Нитрование
Индолы, не имеющие заместителей в положениях 2 и 3, аналогично пирролу полимеризуются под действием сильных кислот, поэтому нитрование таких соединений проводят слабыми нитрующими реагентами – этилнитратом в присутствии метилата натрия (реагирует анион индола) или бензоилнитратом в нейтральной среде
2-Метилиндол более устойчив в кислой среде , чем индол, поэтому он успешно нитруется в жестких условиях действием азотной кислоты. В молекулу можно ввести до трех нитрогрупп, однако для синтеза чистого мононитропроизводного следует использовать ацилнитраты.
Интересно протекает реакция 2-метилиндола с нитрующей смесью: ввиду того, что соединение нацело протонировано, реакция по гетероциклическому ядру не идет вовсе, а промежуточный ковалентный аддукт с серной кислотой реагирует в сопряженное с атомом азота положение 5 бензольного ядра.
Сульфирование
Сульфирование индола, как и пиррола, проводят действием не кислотного реагента пиридинсульфотриоксида. Если в положении 3 присутствует заместитель, например, метильная группа, то реакция ориентируется в положение 2.
Галогенирование
Галогенирование индолов протекает очень легко в положение 3, однако получаемые галогениндолы не устойчивы к действию кислот, поэтому для успешного галогенирования используют реагенты, в ходе реакции с которыми HHal по возможности не выделяется: N-бромсукцинимид (NBS), SO2Cl2, KI3, пербромид пиридиния.
Если при С-атоме в положении 3 стоит заместитель, то первоначально по этому атому образуется катионный аддукт с галогеном, который затем трансформируется в результате нуклеофильной атаки растворителем, что приводит к 2-оксииндолам либо их производным.
Кроме перечисленных выше превращений, индолы способны вступать в реакции электрофильного ацилирования, формилирования по Вильсмайеру, азосочетания и конденсации с карбонильными соединениями. Все реакции идут в мягких условиях и ориентируются в положение 3.
Примеры:
Замещающая группа в положении 3, как правило, не препятствует электрофильной атаке в это положение и превращение завершается замещением этой группы электрофилами (ипсо-замещение).
Исключение составляют соли диазония, которые в эту реакцию не вступают.
в начало страницы
Фуран
Из трех рассмотренных пятичленных гетероциклов фуран является наименее ароматичным и во многих реакциях заметно проявляется его диеновый характер.
Реакции электрофильного ароматического замещения для фурана известны, однако они требуют специальных реагентов, т. к. под действием протонных кислот фурановое кольцо разрушается намного легче, чем пиррол и тем более индол. А в общих чертах, фуран в этих реакциях значительно похож на пиррол – весьма активен и реагирует преимущественно a-положениями.
Сульфирование
Сульфирование фурана, как и пиррола, можно провести с помощью пиридинсульфотриоксида в органическом растворителе. В реакции образуется небольшая примесь фуран-2,5-дисульфокислоты.
Выделение фуран-2-сульфокислоты осуществляют, разрушая образующийся 2-фурилсульфонат пиридиния карбонатом бария, и получают нерастворимую бариевую соль.
Нитрование
Как и пиррол, фуран нельзя подвергать действию нитрующей смеси, однако можно использовать ацетилнитрат в пиридине. Реакция идет медленнее, чем в случае пиррола, причем промежуточно образуется ковалентный продукт присоединения реагента в положения 2 и 5.
Фураны, имеющие электроноакцепторные заместители, менее ацидофобны, поэтому они нитруются и сульфируются обычными реагентами.
Галогенирование
Взаимодействие фурана с галогенами (бромом и, особенно, с хлором) протекает бурно и приводит к образованию полигалогенпроизводных. Моногалогенфураны могут быть получены лишь в мягких условиях, например, действием диоксандибромида. Существуют разногласия по поводу механизма реакций галогенирования фурана: не исключено, что они протекают как присоединение молекулы галогена к положениям 2 и 5 и последующее отщепление молекулы галогеноводорода.
В качестве подтверждения механизма присоединения-отщепления рассматривается действие брома на фуран в метанольном растворе, в результате которого образуется 2,5-диметокси-2,5-дигидрофуран.
Промежуточное образование аддуктов доказывается также на примере реакции бромирования 2,5-дибромфурана.
Формилирование
Формилирование фурана по Вильсмайеру протекает также гладко, как и в случае пиррола, тогда как ацилирование требует обязательного прибавления катализатора Фриделя-Крафтса.
Реакция Дильса-Альдера
Существуют превращения, в которых проявляется диеновый характер фурана. Наиболее характерным превращением является реакция диенового синтеза (Дильс-Альдер). Сам фуран и многие его производные легко реагируют с малеиновым ангидридом, дегидробензолом и другими диенофилами.
в начало страницы
Тиофен
Среди рассматриваемых гетероциклов тиофен является наиболее ароматичным и по своим свойствам во многом напоминает бензол. Производные тиофена сопутствутствуют производным бензола в продуктах каменноугольной смолы и весьма на них похожи, зачастую имеют даже похожий запах.
Тиофен намного устойчивее к действию кислот, чем пиррол и фуран, поэтому он может быть введен в разнообразные реакции электрофильного замещения. которые ориентируются в a-положение.
При нагревании со 100%-ной H3PO4 тиофен тримеризуется, реакция начинается с образования a-протонированного катиона, который подвергается атаке нейтральной молекулой тиофена.
Сульфирование
С электрофилами тиофен реагирует по механизму обычного ароматического электрофильного замещения. Его можно сульфировать серной кислотой при комнатной температуре, что применяется для выделения тиофена из каменноугольного бензола в промышленности.
Нитрование
Для мононитрования тиофена в a-положение лучше всего применять борфторид нитрония: ацетилнитрат дает до 20% примеси 3-нитротиофена, тогда как азотная кислота реагирует слишком бурно, иногда со взрывом. После появления в ядре одной нитрогруппы активность понижается настолько, что дальнейшее нитрование требует применения дымящей HNO3.
Галогенирование
Тиофен легко бромируется и иодируется (в отличие от фурана) в a-положение. Действие хлора приводит к смеси продуктов.
Ацилирование
Тиофен ацилируется по Фриделю-Крафтсу только в присутствии кислот Льюиса, причем реакция сопровождается частичным осмолением из-за самоконденсации образующихся кетонов.
Реакция Вильсмайера протекает с хорошим выходом, но при высокой температуре. Промежуточную соль иминия можно выделить.
Конденсация с карбонильными соединениями
Аналогично пирролу и фурану, тиофен активно конденсируется с карбонильными соединениями, однако реакцию редко удается остановить на стадии первичного карбинола, зачастую получаются ди-, три- и полимеры.
В отличие от фурана, разлагающегося в этих условиях, тиофен может быть с неплохим выходом превращен в бис-хлорметильное производное действием большого избытка формалина и HCl.
Заслуживает внимания важная с исторической точки зрения цветная «индофениновая реакция» тиофена с изатином в присутствии серной кислоты.
Интенсивно-синий индофенин стал причиной открытия тиофена. До 1882 г. считалось, что индофениновая реакция свойствена ароматическим углеводородам, т.к. использовавшийся тогда каменоугольный бензол всегда содержал примесь тиофена. Однако однажды этот красивый опыт не удался на лекции В. Мейера, т.к. в тот раз он использовал синтетический, а не каменноугольный, бензол. Стало ясно, что цветную реакцию давала примесь, которая позднее была выделена и идентифицирована как новое соединение – тиофен.
Расширение цикла
Для замещенных тиофенов известна реакция расширения цикла, не характерная для пиррола и фурана; механизм этого превращения не известен. Интересно, что в результате наблюдается довольно редкое явление – превращение ароматического соединения в антиароматическое.
Реакции по атому серы
Тиофен вступает в своеобразные реакции по атому серы: алкилирование и окисление надкислотами.
Если соли S-алкилтиофения являются устойчивыми и, судя по спектральным и химическим свойствам, ароматическими соединениями, то S,S-диоксиды тиофена не ароматичны, и могут быть получены только для a,a-дизамещенных субстратов. Эти соединения реагируют с диенофилами.
в начало страницы
Взаимопревращение пятичленных гетероциклов
В жестких условиях пиррол, фуран и тиофен способны к раскрытию кольца под действием нуклеофилов, поэтому при наличии подходящего реагента они способны переходить друг в друга, что можно объединить на схеме:
Эта реакция носит имя Юрьева, она протекает при 350°С в присутствии катализатора Al2O3.
в начало страницы
Пиридин
Превращения по атому азота
Пиридин – основание средней силы с величиной рКа= 5,2, измеренной в воде, (основность алифатических аминов колеблется в интервале pKa 9-11). Пиридин образует кристаллические соли с большинством протонных кислот и часто применяется как основный катализатор или растворитель, способствующий связыванию кислот, выделяющихся в ходе той или иной химической реакции.
Как нуклеофил, пиридин реагирует с алкилгалогенидами и другими алкилирующими реагентами по механизму SN2 или SN1 в зависимости от природы субстрата.
Соли N‑алкилпиридиния являются ароматическими соединениями, т.к. неподеленная электронная пара, использующаяся для образования новой связи, не участвует в ароматическом сопряжении. Эти устойчивые вещества проявляют склонность к реакциям с нуклеофилами из-за высокой p-дефицитности. Например, нуклеофильное гидроксилирование действием едкого кали дает a-пиридоны.
При взаимодействии пиридинов с ацилгалогенидами образуются N-ацилиевые соли. Эти соединения мало устойчивы, и легко гидролизуются обратно.
Именно по причине низкой устойчивости ацилпиридиниевые соли имеют важное значение для синтетической химии как мягкие ацилирующие реагенты. Например, отметим О-ацилирование кетоенолов – реакция протекающая по необычному механизму с промежуточным образованием аддукта по a‑положению гетероцикла.
При обработке пиридина и его производных надкислотами образуются N-оксиды пиридинов, о свойствах которых будет сказано отдельно.
Реакции по атомам углерода
Взаимодействие с электрофилами
Как было показано выше, пиридин представляет собой p-дефицитное соединение, поэтому взаимодействие с электрофилами для него не характерно, тем более, что электрофильные реакции протекают в кислой среде, где во взаимодйствие с электрофилом вступае пиридиниевый ион, обладающий еще большей p-дефицитностью. Эти реакции протекают значительно труднее, чем в бензоле. Пиридин атакуется только сильнейшими электрофилами, причем в весьма жестких условиях. Электрофильное замещение при ориентируются в положение 3, что напоминает ориентацию SE2-реакций в нитробензоле (см. главу Нитросоединения). Такая ориентация легко объясняется сравнительной устойчивостью грначных структур, описывающих катионные s‑комплексы возникающие в результате присоединения электрофила к g-, b-, и a-положениям пиридинового кольца. Очевидно, что только s-комплекс II не содержит вклада структуры с положительно заряженным атомом азота.
Как уже сказано, сначала происходит атака электрофила или протона по азоту, что дополнительно пассивирует субстрат, переводя его в катион. Если предотвратить комплексообразование по гетероатому, то реакция атомов ядра с электрофилами протекает более легко.
Нитрование
Нитрование собственно пиридина, особенно, нитрующей смесью, когда гетероцикл нацело протонирован, протекает чрезвычайно трудно и практического значения не имеет.
2,6-Диметил- и 2,4,6-триметилпиридины, аминопиридины и пиридоны намного активнее нитруются в форме катионов.
2,6-Дигалогенпроизводные пиридина, которые как основания слабее пиридина, реагируют легче, т. к. пиридиновый атом азота протонирован в меньшей степени – концентрация свободного основания больше. Нитрование протекает легче в случае использования апротонного нитрующего реагента, например:
Сульфирование
Сульфирование пиридина серной кислотой протекает несколько легче, чем нитрование, но тоже возможно лишь в жестких условиях. При еще более высоких температурах возможна перегруппировка в 4‑сульфокислоту.
Любопытный продукт может быть получен при сульфировании 2,6‑ди‑трет‑бутилпиридина. Собственно сульфирование протекает легко, т. к. объемные заместители препятствуют комплексообразованию SO3 по атому азота. Образующаяся 2,6‑ди‑трет‑бутилпиридин-3-сульфокислота при нагревании превращается в циклический сульфон за счет одной из метильных групп трет-бутильного заместителя.
Галогенирование
Пиридины могут быть прогалогенированы. Ввести атом иода с удовлетворительным выходом не удается, однако бром- и хлорпиримидины синтезируются получены весьма просто.
N-Оксиды пиридина проявляют большую активность в реакциях с электрофилами, чем сам пиридин. Существуют два типа электрофильного замещения в N-оксидах: первый вариант (без добавления нуклеофила) приводит, в основном, к N-оксидам 4-замещенных пиридинов. Это на первый взгляд странное обстоятельство связано с замечательной электронной природой N-оксидной функции, которая может проявлять себя одновременно не только как акцептор, но и как донор электронов. Это иллюстрирует приведенная ниже схема.
Поэтому N-оксид любого замещенного пиридина, имеющего свободным положение 4, можно нитровать дымящей HNO3 с хорошим выходом.
Другой подход к использованию N-оксидов – проведение реакции в присутствии слабых нуклеофилов, которые могут входить в состав реагента, например, ацетилнитрата. При этом N-оксид превращается в неароматический аддукт, который и атакуется электрофилом. Можно сказать, что пиридиновый атом азота на время становится донором электронов. Реакция позволяет получать 3-нитро- и 3,5-динитропиридины с хорошими выходами.
Аналогично происходит вступление в положение 5 еще одной нитрогруппы
