- •Предисловие
- •Глава 1. Показатели качества и виды форм лекарственных средств, правила отбора проб
- •1.1 Показатели качества фармацевтической субстанции
- •1.2 Показатели качества твердых лекарственных форм
- •1.3 Показатели качества мягких лекарственных форм
- •1.4 Показатели качества жидких лекарственных форм
- •1.5 Показатели качества газообразных лекарственных форм
- •1.6 Общие правила отбора проб для анализа лекарственных средств и фармацевтических субстанций
- •1.8 Отбор проб готовых лекарственных средств
- •1.9 Отбор проб лекарственного растительного сырья «ангро»
- •1.7 Отбор проб из нерасфасованной продукции
- •Рекомендуемый объем выборки в зависимости от количества единиц продукции в партии лрс «ангро»
- •Рекомендуемая масса пробы для анализа различного вида лрс «ангро»
- •Рекомендуемая масса пробы для анализа радионуклидов в лрс «ангро»
- •1.10 Отбор проб фасованного лекарственного растительного сырья
- •Рекомендуемый объем выборки для анализа фасованного лрс в зависимости от объема серии
- •Рекомендуемый объем выборки пробы для анализа радионуклидов в фасованном лрс в зависимости от объема серии
- •Допустимые отклонения массы содержимого упаковки лрс
- •Лабораторная работа №1 определение прочности таблеток без оболочки на истирание
- •Лабораторная работа №2 определение прочности таблеток на сжатие
- •1 − Испытуемая таблетка; 2 – вставка; 3 – конусовидный поршень.
- •Нормированные значения допустимого отклонения от средней массы для единицы дозированного лекарственного средства
- •Лабораторная работа № 5 определение распадаемости таблеток и капсул
- •Лабораторная работа № 6 определение степени растворения таблеток ацетилсалициловой кислоты
- •Критерии приемлемости результатов испытаний «Растворение» твердой лекарственной формы со стандартным высвобождением
- •Лабораторная работа № 7 определение времени деформации липофильных суппозиториев
- •Лабораторная работа № 8 определение содержания этилового спирта в настойке
- •Соотношение между плотностью и содержанием этанола в водно-спиртовых растворах
- •Лабораторная работа № 10 Определение водородного показателя (рН) изотоноического раствора глюкозы для инфузий
- •2 1 Режим Вкл. Выкл. РН Ручн. Темп Буфер 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3
- •Лабораторная работа №11 определение потери массы активированного угля при высушивании
- •Лабораторная работа №13 определение показателя преломления раствора глицерина
- •Лабораторная работа № 14 определение коэффициента набухания семян Linum usitatissimum l.
- •Лабораторная работа № 15 определение подлинности корневища сабельника болотного методом тонкослойной хроматографии
- •Глава 2. Валидация методов испытаний
- •Валидационные характеристики для различных типов ми
- •2.1 Порядок проведения и оформление документов по валидации методик испытания
- •2.2 Особенности валидации методов, используемых в фармакопейном анализе [3]
- •2.2.1 Абсорбционная спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях спектра.
- •2.2.2 Методы испытания на чистоту и допустимые пределы содержания примесей.
- •2.2.3 Атомно-абсорбционная спектроскопия.
- •2.2.4 Хроматографические методы.
- •2.3 Определение валидационных характеристик и критериев приемлемости
- •Примеры валидационных критериев для разных допусков
- •Требования к неопределенности измерений
- •1. Общие сведения.
- •2. Порядок проведения испытаний.
- •Критерии валидации
- •Расход раствора хлористоводородной кислоты, пошедшего на титрование раствора плацебо и лс
- •Результаты определения натрия уксуснокислого в модельных растворах
- •Результаты и статистические характеристики определения правильности
- •Результаты и статистические характеристики определения повторяемости
- •Результаты и статистические характеристики определения промежуточной прецизионности
- •Приложение Значения функции стандартного нормального распределения
- •Значения квантилей распределения Стьюдента при числе результатов измерений n
- •Список использованной литературы
- •Оглавление
- •Глава 1. Показатели качества и виды форм лекарственных средств, правила отбора проб 5
- •Глава 2. Валидация методов испытаний 102
- •Организация и технология испытаний. Лабораторный практикум
2.2.4 Хроматографические методы.
Различные хроматографические методы: тонкослойная хроматография (ТСХ), газовая хроматография (ГХ), жидкостная хроматография (ЖХ),– могут использоваться для идентификации, контроля примесей и количественного определения. Ниже описаны особенности валидации данных методов.
Тонкослойная хроматография .
Специфичность. Для тестов идентификации обычно нельзя добиться специфичности, используя только тонкослойную хроматографию саму по себе, однако достаточная избирательность может быть достигнута при сочетании ТСХ с другими методами. Если для предельного испытания избирательность недостаточна, то используют дополнительное испытание (испытания), для контроля примеси (примесей), зона которой не была отделена от других зон. Необходимо доказать избирательность совокупности используемых методик. Для испытаний идентификации улучшение избирательности может быть достигнуто при использовании опрыскивания реактивом, который позволяет различать близкие соединения по цвету.
Стационарная фаза. Необходимо показать, что данное испытание пригодно для проведения анализа на пластинках одного типа, но различного происхождения.
Тест «Проверка пригодности хроматографической системы». Такой тест обычно проводится для подтверждения разделения двух близко элюирующихся соединений, одним из которых является анализируемое вещество. Необходимо доказать, что разделение выбранных соединений гарантирует пригодность системы для достижения поставленных целей.
Для испытаний на содержание примесей необходимо учитывать следующее:
Обнаружение. Следует избегать использования особых опрыскивающих реагентов, если в методике не используется стандарт нормируемой примеси.
Предел обнаружения. Если применяют количественную инструментальную методику, для определения предела обнаружения используют подходы, описанные в пункте 6 раздела В. Если применяют визуальную методику, то необходимо показать, что обнаруживается количество, соответствующее указываемому пределу обнаружения.
Коэффициент пересчета. Если примеси доступны, то необходимо показать, что чувствительности определения примеси и основного вещества близки. Для испытаний на допустимые пределы примесей различия в чувствительностях могут быть показаны путем сравнения пределов обнаружения.
Предел количественного определения, линейность, диапазон и сходимость. Эти данные необходимо представлять при использовании инструментальной количественной ТСХ.
Жидкостная хроматография.
Идентификация.
Специфичность. Для испытаний идентификации обычно нельзя добиться специфичности, используя только жидкостную хроматографию саму по себе, однако достаточная избирательность может быть достигнута при сочетании жидкостной хроматографии с другими методами. Избирательность должна быть показана для времен удерживания, относительных времен удерживания или для коэффициентов емкости для анализируемого вещества и близких по строению веществ. Эти данные необходимо представлять для нескольких стационарных фаз одного типа.
Испытания на предельное содержание примесей.
Специфичность.
Избирательность разделения. Должно быть показано разделение известных и возможных примесей с основным веществом и, если возможно, между собой. Специфичность может быть подтверждена при использовании для детектирования масс-спектрометра. Примеси, которые не отделяются от основного вещества, должны контролироваться другим методом. Необходимо представлять данные о времени удерживания, относительном времени удерживания или коэффициенте емкости для основного вещества и примесей. Эти данные должны предоставляться для нескольких стационарных фаз одного типа 2.
Избирательность детектирующей системы. Выбор детектора и условий детектирования должен быть обоснован. Специфичность может быть подтверждена, например, при использовании для детектирования масс-спектрометра.
Коэффициент пересчета. Если примеси доступны, то необходимо показать, что факторы отклика примеси и основного вещества близки (при использовании УФ-детектирования − при выбранной длине волны детектирования; это необходимо показать и для других типов детекторов − например, рефрактометрического или кондуктометрического). Если отношение чувствительностей известной примеси и основного вещества выходит за пределы 0,8−1,2 и если допустимый предел содержания этой примеси больше 0,1%, то необходимо использовать коэффициент пересчета либо стандарт нормируемой примеси в варианте внешнего стандарта.
Предел обнаружения или количественного определения. Эти пределы следует определять для метода внешнего стандарта при использовании разведений испытуемой субстанции или при использовании стандарта примеси. Если пик примеси выходит в непосредственной близости от пика субстанции (особенно если непосредственно за ним), то предел обнаружения или количественного определения необходимо устанавливать по этой примеси.
Стабильность (устойчивость). Необходимо представлять данные, подтверждающие срок годности испытуемого раствора и раствора сравнения. Также следует представлять данные о стабильности подвижной фазы.
Степень извлечения. При использовании экстракции необходимо изучить степень извлечения известных и доступных примесей при оптимальных условиях. Необходимо представить данные, подтверждающие, что экстракция обеспечивает достаточную прецизионность.
Получение производных. Если используют пред- или послеколоночное получение производных, необходимо установить оптимальные условия реакции (время, температура и др.) и исследовать стабильность полученных производных.
Тест «Проверка пригодности хроматографической системы». Как описано для ТСХ. Использование соотношения сигнал/шум требуется только тогда, когда предел обнаружения и нормируемый предел содержания примеси близки.
Количественное определение
Специфичность. Это желательное, но не основное требование. Если метод-не специфичен, то возможность его использования обеспечивается низким уровнем содержания примесей, которые контролируют с помощью другого испытания.
Тест «Проверка пригодности хроматографической системы» осуществляется аналогично как описано ТСХ.
Газовая хроматография.
Тесты на специфичность, пределы обнаружения и количественного определения, стабильность, степень извлечения проводят аналогично описанию для жидкостного хроматографа. Есть некоторые особенности в проведении теста «проверка пригодности хроматографической системы».
Соотношение сигнал/шум. Обычно определяют для сигналов, равных или несколько больших, чем предел обнаружения и предел количественного определения.
Разрешение. Определяют для пика анализируемого вещества и ближайшего пика примеси или для пика анализируемого вещества и пика внутреннего стандарта. Если коэффициент асимметрии отличается от принятого диапазона (0,8−1,2), целесообразно нормировать его пределы. Это особенно важно для тех случаев, когда используются набивные колонки или пик нормируемой примеси элюируется непосредственно за пиком основного вещества. Если возможно, подтверждают выполнение испытания с использованием колонок подобного типа.
Метод анализа равновесной паровой фазы. Этот метод применяют для анализа легколетучих веществ. Необходимо показать, что выбранные температура и время предварительного нагрева сосудов с анализируемым образцом обеспечивают установление равновесия. Следует изучить влияние матрицы. Эффекты влияния матрицы можно устранить при использовании метода стандартных добавок.