Реакции ацилирования

Получение сложных эфиров. Взаимодействие кислородсодержащих неорганических кислот со спиртами являются общим способом получения сложных эфиров неорганических кислот. Многоосновные кислоты дают как кислые, так и средние эфиры.

Кислые метил- и этилсульфаты получают при проведении реакции при низкой температуре.

При нагревании метил- и этилсульфаты превращаются в средние эфиры (обычно при перегонке в вакууме).

Кислые эфиры многоосновных неорганических кислот являются сильными кислотами. Эти эфиры в водном растворе гидролизуются.

Метилнитрат получают взаимодействием метилового спирта с азотной кислотой. Реакция обратима.

Для синтеза нитратов двух- и многоатомных спиртов применяют смесь азотной и серной кислот. Таким способом получают нитраты этиленгликоля, глицерина, пентаэритрита.

Полинитраты многоатомных спиртов термодинамически неустойчивы. В частности, тринитроглицерин обладает высокими бризантными свойствами; при ударе или нагревании взрывается. Эфиры азотистой кислоты обладаю выраженным фармакологическим действием, и используются в качестве лекарственных препаратов. Эфиры ортофосфорной кислоты широко аспространены в природе и играют важную роль в биохимических процессах.

Карбоновые кислоты и их производные R-C(O)X, (X=Hal, NH₂, OCOR, OR), R-C N, содержат электрофильный атом углерода, подвергающийся атаке нуклеофильного реагента.

Ацилированием называют замещение в нуклеофильном реагенте подвижного атома водорода на ацильный остаток. Ацилированию подвергаются вода, спирты, амины, карбоновые кислоты, амиды кислот, гидроперекиси и другие кислород-, азот-, серосодержащие нуклеофильные реагенты. Введение остатка уксусной кислоты называется ацетилированием, муравьиной – формилированием, бензойной – бензоилированием и т.п.

В качестве ацилирующих агентов широко используются карбоновые кислоты, галогенанидриды, ангидриды карбоновых кислот, кетены и др. производные карбоновых кислот.

Реакции ацилирования классифицируют в зависимости от природы нуклеофильного реагента (этерификация, аммонолиз и др.), а также по атому, с которым связывается ацильная группа: О-, N-, С-ацилирование.

Суть реакции, лежащей в основе метода, заключается в том, что нуклеофильный реагент атакует атом углерода карбонильной группы, несущий дробный положительный заряд, и замещает атом или группу атомов, способных отщепиться в виде аниона. При этом нуклеофил теряет протон. Эти реакции позволяют осуществлять взаимные превращения карбоновых кислот и их производных, а также получать органические соединения других классов. Механизм реакций ацилирования сходен с механизмом взаимодействия альдегидов и кетонов с нуклеофильными реагентами.

Замещение гидроксигруппы на алкоксигруппу (реакция этерификации) получила наибольшее применение в препаративной практике:

В качестве катализатора чаще используют серную кислоту в количестве 5-10% от массы взятого спирта; реже применяются безводный хлороводород, сульфокислоты, фосфорная кислота и др. Этерификацию галогензамещенных кислот, оксикислот, ненасыщенных кислот ведут в присутствии ароматических сульфокислот, не вызывающих побочных реакций.

Реакция этерификации обратима, смещение равновесия в сторону повышения выхода сложного эфира можно осуществить следующими способами:

использованием значительного избытка одного, более доступного реагента, обычно спирта;

отгонкой воды или образовавшегося сложного эфира, если его температура кипения ниже, чем у обоих исходных веществ;

добавлением в реакционную смесь веществ, которые образуют с водой низкокипящие азеотропные смеси, например бензол, толуол, тетрахлорметан, хлороформ, дихлорэтан и отгонкой этой смеси в процессе реакции (азеотропная этерификация).

В некоторых случаях образовавшийся сложный эфир, извлекают из реакционной массы с помощью растворителей, практически не растворяющих воду – тетрахлорметана, хлороформа и др. Подобный метод проведения реакции называется экстрактивной этерификацией.

Роль кислотных катализаторов в реакции этерификации заключается в протонировании атома кислорода карбонильной группы и увеличении дефицита электронной плотности на атакуемом атоме углерода (усиление электрофильности последнего):

Методом меченых атомов было доказано, что при проведении реакции этерификации действительно происходит замещение оксигруппы на алкоксигруппу, а не замещение атома водорода кислоты на алкильную группу спирта. Так, при взаимодействии бензойной кислоты с меченым СН₃¹⁸ОН весь меченый кислород был обнаружен в образовавшемся метилбензоате, а не в воде:

Такое течение реакции подтверждает и тот факт, что при проведении этерификации с участием оптически активного спирта активность продукта реакции сохраняется. Это может наблюдаться только в том случае, если в ходе реакции не затрагивается связь атома кислорода группы ОН спирта с асимметрическим атомом углерода.

Наиболее медленная стадия всего процесса – бимолекулярное взаимодействие протонированной кислоты с молекулой спирта, поэтому скорость реакции в первую очередь определяется величиной электронного дефицита на атакуемом атоме углерода и размерами радикалов R и R^’.

Реакционная способность реагентов в реакции этерификации изменяется в следующих рядах.

Спирты: CH₃OH > первичные > вторичные > третичные

Кислоты: HCOOH > CH₃-COOH > RCH₂-COOH > R₂CH-COOH>

> R₃C-COOH

Присутствие объемистых групп около реакционного центра в спирте или кислоте замедляет этерификацию.

Реакционная способность карбоновых кислот возрастает с ростом кислотности. Поэтому более реакционноспособны в реакции этерификации кислоты, содержащие в радикале электроноакцепторные группы. Например, из-за достаточно высокой кислотности в процессе получения эфиров щавелевой и муравьиной кислот (рК, соответственно, 1,92 и 3,77) не требуется присутствия минеральной кислоты.

Сильные кислоты катализируют образование эфиров из спиртов в том случае, если они присутствуют в сравнительно небольшой концентрации. Причину такого затруднения от избытка можно понять из рассмотрения механизма реакции. Сильная кислота, подобная серной, может протонировать как неподеленную электронную пару карбонильного кислорода, так и спирта .. Образование алкилоксониевой соли снижает способность спирта к нуклеофильной атаке. При высоких концентрациях кислоты практически весь спирт может быть превращен в алкилоксониевый ион ,, и скорость этерификации заметно снижается, несмотря на присутствие оксониевого иона .

Спирты могут образовывать сложные эфиры не только с самими карбоновыми кислотами, но и некоторыми их функциональными производными. По возрастанию электрофильности карбоновые кислоты и их производные можно расположить в ряд:

Чем больше -I и чем меньше +M эффекты заместителя Х в функциональном производном кислоты , тем больше на атакуемом атоме углерода и скорость реакции этерификации. Так, при взаимодействии спиртов с галогенангидридами и ангидридами кислот не требуется добавок минеральных кислот. Наоборот, желательно присутствие органических веществ основного характера (например, пиридина), нейтрализующих побочно образующиеся в реакции НХ или карбоновую кислоту. В ацилгалогенидах электрофильность карбонильного атома углерода повышена вследствие поляризации связей С-О и С-галоген. Присоединение нуклеофильного агента – молекулы спирта происходит легко:

Суммарная реакция напоминает реакцию нуклеофильного замещения S_N2, однако ее механизм представляет собой процесс присоединения-отщепления, через промежуточное образование пространственно более затрудненного переходного состояния.

Лучший способ ацетилирования спиртов, особенно плохо растворимых в обычных растворителях, состоит в том, что спирт растворяют в пиридине и добавляют равный объем уксусного ангидрида. Этот пиридин-ангидридный метод пригоден почти для всех первичных и вторичных спиртов, за исключением тех редких случаев, когда имеются сильные пространственные препятствия. Окси-группа третичного спирта до некоторой степени пространственно экранирована. Так, приведенные ниже третичные спирты не изменяются при обработке уксусным ангидридом в пиридине:

Третичные спирты, которые относительно устойчивы к катализируемой кислотами дегидратации, можно ацетилировать, используя более сильный катализатор – п-толуол- сульфоновую кислоту, которая, несмотря на то, что является более сильной кислотой, вызывает меньшее разложение, чем концентрированная серная кислота.

Ацетаты, бензоаты, будучи сложными эфирами, могут гидролизоваться щелочами с образованием ацетата или бензоата натрия и спиртовой компоненты. Удобным методом дезацетилирования является алкоголиз в присутствии алкоголят-иона в роли катализатора:

Так, ацетильные производные часто используют для временной защиты гидроксила при окислении какой-либо другой группы в молекуле вещества, после чего ацетильную группу удаляют омылением. Ацетаты имеют более низкие температуры кипения, чем оксисоединения, содержащие водородные связи, и они гораздо слабее адсорбируются на оксиде алюминия в хроматографических колонках. Поэтому образующиеся в процессе реакции фенолы или спирты часто превращают в ацетаты для лучшей очистки перегонкой или хроматографированием. Кроме того, ацетаты или бензоаты часто лучше кристаллизуются.

На скорость реакции этерификации влияет также объем радикала в карбоновой кислоте. По этим причинам трудно этерифицируются пивалиновая , мезитойная кислоты, тогда как мезитилуксусная этерифицируется нормально.

При растворении мезитойной кислоты в безводной серной кислоте образуется ацилий- катион, и реакция идет по механизму мономолекулярного нуклеофильного замещения S_N1:

Ацилий-катион достаточно стабилен из-за участия π-электронов бензольного ядра и метильных групп в рассредоточении положительного заряда и, как все карбкатионы, обладает высокой реакционной способностью. Если полученный раствор внести в абсолютный метанол, то легко получается соответствующий сложный эфир.

Аналогично, при этерификации третичных спиртов следует учитывать возможность изменения механизма реакции и протекания конкурирующей с основной реакцией элиминирования:

Сложные эфиры трудно этерифицирующихся третичных спиртов легче получать, предварительно переведя спирт в более сильный нуклеофил – алкоголят и в качестве субстрата используя более реакционноспособный ацилирующий агент – галогенангидрид кислоты:

Если α-углеродный атом в кислоте является третичным и, следовательно, атакуемый спиртом атом углерода пространственно экранирован, целесообразно в качестве субстрата использовать алкилгалогенид, а в роли нуклеофила – Na или Ag-соль карбоновой кислоты.

Препаративная ценность метода повышается с использованием диполярных апротонных растворителей (ДМФА, ДМСО), увеличивающих нуклеофильную активность реагента.

Алкилгалогениды можно заменять диалкилсульфатами или тозилатами:

В этих реакциях карбоксилат-ион выступает в роли нуклеофила.

Если кислоты чувствительны к минеральным кислотам, их сложные эфиры можно получить с количественным выходом в мягких условиях при помощи диазоалканов. Так, метиловые эфиры получаются при действии на карбоновые кислоты эфирным раствором диазометана:

Реакция протекает в соответствии с механизмом:

Сложные эфиры кислот с высоким выходом получаются при взаимодействии спиртов и фенолов с кетенами:

В кетене отсутствует перекрывание π-электронов связей С=С и С=О, орбитали которых находятся во взаимно перпендикулярных плоскостях, вследствие чего повышен положительный заряд на карбонильном sр-гибридизованном атоме углерода. Поэтому кетены являются наиболее эффективными и удобными ацилирующими агентами. Реакции ацилирования с их участием не сопровождаются образованием побочных продуктов и идут с количественным выходом по следующей схеме:

Аналогично идут реакции:

К недостаткам кетена относятся низкая температура его кипения (-55 ⁰С) и склонность к димеризации с образованием дикетена:

Ацилирование фенолов. Ацилирование фенолов карбоновыми кислотами в присутствии H₂SO₄, характерное для алканолов, в случае фенолов происходит медленно, что объясняется пониженной нуклеофильностью атома кислорода фенолов вследствие эффекта сопряжения электронной пары атома кислорода с ароматическим ядром. Поэтому для синтеза сложных эфиров фенолов используют сильные ацилирующие агенты – ацилгалогениды и ангидриды:

Фенолят-ионы, обладая большей по сравнению с фенолами нуклеофильностью, ацилируются легко, например, по Шоттен-Бауману:

Ароматические ацилгалогениды реагируют медленнее, чем алифатические. Реакции фенолов с ароматическими хлорангидридами проводят путем прибавления к раствору фенола в щелочи или пиридине хлорангидрида:

Электрофильное ацилирование фенолов (С-ацилирование) при действии ацилхлоридов или ангидридов кислот происходит в присутствии кислот Льюиса, например, BF₃.

С-ацилированные фенолы могут быть получены перегруппировкой сложных эфиров фенолов, которая проходит при нагревании под действием хлорида алюминия (перегруппировка Фриса):

Перегруппировка, по-видимому, включает отщепление ацилий-катиона в качестве кинетически независимой частицы, которая далее атакует ароматическое кольцо фенола как электрофильный агент. Такие перегруппировки называют межмолекулярными.

Ацилирование ароматических соединений. Замещение атома водорода в аренах на ацильную группу при взаимодействии арена с галогенангидридом или ангидридом в присутствии кислот Льюиса называют ацилированим по Фриделю-Крафтсу.

Далее протекает электрофильное замещение по обычной схеме:

Так как образовавшийся кетон связывает AlCl₃ в аддукт, для проведения реакции практически приходится брать более чем эквимолекулярное количество катализатора ( 1,25 эквивалента).

При ацилировании ангидридами кислот выделяющаяся кислота связывает еще 1 эквивалент катализатора, в этом случае необходимо брать хлорида алюминия более двух молей. Продукт выделяют, разлагая реакционный комплекс разбавленной HCl при охлаждении.

Аналогично ангидридам монокарбоновых кислот реагируют ангидриды дикарбоновых кислот. Продуктами реакции в этом случае являются арилкетокислоты:

Из фталевого ангидрида и бензола образуются о-бензоилбензойная кислота, которую можно превратить в антрахинон:

Ацилирование аренов в присутствии кислот Льюиса AlX₃, BX₃, SbX₅, SnX₄ и др. широко используется для получения кетонов. Ацилирование заканчивается на образовании монозамещенного продукта. Восстановлением последнее при необходимости можно превратить в соответствующие алкилбензолы, получении которых прямым алкилированием затруднительно.

При наличии в ядре нуклеофильных групп –ОН, -NH₂ ацилирование направляется прежде всего на эти группы, хотя в случае фенолов ацильный остаток может вступать и непосредственно в ядро:

При ацетилировании нафталина по Фриделю-Крафтсу изомерный состав продуктов зависит от условий реакции. В противоположность ацетилированию в сероуглероде или тетахлорэтане, когда преимущественно образуется 1-ацетилнафталин, при применении нитобензола в качестве растворителя ацетильная группа вступает в β-положение. Полагают, что громоздкий комлекс ацилирующего агента с нитробензолом не может атаковать α-положение нафталина по пространственным причинам.

Наиболее активными ацилирующими агентами являются смешанные ангидриды карбоновых кислот и трифторметансульфокислоты, обычно получаемые из ацилгалогенида и трифторметансульфокислоты непосредственно в реакционной смеси. Эти реагенты ацилируют бензол и другие ароматические углеводороды в отсутствие катализатора:

  Ацилирование аминов. Амины являются более нуклеофил- ными реагентами, чем спирты, поэтому ацилирование первичных и вторичных аминов легко происходит при действии галогенангидридов и ангидридов кислот. Эти реакции известны как N-ацилирование аминов:

Реакция приводит к образованию N-замещенных амидов в соответствии с механизмом:

Третичные амин с хлорангидридами кислот образуют неустойчивые солеобразные продукты:

Наиболее распространенным агентом ацилирования аминов являются хлорангидриды. Процесс проводят в присутствии основных компонентов – щелочей, карбонатов металлов, аминов – для связывания выделяющегося галогеноводорода:

Реакция идет в воде, инертных растворителях, пиридине (метод Айнхона). В последнем случае хлорангидрид получается непосредственно в реакционной среде из карбоновой кислоты и тионилхлорида:

Бензоилирование по Шотену-Бауману аминов проводят в водно-щелочной среде (10% раствор NaOH, растворы NaHCO₃, Na₂CO₃), например:

Первичные и вторичные амины легко подвергаются ацилированию и при взаимодействии с алкил- и арилсульфохлоридами с образованием сульфамидов:

Ангидриды карбоновых кислот (чаще всего используют уксусный ангидрид) легко ацилируют амины в среде уксусной кислоты, эфире, бензоле, избытке уксусного ангидрида, реже – в пиридине. Реакции ацилирования с использованием галогенангидридов и ангидридов кислот являются необратимыми.

Для ацилирования аминов можно применять карбоновые кислоты, но реакция карбоновых кислот с первичными и вторичными аминами с образованием соответствующих амидов идет сравнительно трудно при высокой температуре. Первичные и вторичные амины ацилируются при сухой перегонке аммониевых солей карбоновых кислот или их нагревании в высококипящем растворителе (нитробензоле, ксилоле) с удалением выделяющейся воды:

Превращение карбоновых кислот в амиды носит обратимый характер. Эта реакция часто применяется в промышленности для получения амидов высококипящих карбоновых кислот.

Ацилирование аминов можно осуществить и с помощью сложных эфиров (реакция аминолиза). С аминами и аммиаком они легко реагируют по тому же механизму нуклеофильного замещения, аналогично ангидридам и ацилгалогенидам:

Анилин можно превратить в ацетанилид C₆H₅NHCOCH₃ кипячением раствора в уксусной кислоте в течение нескольких часов:

Ацетилирование произойдет также при обработке уксусным ангидридом амина в водном растворе: по-видимому, более нуклеофильный амин быстрее реагирует с ангидридом, чем вода, в противном случае разбавление водой должно было бы способствовать гидролизу уксусного ангидрида или амидной связи. Легко образующаяся амидная связь -CO-NH- в ациламине значительно устойчивее к гидролизу, чем эфирная.

Ацетильные производные жидких аминов часто представляют собой кристаллические вещества, пригодные для идентификации.

Неспособные к ацилированию третичные амины можно очистить от примеси первичных и вторичных аминов путем обработки уксусным ангидридом в количестве, достаточном для связывания примесей. Оставшийся неизменным третичный амин можно отделить либо отгонкой от менее летучих ацетильных производных, либо экстракцией эфиром, в котором ацетильные производные плохо растворимы, в отличие от свободного третичного амина.