Обследование пациенток с привычным невынашиванием беременности
1. Традиционным методом для определения особенностей менструального цикла и эндокринных изменений является измерение базальной температуры в течение двух-трех циклов. При нормальной функции желтого тела продолжительность лютеиновой фазы составляет 11–14 дней, независимо от длительности менструального цикла. На сегодняшний день измерение базальной температуры уже не является настолько актуальным методом, как раньше, и применяется чаще всего как вспомогательный метод диагностики.
2. Гормональное исследование (определение уровня стероидных гормонов на 5–7 день цикла: ЛГ, ФСГ, пролактин, тестостерон, 17-гидроксипрогестерон, ДГЭАС, ТТГ и прогестерона — на 21–23 день цикла). Следует отметить, что нормальное содержание прогестерона в сыворотке крови еще не является гарантией полноценности секреторной трансформации эндометрия. При подозрении на НЛФ показано гормональное исследование для исключения гиперандрогении. Заподозрить гиперандрогению заставляют особенности менструальной функции (нерегулярные менструации, длительный цикл, олигоменорея), клинические признаки вирилизации, а также течение и исход предшествующих беременностей (неразвивающаяся беременность, внутриутробная гибель плода неясного генеза, редко наступающие беременности). Для выявления надпочечниковой гиперандрогении определяют уровни 17-КС в моче и ДГЭА в плазме крови, для выявления яичниковой гиперандрогении — уровень тестостерона. При подозрении на нарушение центральных механизмов регуляции проводится рентгенография черепа, ЭЭГ, исследуются поля зрения. Стертые формы гиперандрогении представляют наибольшую сложность в выявлении источника гиперпродукции андрогенов и в связи с этим требуют выполнения функциональных проб (с дексаметазоном, хорионическим гонадотропином (ХГ), адренокортикотропным гормоном (АКТГ)). При повышении уровня 17-КС у женщин с НБ необходимо провести дексаметазоновый тест для дифференциальной диагностики гиперандрогении яичникового или надпочечного генеза. Дексаметазон назначают по 0,5 мг четыре раза в день в течение 3 дней с 6-го дня менструального цикла с последующим постепенным снижением и подбором лечебной дозы. В ответ на введение дексаметазона уровни 17-КС, ДГЭА при адреногенитальном синдроме снижаются в среднем на 80–90%, при сочетанной и яичниковой формах — на 50–65%. Нередко у пациенток с НБ при слабых клинических формах гиперандрогении уровень андрогенов нормальный или находится на верхней границе нормы, что затрудняет постановку диагноза. В таких случаях в раннюю фолликулиновую фазу применяется тест стимуляции с использованием АКТГ пролонгированного действия (0,25 мл препарата Синактен депо вводится внутривенно, через час — контроль). Патогномоничным свидетельством гиперандрогении надпочечникового генеза является неадекватное повышение уровня 17-КС (в среднем на 100%), ДГЭА (на 190%) по сравнению со здоровыми женщинами. Для диагностики скрытой, неклассической формы надпочечниковой гиперандрогении проводят пробу с АКТГ, при помощи синактена — синтетического полипептида, обладающего свойствами эндогенного АКТГ (то есть стимулирует в надпочечниках начальные фазы синтеза стероидов из холестерина). Проверив в утреннем образце плазмы исходное значение 17-оксипрогестерона (17-ОП) и кортизола, вводят Синактен депо в плечо в дозе 1 мл (0,5 мг) и через 9 ч определяют уровни 17-ОП и кортизола. Путем подсчета индекса детерминации по формуле определяют надпочечниковый генез гиперандрогении. При подозрении на яичниковую или сочетанную форму гиперандрогении используют комбинированную функциональную пробу с дексаметазоном и ХГ. Дексаметазон назначают по 0,5 мг 4 раза в день в течение 3 дней с 6-го дня менструального цикла, затем в следующие 3 дня одновременно с приемом дексаметазона вводят внутримышечно ХГ по 1500–3000 МЕ ежедневно. Содержание гормонов определяют на 5-й день (фон), 8-й день (после дексаметазона) и 11-й день (после ХГ) цикла. Повышение уровня андрогенов после введения ХГ свидетельствует о наличии яичниковой формы гиперандрогении. При наличии НЛФ и гиперпролактинемии проводится магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга для исключения аденомы гипофиза, при обнаружении которой требуется хирургическое лечение. При функциональной гиперпролактинемии назначают бромокриптин или Достинекс под динамическим контролем за уровнем пролактина, и при наступлении беременности эти препараты отменяются.
3. Ультразвуковое сканирование размеров желтого тела и толщины эндометрия с допплерометрическим исследованием яичниковых и маточных артерий для определения систолодиастолического отношения (СДО) в этих сосудах. У пациенток с овуляцией и полноценной лютеиновой фазой размеры желтого тела на 22–24 день цикла составляют 2,12 ± 0,13 см, а толщина эндометрия — 1,4 ± 0,06 см и имеются признаки его секреторной трансформации, СДО равно в среднем 25–30%. Следует отметить, что ультразвуковые параметры позволяют косвенно определить полноценность желтого тела и состояние пролиферативной фазы цикла, но не выявляют адекватность секреторной трансформации эндометрия [4, 8, 15].
4. Гистологическое исследование пайпель-биоптатов эндометрия, которое проводится в раннюю фазу пролиферациии (на 5–7 день цикла), когда в биоптате оказывается базальный слой эндометрия, а для определения адекватности секреторной трансформации эндометрия — во II фазу (24–26 день цикла, предпочтительно за 2–3 дня до предполагаемой менструации). Гистологическая картина функционального слоя эндометрия с лимфо-гистиоцитарной, лейкоцитарной и плазмоклеточной инфильтрацией стромы отвечает диагнозу хронического (персистирующего) эндометрита. Обнаружение структурных признаков запаздывания секреторной трансформации эндометрия на 24–26 день цикла отражает наличие гормональных нарушений, указывающих на ановуляцию (морфологическая перестройка эндометрия отстает на 4–6 дней). НЛФ, обусловленная нарушением рецепторного аппарата эндометрия, гистологически характеризуется адекватным развитием маточного эпителия и стромы, в то время как железистый аппарат недоразвит, а имеющиеся железы обеднены секретом, однако стоит отметить, что структурная полноценность эндометрия не всегда свидетельствует о его функциональной активности. Для оценки функционального состояния эндометрия определяют содержание эндометриальных белков α-2-микроглобулин фертильности (АМГФ) и плацентарный α-микроглобулин (ПАМГ), которые являются компонентами эмбриона и участвуют во многих репродуктивных процессах — в трансформации мембраны сперматозоидов во время их движения в полость матки, в сбрасывании блестящей оболочки оплодотворенной яйцеклеткой, в обеспечении трофики свободной морулы и бластоцисты в эндометрий. АМГФ синтезируется железистым эпителием и является показателем секреторной трансформации эндометрия и активности маточных желез. Основная функция АМГФ — локальная защита антигенно чужеродного эмбриона от иммунной атаки материнского организма. ПАМГ является продуктом стромальных клеток и показателем децидуализации эндометрия, регулирует активность трофобласта.
Симптоматическое лечение угрозы прерывания беременности
На ранних сроках беременности при возникновении тянущих, ноющих болей внизу живота и в пояснице, появлении кровянистых выделений у женщин с привычным невынашиванием беременности показана госпитализация в стационар.
Наряду с патогенетической терапией, должно быть проведено лечение, направленное на нормализацию тонуса матки. До 12 недель беременности терапия включает: полупостельный режим; физический и сексуальный покой; назначение спазмолитических препаратов: дротаверина гидрохлорид — по 40 мг 2–3 раза в день в/м, или 40 мг 3 раза в день внутрь; папаверина гидрохлорид — по 20–40 мг 3 раза в день или по 40 мг 2–3 раза в день ректально; препаратов магния (магния лактат + пиридоксина гидрохлорид) в средней суточной дозе 4 таблетки (по 1 таблетке утром и днем и 2 таблетки вечером).
Длительность лечения устанавливается индивидуально в зависимости от симптомов угрозы прерывания беременности.
При наличии частичной отслойки хориона или плаценты (до 20 недель беременности), наряду со спазмолитической, используется гемостатическая терапия — транексамовая кислота (внутрь или парентерально по 250 мг 3 раза в день), этамзилат (по 250 мг 3 раза в день внутрь или при выраженном кровотечении — по 250 мг 3 раза в день в/м).
При обильных кровянистых выделениях с гемостатической целью используют транексамовую кислоту в/в капельно 5–10 мл (250-500 мг) в сутки на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида с последующим переходом на прием внутрь в дозе 250 мг 3 раза в день до прекращения ярких кровянистых выделений. Возможно использование свежезамороженной плазмы.
По показаниям проводится гормональная терапия гестагенами, в частности дидрогестероном в суточной дозе 30–40 мг с постепенным снижением до 20 мг.
При ретрохориальных и ретроплацентарных гематомах в стадии организации рекомендуется системная энзимотерапия препаратом Вобэнзим в суточной дозе по 3 табл. 3 раза в день за 30 мин до еды. Длительность лечения — 14 дней.
При возникновении выраженных тонических сокращений матки на 16–20 неделе беременности и неэффективности спазмолитических препаратов, используется индометацин ректально или внутрь в суточной дозе не более 200 мг (курсовая доза — не более 1000 мг); нифедипин — по 10 мг 3–4 раза в день. Можно использовать магнезиальную терапию (магния сульфат). При сроках беременности более 26 недель — токолитическую терапию, в частности бета-адреномиметиками (гексопреналин, сальбутамол, фенотерол).
По данным отделения профилактики и терапии невынашивания беременности ГУ НЦ АГ и П РАМН, при выявлении причинных факторов, коррекции нарушений вне беременности, мониторинге во время беременности рождение жизнеспособных детей у пар с привычным невынашиванием беременности достигает 95–97%. По данным мировой литературы (Hill J., 1999), положительные результаты составляют около 70%. Это расхождение обусловлено обследованием супружеской пары до беременности и установлением причин привычной потери беременности, проведением тщательной реабилитационной терапии до беременности, мониторингом при беременности и проведением патогенетической терапии при беременности, профилактикой и лечением плацентарной недостаточности. В клиниках, где проводится подготовка к беременности, получают аналогичные результаты (Beer A., Kwak J., 1999).