2.1. Рецепторы семейства il-1

Свои биологические функции межклеточной кооперации представители семейства IL-1 осущеcтвляют посредством связывания с рецепторами на клеточной мембране клеток-мишеней. В группу рецепторных молекул цитокинов семейства интерлейкина-1 на данный момент входят 10 молекул. Лиганды семейства интерлейкина-1 связываются со специфичной для них рецепторной субъединицей в области, состоящей из трех иммуноглобулин-подобных доменов. Рецепторы этого семейства можно разделить на две группы: содержащие внутриклеточный домен для сигнальной трансдукции и не содержащие такого домена. В большенстве случаев рецеторы интерлейкинов семейства интерлейкина-1 представляют из себя гетеродимерные комплексы. Рецепция лигандов происходит следующим образом: сначала лиганд взаимодействует со специфичной рецепторной субъединицей, и если лиганд обладает агонистическим действием (например, IL-1β, IL-36γ), то полученный комплекс приобретает способность рекрутировать вспомогательную корецепторную субъединицу с образованием активного гетеродимерного рецептора (гетеротримерного, если считать с лигандом). В то же время, взаимодействие рецепторной субъединицы с лигандом-антагонистом (IL-1Ra, IL-36Ra) не приводит к образованию такого комплекса. [54] Последствием такого двухэтапного способа образования активного рецептора, кроме наличия лигандов-антагонистов является то, что для повторения биологической активности не подходят пептидные фрагменты молекул, необходимо использование крупных рекомбинантных аналогов.

Каждая рецепторная и корецепторная субъединица в случае сигнально-активного рецептора, кроме внеклеточного иммуноглобулин-подобного участка связывания имеет и внутриклеточную часть, ответственную на передачу сигнала о рецепции в клетку посредством вторичных посредников.. Если классифицировать клеточные рецепторы, исходя из строения их внутриклеточных доменов, то следует выделить суперсемейство TIR-рецепторов, часть из которых имеею иммуноклобулин-подобные внеклеточные домены (рецепторы семейства интелейкина-1), а часть – лейцин-богатые внеклеточне домены (TLR). [16, 63]

Рассмотрим более подробно каскад внутриклеточной сигнальной трандукции в клетках в ответ на Ил-1. При этом следует заранее добавить, что это некий суммирующий пример, в конкретных клетках после различных преформаций и изменений этот каскад может идти иначе.

При стимуляции IL-1R, как описано выше, происходит димеризация рецептора. Внутриклеточные TIR-домены, в ходе белок-белковых взаимодействий аутофосфорилируются и измениют конформацию, что открывает участки, рекрутирущие адаптерную молекулу MyD88 и Tollip. При этом происходит конформационное изменение обнажающее death-домен молекулы MyD88, с одной стороны, и наоборот дезактивирует такой домен у Tollip. Благодаря этому киназа IRAK4, и IRAK1 рекрутируются в этот комплекс, образуя димер, в котором IRAK4 активируется и гиперфосфорилирует киназу IRAK1, что создает возможность для привлечения в комплекс также фактора Pellino-1. После этого взаимодействия, гиперфосфорилированный IRAK1 приобретает сильный отрицательный заряд и весь полученный комплекс диссоциирует от рецептора. Далее, киназа IRAK-1 взаимодействует мембрано-ассоциированным адапторным белком киназы TAK-1 (она является MAPKKK) TAB-2, который подвергаются фосфорилированию и весь комплекс IRAK1-TAB2 диссоциируют в цитозоль. Здесь этот комплекс рекрутирует MAPKKK TAK1, ассоциированную с адапторным белком TAB-1, а также становится скеффолдом олигомеризации TRAF6 и его аутоубквитинилирования опосредованного убиквитин-лигазами Ubc13 и Uev1A. Убиквитинилированный TRAF6 фосфорилирует и освобождает от TAB-1 киназу TAK-1. В конечном итоге TAK-1 фосфорилирует киназу IKKβ, которая, фосфорилируя ингибирующий фактор IkB. TRAF6 убиквитинилирует этот ингибирующий фактор, что приводит к его убиквитин-опосредованной протеосомной деградации. Это, в свою очередь, высвобождает димерный транскрипционный фактор NFkB, который после транслокации в ядро непосредственно стимулирует экспрессию генов. [42, 54, 69, 73]. Активированный TAK-1 также индуцирует активацию некоторых MAPKK-6, что приводит к включению транкрипционных факторов c-Jun, с-Fos (в гетеродимерном состоянии – транскрипционный фактор AP-1). Терминация сигнального каскада происходит вследствие деградации гиперфосфорилированного IRAK1, что приводит к резрушению IRAK1-TRAF6-TAB2-TAK1 сигналосом. [54, 4]

Из 10 представителей семейства рецепторов IL-1 четыре являются специфическими рецепторными субъединицами (IL-1RI, IL-18Rα, IL-36R, ST2), два – корецепторными (IL-1RAcP, IL-18Rβ), часто общими для нескольких лигандов семейства интерлейкина-1, все эти молекулы имеют описанное выше строение (три внеклеточных иммуноглобулин-подобных домена связывания, внутриклеточный TIR-домен). Кроме того, в семейство входит рецептор-ловушка, у которого отсутствует внутриклеточный TIR-домен, функциональное значение которого состоит в ингибировании, сдерживании влияния лигандов IL-1 (IL-1R2), и рецептор с единственным внеклеточным иммуноглобулиновым доменом, задача которого ингибировать каскад внутриклеточной трансдукции TIR-доменов, конкурентным способом, секвестрируя адаптерные компоненты этого сигналлинга без их активации (IL-1R8). Еще два представителя до сих пор не имеют доказанных лигандов, их функции также не определены. [63]

Таблица 2. Рецепторы семейства интерлейкина-1

Названия рецептора	Ген	лиганд	функция
IL-1R1, IL-1RI	IL1R1	IL-1α, IL-1β, IL-1Ra, IL-38	Рецепторная субъединица IL-1
IL-1R2, IL-1RII	IL1R2	IL-1α, IL-1β, IL-1Ra, IL-38	Рецептор-ловушка, подавляет действие IL-1
IL-1R3, IL-1RAcP	IL1RAP	Комплекс IL-1RIxIL-1α/β или IL-1R4xIL-33 или IL-36RxIL-36α/β/γ	Корецепторная субъединица IL-1, IL-33, IL-36
IL-1R4, ST2	IL1RL1	IL-33	Рецепторная субъединица IL-33
IL-1R5, IL-18Rα	IL18R1	IL-18, IL-37	Рецепторная субъединица IL-18
IL-1R6, IL-36R	IL1RL2	IL-36α/β/γ, IL-36Ra, IL-38	Рецепторная субъединица IL-36
IL-1R7, IL-18Rβ	IL18RAP	Комплекс IL-18RαxIL18	Корецепторная субъединица IL-18
IL-1R8, TIR8	SIGIRR	нет	Ингибирование внутриклеточной активации рецепторов суперсемейства TIR
IL-1R9, APL, IL-1RAPL или TIGIRR-2	IL-1RAPL1	?	?
IL-1R10, TIGIRR, или TIGIRR-1	IL-1RAPL2	?	?

Из того факта, что рецепторы семейства интерлекина-1 имеют общие пути внутриклеточной сигнальной трандукции следует, что для осуществения эффектов различных представителей этого семейства должно наблюдаться различное распределение рецепторов этих цитокинов на субпопуляциях клеток. Так, рецептор, специфичный к IL-1α и IL-1β распространен практически на всех типах клеток организма. Однако, рецепторы IL-33 преимущественно распространены на тучных клетка, фибробластах, Th2, а рецепторы IL-18 – на макрофагах моноцитарного происхождения, нейтрофильных гранулоцитах, Th-1, NK-клетках, клетках эндотелия и гладкомышечных клетках сосудов. Наличие же рецептора IL-36 характерно для покровных эпителиев: эпителициты и фибробласты легких и кожи, это основные IL-36R-положительные клетки, кроме того, этот рецептор распространен на дендритных клетках макрофагального происхождения в коже и незрелых Т-лимфоцитах.