка 3-1) помогает отдифференцировать первичные иммунодефиииты гуморального звена от частых и рецидивирующих бактериальных инфекций в детском возрасте, не являющихся следствием подав­ления функции гуморального звена иммунной сис­темы. Например, частые бактериальные инфекции респираторного тракта в детском возрасте могут быть следствием сопутствующих заболеваний органов дыха­ния (муковисцедоза и др.). Для постановки правильно­го диагноза в данном случае необходимо проведение комплекса лабораторно-инструментальных исследо­ваний, направленных на диагностику муковисцедоза и определение титра антител в сыворотке.

Врезка 3-1. Признаки, наиболее характерные для гумо­ рального иммунодефицита

Рецидивирующие синуситы и заболевания органов дыхания (см. рис. 3-4):

часто требуют хирургических вмешательств;

лобэктомия в детском возрасте и у взрослых;

• бронхоэктазы в раннем детском возрасте. Диссеминация инфекционного процесса и вовлече­ ние других органов и систем:

• тяжёлые генерализованные инфекционные поражения кожи (фурункулы, абсцессы);

• инфекционные заболевания кишечника;

• менингиты.

Инфекции обычно вызываются следующими бакте­риями (см. рис. 3-2):

• Streptococcus pneumoniae;

• Haemophilus influenzae.

Часто наблюдаются и неинфекционнные заболева­ния (например, аутоиммунные):

• аутоиммунный тиреоидит;

аутоиммунная тромбоцитопеническая (геморра­гическая) пурпура;

• артриты.

Вирусные и грибковые инфекции не характерны

Специфических клинических проявлений, возникаю­щих вследствие недостаточности содержания антител в сыворотке, не существует. Тем не менее, при обсле­довании пациента в некоторых случаях выявляют пос­ледствия тяжёлых инфекций: перфорацию барабанной перепонки, бронхоэктазы и др.

Лабораторные показатели играют ключевую роль в постановке диагноза. В большинстве случаев выявляют снижение уровня сывороточных имму­ноглобулинов. Полное исчезновение всех классов иммуноглобулинов (агаммаглобулинемия), бывает крайне редко. У большинства лиц с иммунодефи-цитами гуморального звена антитела классов М и G присутствуют в сыворотке, хотя и в следовых количествах. Дефекты синтеза антител могут затра­гивать как отдельные изотипы иммуноглобулинов (например, селективный иммунодефицит IgA), так и сразу несколько типов иммуноглобулинов (наибо-

Иммунодефициты гуморального звена нужно рассмат­ривать с точки зрения созревания и дифференцировки В-лимфоцитов. Это позволяет последовательно разо­брать гуморальные иммунодефициты, начиная с нару­шений начальных этапов развития и дифференциров­ки В-лимфоцитов и заканчивая конечным этапом их дифференцировки на уровне переключения изотипов иммуноглобулинов.

Врождённые иммунодефициты гуморального звена иммунной системы начинают проявляться в возрасте от 4 месяцев до 2 лет. Основным клиническим прояв­лением являются частые бактериальные инфекции. Развитие бактериальных инфекций в данном возрасте обусловлено постепенным истощением запаса антител класса G, полученного ребёнком от матери в период внутриутробного развития (только иммуноглобулины класса G способны проникать через плацентарный барьер) (рис. 3-3). Некоторые разновидности гумораль­ного иммунодефицита являются следствием дефектов генов, сцепленных с Х-хромосомой или наследуемых по аутосомно-рецессивному признаку. Следовательно, сбор анамнеза и выявление аналогичного заболевания у родственников (в первую очередь у родственников мужского пола) является важным подспорьем в пос­тановке правильного диагноза. Тем не менее, следует подчеркнуть, что отсутствие иммунодефицита у родс­твенников не исключает наличие генетически опос­редованной аномалии у пробанда, а также её возник­новение вследствие мутации, возникшей de novo (т.е. только в этом поколении).

П еренос материнского IgGr"

50 -

з	^ZZZ*"1 "Z-~- — ^"~"	//	1 10
	1 Г^"Т 20 30 Birth	1 1
	Внутриутробное развитие (недели)	Возраст (года)

Рис. 3-3. Динамика уровня различных классов иммуног­лобулинов в детском возрасте. Материнский IgG, прошед­ший через плацентарный барьер, постепенно разрушается и исчезает из организма ребёнка к шестому месяцу жизни. Результатом этого является «физиологический провал» вуровне IgG, наблюдаемый между 3 и 6 месяцами жизни ребёнка. По мере синтеза собственных IgG уровень данного иммуноглобулина начинает медленно увеличиваться

Первичные иммунодефициты — редкие заболевания. Их суммарная частота составляет 1:1000000, или 3 случая на 1000 клинически больных. Эти заболевания встречаются преимущественно в детском возрасте, поскольку значительное число больных не доживает до 20 лет, а у остальных дефекты в определённой сте­пени компенсируются, либо их трактуют в контексте обычной инфекционной или соматической патологии. В последнее десятилетие благодаря успехам лечения

Иммунодефициты 71

шенных детей. Именно поэтому у детей, родившихся на сроке беременности 26—32 недели, гораздо чаще воз­никают бактериальные инфекции. Для профилактики инфекционных заболеваний у недоношенных детей в мировой практике широко используют заместитель­ную терапию иммуноглобулинами до того момента, пока иммунная система новорождённого не заработает в полную силу, и концентрация собственных антител не поднимется до уровня, обеспечивающего надёжную защиту от бактериальных инфекций (см. рис. 3-3). Транзиторная агаммаглобулинемия у детей развива­ется на первом году жизни вследствие постепенно­го разрушения материнских JgG, прошедших через плацентарный барьер, и замедленного синтеза собс­твенных JgG. Она является результатом задержки созревания В-лимфоцитов в плазматические клетки (нормальный уровень IgM и IgA в сыворотке и сни­женный уровень IgG) вследствие нарушения межкле­точных взаимодействий между Т- и В-лимфоцитами. Результатом несостоятельности гуморального звена иммунной системы могут быть частые инфекции верх­них дыхательных путей и среднего уха, продолжаю­щиеся до момента нормализации уровня IgG. Уровень IgG обычно нормализуется к 1—2 году жизни ребён­ка. Для проведения адекватных профилактических и терапевтических мероприятий крайне важно провести правильную дифференциальную диагностику транзи-торной гипогаммаглобулинемии с патологической. В большинстве случаев состояние детей с транзиторной гипогаммаглобулинемией не вызывает опасений. По некоторым данным для профилактики тяжёлых бак­териальных инфекций (при значительном снижении уровня IgG в сыворотке) наряду с профилактическим введением иммуноглобулинов целесообразно проведе­ние профилактических курсов антибиотикотерапии. Необходимость в проведении подобных мероприятий исчезает к 1—2 году жизни ребёнка, когда происходит нормализация содержания IgG в сыворотке за счёт синтеза собственных антител класса G.

Агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосомой (болезнь Брутона)

Агаммаглобулинемия, сцепленная с X хромосомой, развивается искл ючительно у мальчиков и проявляется частыми гнойными инфекциями в возрасте от 4 меся­цев до 2 лет (клинический случай 3-1). Локализация инфекций, а также тип вызывающих их патогенов типичны для иммунодефицитов гуморального звена (см. рис. 3-2, рис. 3-4). Тем не менее, мальчики с болез­нью Брутона входят в группу риска по развитию угро--жающих для жизни энтеровирусных инфекций, так как недостаточность выработки секреторного IgA сни­жает вероятность нейтрализации вирусов. Это делает лиц с нарушенным гуморальным иммунным ответом восприимчивыми к энтеровирусным инфекциям.

Клинический случай 3-1. Агаммаглобулинемия, сцеп­ленная с Х-хромосомой (болезнь Брутона)

Ребёнок П., родился доношенным, от нормальной беременности, вес при рождении составил 3100 г. В возрасте 3 месяцев у ребёнка развился отит, а в 5 и 11 месяцев он дважды находился на стационарном лечении, где получал антибиотикотерапию по поводу развившейся пневмонии, вызванной Haemophilus influ-enzfte. Анамнез больного без особенностей. При обследовании в возрасте 18 месяцев было выяв­лено значительное отставание в росте и весе. Кожные покровы бледные. Был проведён полный спектр пла­новых процедур по вакцинации: в возрасте 2, 3 и 4 месяцев ребенок был иммунизирован противостолб­нячным и противодифтерийным анатоксинами, при­вит против коклюша, менингита и полиомиелита с использованием соответствующих вакцин; в возрас­те 15 месяцев привит против кори, эпидемического паротита и краснухи.

Результаты всех вакцинаций были неудовлетвори­тельными (таблица 3-4). Об этом свидетельствова­ли результаты оценки иммунологического статуса, проведённой во время пребывания ребёнка в стаци­онаре по поводу вновь развившейся пневмонии. В частности, было выявлено значительное снижение в сыворотке общего уровня всех трёх классов антител, а также отсутствие антигенспецифических антител класса G против вышеперечисленных патогенов. Несмотря на то, что в анамнезе у ребёнка не было выявлено болезни Брутона, отсутствие в перифе­рической крови зрелых В-лимфоцитов позволило предположить именно это заболевание, причиной которого является блок дифференцировки и созре­вания В-лимфоцитов. Данный диагноз подтвердили при проведении генетического анализа, выявивше­го мутации гена, кодирующего тирозинкиназу (так называемого, Btk-гена). Значительное снижение уровня сывороточных иммуноглобулинов явилось основанием для назначения заместительной тера­пии иммуноглобулинами, вводимыми внутривен­но в месячной дозе 400 мг/кг. Продолжительность курсов инфузий составляла 2 недели. В течение последующих 7 лет результаты наблюдения за ребёнком позволили констатировать существенное улучшение всех показателей физического разви­тия и существенное уменьшение частоты развития инфекционных осложнений. Например, за послед­ние 4 года у ребёнка был отмечен всего лишь один случай развития отита. В настоящее время состо­яние пациента не вызывает опасений. Он получа­ет заместительную терапию иммуноглобулинами, вводимыми в виде подкожных инъекций.