35. Біполярний синдром. Психогенетичні дослідження.

^ Біполярна депресія

При біполярної депресії спостерігаються періоди депресії, які змінюються епізодами манії. На стадії манії спостерігається піднесений або роздратований стан, знижена потреба у сні, зростає балакучість, мова швидка, гучна, до 200 слів, мінут. Різко зростає цілеспрямована активність, виникає почуття грандіозності, підвищена самооцінка. За незначним приводів можуть виникати надмірні реакції, виявлятися безглуздого, дратівливість.

Для депресивної стадії характерно пригнічений, пригнічений настрій, почуття провини, непотрібності, безглуздості, хворий все бачить у негативному світлі. Відзначається падіння зацікавленості в будь-якого роду діяльності або задоволеннях. Нездатність концентруватися на вольовий, цілеспрямованої діяльності поєднується з почуттям втоми, втрати життєвої енергії. Переважають емоції жаху, відчаю, виникають маячні ідеї з негативним емоційним забарвленням (хворий на невиліковну хворобу, втратив всі гроші). Виникають галюцинації також похмурого змісту, загрозливі голоси і т. п.

При циклотимії, яку можна віднести до прикордонних розладів настрою, спостерігається циклічна зміна періодів піднесеного настрою і збільшеної активності (гипомания) і більш помірних форм депресії.

Ризик захворіти біполярної формою депресії протягом життя приблизно однаковий для чоловіків і жінок і становить у різних країнах 0,3-1,5%.

При вивченні депресії біполярного типу накопичено велику кількість даних, що свідчать про очевидну зв'язку цього захворювання з генетичними причинами.

Дослідження прийомних дітей показало, що захворюваність афективними розладами біполярного типу у них така ж, як у біологічних батьків. У той же час частота захворюваності у батьків, які взяли дітей (які згодом захворіли афективним розладом) на виховання, така ж, як в контрольній групі батьків, прийомні діти яких виросли здоровими. Ці дані переконливо демонструють відсутність значущих середовищних впливів, які могли б вплинути на виникнення біполярних депресій. Зауважимо, що мова не йде про відсутність ере-* дових впливів, здатних вплинути на захворюваність взагалі, а тільки про відсутність впливів, пов'язаних з вихованням у прийомній сім'ї.

Якщо брати крайні прояви хвороби, що призводять до самогубств, то в цілому витримується та ж картина. Частка самогубств серед біологічних родичів прийомних дітей, хворих біполярної депресією, становить 3,9%, серед біологічних родичів здорових прийомних дітей - 0,6%, серед прийомних батьків - 0,6%.

Частота народження біполярної форми депресії в сім'ї пацієнта, страждаючого цим захворюванням, становить близько 10% (у 10-20 разів вище, ніж у середньому). Взагалі ризик захворювання родичів 1-го ступеня споріднення становить, за різними даними, 1,5-15,5%, що вказує на мультифакторний характер успадкування.

Якщо у дитини обоє батьків хворіють біполярної депресією, то ймовірність того, що у нього з'явиться афективний розлад (будь-якої природи), становить 75%. Причому спостерігається цікава закономірність: серед родичів хворих біполярної депресією частіше, ніж у нормі, зустрічаються хворі і біполярної і уніполярної формами депресії. У той же час серед родичів хворих уніполярні депресією вище ризик тільки уніполярної форми. З цього робиться висновок, що уніполярні депресія може бути одним з альтернативних виразів «біполярного» генотипу.

Ще одна відмінність, пов'язане з підлогою, полягає в тому, що у страждаючих біполярної формою депресії число хворих родичів жіночої статі в 1,5-2 рази вище, ніж хворих родичів чоловічої статі. Для уніполярної депресії такої закономірності не спостерігається.

Велике значення має ще одна особливість біполярної депресії - вона розвивається раніше. Медіана віку початку захворювання біполярної формою припадає на 30 років, тоді як для уніполярної депресії - на 40 років, тобто на 10 років пізніше (більшість захворює в період від 25 до 44 років). Ця особливість - більш ранній розвиток - більшою мірою властива генетично обумовленим патологій.

Блізнецовие дослідження дають високий ступінь конкордант-ності для біполярної форми депресії у монозиготних близнюків, в окремих роботах досягає 80%. Причому за цими даними виходить, що якщо один близнюк захворів біполярної депресією, то другий захворює в 80% випадків, а те чи інше афективний розлад зустрічається у 100%. Для дизиготних близнюків відповідні значення конкордантності коливаються від 0 до 8%. Останні дані, засновані на великому статистичному матеріалі, дають значення конкордантності для монозиготних близнюків - 62%, для дизиготних - 8%. Коефіцієнт успадкованого (/ г 2) при цьому дорівнює 0,59.

36. Роль спадковості в формуванні шизофренії (дослідження близнюків, генеалогічний аналіз).

Шизофренія 

Захворюваність на шизофренію становить близько 1% (ризик захворіти протягом життя). Ці значення дивно стійкі для самих різних країн і народів, вони варіюють у межах 0,7-1,4%. Відмінності в захворюваності між статями, мабуть, відсутні, хоча в деяких роботах повідомлялося про більшому ризику для чоловіків. Список симптомів включає так звані позитивні та негативні симптоми шизофренії. До перших відносяться галюцинації і спотворення сприйняття, підозрілість, дивна поведінка, жорстокість. Негативні симптоми шизофренії: пасивність, апатія, відсутність спонтанності, емоційна нечуйність, прогресуюча загальмованість емоційно-вольової сфери, соціальне відсторонення, труднощі з абстрактним мисленням, бідність мови. Слухові галюцинації мають характерні особливості - голоси або коментують дії хворого, або говорять про хворого в третій особі. Іноді хворий чує те, що думає. У період, що передує хвороби, спостерігається порушення соціальних взаємодій, соціальне відсторонення, нехтування нормами поведінки, гігієною, дивні поведінку та ідеї.

Для дітей, матері яких хронічно хворіли на шизофренію, ризик захворювання складає вже 16%. Сімейний аналіз звичайно показує, що 10-15% родичів хворого на шизофренію також страждають цим захворюванням. Якщо звернутися до даних по прийомним дітям, хворим на шизофренію, то виявляється, що * взяли їх на виховання батьки хворіють на шизофренію не частіше, ніж у середньому про популяції. У той же час прийомні діти, біологічні батьки яких хворі на шизофренію, захворюють в 10-15% випадків. Це робить неспроможною ту точку зору, згідно з якою шизофренія може розвиватися як наслідок важкої психологічної травми, пов'язаної із захворюванням шизофренією близького родича. Про це ж свідчить значно нижча захворюваність серед дизиготних близнюків в порівнянні з монозиготними. 

У блізнецових дослідженнях незмінно * повідомлялося про високу конкордантності у монозиготних близнюків. У різних роботах розкид даних досить великий, зустрічалися значення конкордантності близько 80%, але в цілому середні значення для досліджень останніх років нижче (18-65%). Для дизиготних близнюків відповідні значення становлять 3-10%, тобто у них ризик захворюваності майже такий же, як у звичайних рідних братів і сестер. Оцінки коефіцієнта успадкованого, задовольняють даними останніх років, вельми високі і становлять 89%, причому відзначається нульове значення впливу загального середовища. Таким чином, середовищні впливу, що впливають на ризик захворювання на шизофренію, відносяться виключно до індивідуальної середовищі. Однак середовищні впливу, по всій видимості, грають дуже важливу роль, враховуючи досить високі значення дискордантности у монозиготних близнюків. 

У цілому спадкування шизофренії швидше за все залежить від безлічі взаємодіючих генів. Неодноразово повідомлялося про спроби виявити гени, пов'язані з підвищеним ризиком захворювання на шизофренію. Переконливих доказів досі не отримано, але є деякі підстави вважати, що є такі ло-куси на 6-й і 8-й хромосомах.

У ході спроб виявити генетичні основи шизофренії нещодавно виявили, що на 22-й хромосомі є 2 лежать поруч гена PRODH 2 (кодують структуру проліндегідрогенази) і DGR 6. Є варіації гена PRODH 2, частіше зустрічаються у хворих на шизофренію, хоча не можна виключати і вплив DGR 6, пов'язаного з розвитком нервової системи. Відзначено, що делеції в цій ділянці 22-ї хромосоми призводять до 30-кратного збільшення ризику захворюваності на шизофренію. Нагадаємо, що делеція - це різновид хромосомної мутації, при якій втрачається ділянка хромосоми з одним геном або цілим блоком генів. 

Було висловлено припущення, що в основі шизофренії може лежати мутація гена (генів), який контролює розвиток Асім- м етріі великих півкуль (Crow, 1990). Відомо, що як у шизофреніків, так і у їхніх здорових родичів відзначається порушення нормальної асиметрії півкуль. 

Слід сказати, що існує ряд цікавих відмінностей шизофренії від інших генетично обумовлених хвороб. Наприклад, на захворюваності на шизофренію ніяк не позначається інбридинг (близькоспоріднені шлюби). У країнах з найбільш високими рівнями близькоспоріднених шлюбів (Японія, Бразилія, Індія, Ізраїль) приблизно така ж захворюваність, як і в країнах з найнижчими (Данія, Франція, Італія, США). У Європі та Північній Америці в період між 1850 і 1950 рр.. приймалися жорсткі заходи по приміщенню хворих з важкими формами шизофренії на тривалі терміни в спеціальні притулки. Фактично це призводило до різкого обмеження народжуваності, і у хворих на шизофренію не залишалося потомства. Однак це чомусь жодним чином не позначилося на рівні захворюваності на шизофренію в цих країнах. 

На дивовижну стабільність захворюваності на шизофренію, незважаючи на досить великій прес природного відбору, звертав увагу ще Ефроімсон. Враховуючи характер захворювання, при якому порушується сама можливість вступати в соціальні відносини, у шизофреніків плодючість різко знижена і без спеціальних заходів. Ефроімсон вважав, що можна пояснити стабільність захворюваності на шизофренію за рахунок постійної появи свіжих мутацій. Оскільки частота, з якою виникають мутації, відома, можна оцінити кількість генів, зміна яких може призвести до шизофренії. Вийшли значення порядку сотень генів. 

^ Шизофренія та середовищні впливу 

Було зроблено безліч спроб виявити фактори ризику для захворювання на шизофренію, які можна було б віднести до категорії середовищних впливів. В якості такого фактора слід згадати вірусні інфекції. Згідно з даними, отриманими в Англії та Фінляндії, підвищена захворюваність шизофренією, відзначена серед людей, що народилися через чотири місяці після піку пандемії азіатського грипу А2 восени 1957 Данське дослідження всіх народжень між 1911 і 1950 рр.. виявило кореляцію між рівнем захворюваності на грип в період вагітності матері (перші шість місяців) і ризиком розвитку в подальшому шизофренії у дитини. Цією ж зв'язком, скоріше "все, пояснюється і те, що ймовірність захворювання на шизофренію вище у людей, народивши- ш іхся пізньої взимку і ранньою весною (Torrey et al., 1997). Захворюваність підвищується незначно, всього на 5-8%, однак ці дані регулярно підтверджуються (всього близько 250 робіт!). 

У ряді робіт показано, що особи, що народилися в містах, захворюють шизофренією вдвічі частіше, ніж народжені в сільській місцевості. Тут, очевидно, теж грають роль якісь фактори, що діють на організм, що розвивається. 

При міркуваннях про те, які негенетичні фактори можуть вплинути на зустрічальність захворювання в сім'ях, можна згадати про дієтичні причини (особливості харчування), інтоксикаціях, про наявність в оточенні алергенів. Особливу роль можуть зіграти інфекційні захворювання, наприклад, здатні передаватися від матері плоду під час внутрішньоутробного розвитку. Ще одна модель розповсюдження інфекційного агента всередині сім'ї, довгий час не брав до уваги, - це передача захворювання членам сім'ї через інфікованих домашніх тварин. 

У разі шизофренії є підстави підозрювати кішок, від яких можливе поширення на людину вірусів (сказ, коров'яча віспа), бактерій (лептоспіроз, лістеріоз, сибірська виразка, дифтерія, хвороба котячих кігтів), Рікеттс (лихоманка Ку), безлічі грибкових захворювань, гельмінтів та ектопаразитів. У двох роботах було показано, що в сім'ях осіб, хворих згодом шизофренію, було більше контактів з кішками в дитинстві (Torrey, Yolken, 2000). 

Ідея про те, що в розвитку шизофренії певну роль відіграють перинатальні фактори, що викликають порушення розвитку, останнім часом отримує підтвердження (Verdoux et al., 1998). Є вказівки на роль ускладнень при пологах, які вдвічі підвищують ризик захворюваності на шизофренію, що особливо очевидно у випадках раннього розвитку шизофренії. Така ж зв'язок відзначається для народжених із зниженим вагою (<2500 г). 

З підвищеним ризиком розвитку шизофренії пов'язані порушення механізмів уваги. Так, в одному з лонгітюдних досліджень з 24 дітей з синдромом дефіциту уваги у 5 згодом розвинулася шизофренія (Marcus et al., 1987). Розлади уваги виявляються за кілька років до того, як починає проявлятися байдужість до інших, соціальна ізоляція, і, по всій видимості, можуть відігравати активну роль у розвитку процесу захворювання. 

Порушення зв'язку між дитиною та батьком, особливо раннє, завжди вважалося фактором ризику для розвитку психічних отклон еній (різні варіанти психодинамических теорій). Однак у випадку шизофренії прямого зв'язку між цими явищами немає. Якщо розлучення з батьками супроводжується приміщенням дитини в сім'ї родичів або усиновителя, то воно не призводить до підвищення ймовірності захворювання. Більше того, в таких обставинах для хлопчиків розлучення з хворою матір'ю призводить навіть до деякого зниження ризику. Відсутність матері, викликане приміщенням у виховний заклад, навпаки, значно підвищує ризик захворюваності на шизофренію, але знову-таки тільки у хлопчиків. Таким чином, приміщення дитини не до притулку, а в сприятливу сімейну середу є тим впливом, яке може попередити захворювання у частини дітей з генетичною схильністю до шизофренії. 

Стиль виховання може посилити погану спадковість. Соціальна нестабільність, жорстокість, непослідовність страждають на шизофренію матерів значно підвищує ризик захворюваності у дітей. Здатність батьків створити коло спільних інтересів або активності з дитиною, відсутність емоційно негативного стилю взаємодії, при якому підхід батьків до дитини відрізняється нав'язливістю, критичністю, викликає у дитини почуття провини - все це грає роль захисного впливу, що знижує ризик розвитку захворювання. Емоційно негативний стиль стосунків у сім'ї у поєднанні з надмірним вираженням цих емоцій провокує рецидиви у осіб, вже хворих на шизофренію. 

Аналіз великого масиву даних (близько 15 тис. учасників опитувань) дозволив виявити деякі додаткові закономірності в захворюванні на шизофренію (Tien, Eaton, 1992). Особливо великий ризик у тих, хто ніколи не одружувався. Так, для чоловіків фактор ризику дорівнює 49, тобто ймовірність захворювання на шизофренію у самотніх чоловіків в 49 разів вище, ніж у одружених або тих, хто був одружений. Для жінок також простежується ця закономірність, але фактор ризику дорівнює «тільки» 14. 

Всі інші фактори ризику були так чи інакше пов'язані з дивацтвами поведінки. Найбільш значущими серед них були боязнь спілкування (3,7: 1), напади паніки (2,3: 1) і навіть боязнь дрібних тварин і комах (2,8: 1). 

Звичайно, завжди виникає питання: де тут причина і де наслідок? Вступ до шлюбу допомогло утримати людину від захворювання, або ж йому не вдалося вступити в шлюб через появу початкових ознак розвивається шизофренії? 

У зв'язку з цим великий інтерес представляє аналіз пар близнюків, дискордантних по шизофренії. У цій ситуації при абсолютно однаковому несприятливому генотипі один близнюк захворює на шизофренію, а іншому вдається цього уникнути. Такі дослідження можуть виявити фактори, що перешкоджають розвитку захворювання у осіб з обтяженою спадковістю. Враховуючи високий ступінь конкордантності монозиготних близнюків за цією ознакою і порівняно невелику частоту захворювання, набрати велику кількість таких пар досить важко. В одній роботі наведені дані по 16 парам монозиготних близнюків, дискордантних по шизофренії (табл. 5.2). Впадає в очі, що більшість цих особливостей пов'язане з характером соціальних взаємодій, і у близнюків, що залишилися здоровими, ці риси поведінки були виражені сильніше.

Аналіз поведінки пар монозиготних близнюків, дискордантних 

з шизофренії (Л / = 16) 

Виявляється, що у здорових близнюків було краще виражено поєднання найрізноманітніших особливостей, загальним для яких є те, що вони необхідні для успішної соціалізації, таких, наприклад, як велика балакучість. 

Робилися також дослідження, в яких особливості поведінки в дитинстві осіб, хворих згодом шизофренію, порівнювалися з поведінкою їхніх здорових братів і сестер. Виявилося,  год то при аналізі старих домашніх кінофільмів можна вказати на характерні відмінності поведінки у віці 3-4 років у більшості дітей, згодом захворілих: емоційна нечуйність, відсутність контактів поглядів, фізична незручність. 

^ П ример поведінки пар монозиготних близнюків 

Досить повчальний відомий випадок четверні Дженіян. Йдеться про чотири монозиготних близнюків, хворих на шизофренію. Захворіли всі, але хвороба почалася в різному віці, протікала по-різному, і її результат теж був різним. Вік початку захворювання склав 22, 23, 24 '/ ₂і 32 роки. Одна хвора майже повністю видужала, інша була дуже близька до одужання. У двох інших близнюків хвороба прийняла важку форму: одна перебувала в лікарні тривалий врємя, а в іншої розвинувся важкий прогредієнтності гебефреничний психоз. 

Ретроспективний аналіз їх поведінки та історії взаімоотноше ний в сім'ї показав, що у випадках більш сприятливого перебігу бо лезни інтенсивність соціальних взаємодій один з одним і з батьками була вище. В якості позитивно діючих фак торів середовища виступає число і інтенсивність внутрішньосімейних кон тактів, взаємодія з зовнішнім світом, підтримка батьків. 

Е ще один важливий напрямок роботи - пошук психометричних критеріїв для виявлення осіб з підвищеною схильністю до шизофренії, виділення групи підвищеного ризику. Один з таких тестів - шкала порушень перцепції (Perceptual Aberration Scale). У число факторів ризику входять агедонія (нездатність відчувати почуття задоволення), порушення в системі уваги, знижена здатність до простежування поглядом рухомих предметів. Нездатність плавно простежувати очима рухомі об'єкти є характерною рисою при шизофренії. При виконанні відповідного тесту виявлені порушення у 50% хворих на шизофренію, у 30% їх здорових родичів і тільки у 5-10% в популяції в цілому. 

Якщо порівняти хворих на шизофренію, їх родичів (1-го ступеня споріднення) і контрольну групу нормальних людей, то по ряду 'рис особистості між цими групами є достовірні відмінності. У шизофреніків більші показники, що характеризують агедонія (нездатність отримувати задоволення), ніж у їх родичів, а у тих, у свою чергу, вони вищі, ніж у контрольної групи. Таким чином, можна застосовувати тести, що оцінюють ступінь агедонія, як корисний індикатор схильності до шизофренії серед родичів хворих. 

П олезность цього підходу пов'язана з тим, що все більша кількість даних показує, що порушення поведінки можуть значно випереджати виникнення шизофренії (на роки). У зв'язку з цим стає можливим пошук превентивних заходів, які могли б відтягнути початок хвороби, зменшити її прояв або взагалі попередити. 

Вже в шкільні роки можна помітити деякі відхилення у поведінці, характерні для осіб, хворих згодом шизофренією або близькими до неї розладами. На підставі психіатричних обстежень і даних, наданих вчителями, з'ясувалося, що найбільш характерними ознаками є: 

соціальне віддалення (нема друзів в дитинстві і в підлітковому віці, уникає активних соціальних контактів з однолітками, відкидається однолітками, виглядає задоволеним своєю самотністю); 

• соціальна тривожність (під час обстеження напружений, у присутності сторонніх відчуває себе незручно, ніяково, вважає надзвичайно важким подружитися з ким-небудь, в спілкуванні з однолітками і вчителями виявляє напруженість, стриманість, виглядає нервовим); 

• пасивність (рідко бере участь у спонтанної активності, пасивно чекає інструкцій); 

• емоційна млявість, сплощення афекту (рідко сміється або посміхається, не реагує, коли хвалять або підбадьорюють, вираз емоцій відсутній або неадекватно); 

• дивина (дивне, ексцентричну поведінку, недовірливість, підозрілість). 

Якщо в поведінці дитини зазначено більшість зазначених ознак, то ймовірність того, що в подальшому розвинеться шизофренія або близьке до неї розлад, значно підвищується. Розлади особистості, близькі до шизофренії, - це так звані шизоїдний і шизотипічний розлади. Правда, існують різні точки зору на те, чи можна включати шизоїдний розлад особистості в спектр шизофренічних хвороб. За даними Копенгагенського проекту, якщо враховувати широкий спектр таких розладів, то ймовірність їх виявлення в подальшому у дитини, мати якої страждала на шизофренію, становить 30%. Якщо шизофренією страждали обоє батьків, то частота захворюваності зростає до 55%.