5.3. Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств

Фармакодинамическое взаимодействие - изменение фармакологических эффектов одного ЛС под действием другого, не сопровождающееся изменением его концентрации в крови и связи с молекулами-мишенями (рецепторами, ферментами, ионными каналами др.). Фармакодинамическое взаимодействие ЛС клинически проявляется их антагонизмом или синергизмом.

•  Антагонизм - взаимодействие ЛС, угнетающее или устраняющее часть или все фармакологические эффекты одного или нескольких ЛС.

•  Синергизм - однонаправленное действие ЛС, обеспечивающее более сильный фармакологический эффект, чем действие каждого ЛС в отдельности.

Различают следующие виды синергизма:

•  сенситизирующее действие - результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором фармакологический эффект одного препарата усиливается другим, не обладающим данным фармакологическим эффектом;

•  аддитивное действие - результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором фармакологический эффект комбинации больше, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого эффекта их суммы;

•  суммация действия - результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором фармакологический эффект комбинации лекарственных препаратов примерно равен сумме каждого из них;

•  потенцирование - результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором конечный фармакологический эффект комбинации лекарственных препаратов больше суммы эффектов каждого компонента комбинации.

Синергичное фармакодинамическое взаимодействие

В основе синергичного взаимодействия лежит однонаправленный эффект совместно применяемых ЛС. Приведём несколько примеров синергичного фармакодинамического взаимодействия. β-Адреноблокатор пропранолол и блокатор медленных кальциевых каналов верапамил снижают сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект) и ЧСС (отрицательный хронотропный эффект), угнетают атриовентрикулярную проводимость и др. Совместное применение этих ЛС усиливает данные фармакологические эффекты - комбинация пропранолола и верапамила потенциально опасна.

Сахароснижающее действие инсулина значительно усиливают пероральные сахароснижающие препараты группы сульфонилмочевины. Такие взаимодействия используют в терапевтических целях, но они могут вызывать серьёзные побочные эффекты (гипогликемию) и требуют более жёсткого контроля безопасности проводимой терапии.

Комбинация теофиллина с агонистами β₂-адренорецепторов (например, сальбутамолом) оказывает гораздо более значительное бронхолитическое действие, чем эти ЛС по отдельности, но, к сожалению, существенно увеличивается риск развития нарушений ритма сердца.

Большинство антибиотиков подавляют активность нормальной микрофлоры кишечника, синтезирующей витамин К, поэтому значительно повышается риск развития геморрагических осложнений при применении непрямых антикоагулянтов (по механизму действия они антагонисты витамина К) совместно с антибиотиками.

Антагонистичное фармакодинамическое взаимодействие

Пример клинически значимого взаимодействия подобного рода - влияние НПВС на эффективность антигипертензивных ЛС. НПВС ослабляет гипотензивный эффект большинства антигипертензивных ЛС (ингибиторов АПФ, диуретиков, β-адреноблокаторов). Кроме того, у больных с ХСН при приёме НПВС увеличивается частота декомпенсаций, что, по-видимому, связано со снижением эффективности применяемых диуретиков и ингибиторов АПФ. Механизм этих феноменов состоит в угнетении синтеза вазодилатирующих простагландинов в почках при приёме НПВС.

Синергичное или антагонистичное фармакодинамическое взаимодействие в зависимости от механизма, лежащего в его основе, может быть прямым и косвенным (непрямым).

Прямое фармакодинамическое взаимодействие

При прямом фармакодинамическом взаимодействии оба ЛС влияют на один и тот же биосубстрат: специфические молекулы-мишени (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.), системы «вторичных» посредников, транспортные медиаторные системы. Ниже приведены примеры прямого фармакодинамического взаимодействия.

Взаимодействие на уровне специфических молекул-мишеней

При передозировке β-адреноблокаторов (гипотония, брадикардия, нарушение предсердно-желудочковой проводимости и др.) применяют агонист β₁-адренорецепоторов добутамин, который вытесняет β-адреноблокатор из связи с β₁-адренорецепоторами и устраняет его фармакологические эффекты.

Взаимодействие на уровне систем вторичных посредников

К вторичным посредникам (мессенджерам), переносящим сигналы от рецепторов в эффекторных клетках, относятся цАМФ, цГМФ, инозитолтрифосфат и др. На уровне цАМФ взаимодействуют теофиллин и агонисты β₂-адренорецепторов ф₂-адреномиметики). Эту комбинацию применяют для усиления бронхолитического эффекта при недостаточной эффективности монотерапии β₂-адреномиметиками.

β₂-Адреномиметики стимулируют β₂-адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов, в результате передачи сигнала через Gs-белки повышают активность аденилатциклазы, интенсивно превращающей АТФ в цАМФ - вторичный посредник передачи рецепторного сигала. Повышение внутриклеточной концентрации цАМФ приводит к активации цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилирующих и, таким образом, снижающих активность киназы лёгких цепей миозина. Последняя перестаёт фосфорилировать лёгкие цепи сократительного белка миозина, при этом миозин теряет способность соединиться с актином и гладкомышечные клетки бронхов остаются в расслабленном состоянии. Наступает бронхолитический эффект.

Теофиллин, ингибируя фосфодиэстеразу (фермент, разрушающий цАМФ), повышает концентрацию внутриклеточного цАМФ. Совместное применение β₂-адреномиметиков и теофиллина приводит к ещё большему повышению концентрации цАМФ в гладкомышечных клетках бронхов, усиливая бронхолитический эффект.

Взаимодействие на уровне транспортных медиаторных систем

Совместное применение антидепрессантов - ингибиторов МАО с симпатомиметиками (амфетамин, эфедрин) - приводит к выраженному гипертоническому кризу, который может сопровождаться делирием и нарушениями ритма работы сердца. При приёме симпатомиметиков из окончаний симпатических нервов выбрасывается избыточное количество норадреналина, который накапливается в них в результате угнетения МАО.

Другой пример - возникновение «серотонинового синдрома» при применении следующих комбинаций ЛС: ингибиторы МАО и антидепрессанты - ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина, ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО и триптофан. Данные взаимодействия приводят к избыточному накоплению серотонина в ЦНС, в результате чего возникает «серотониновый синдром» - лихорадка, атаксия, судороги и др.

Косвенное (непрямое) фармакодинамическое взаимодействие

Этот тип взаимодействия ЛС реализуется с включением разных биологических субстратов и может осуществляться на уровне эффекторных клеток, тканей, органов и функциональных систем. Ниже приведены примеры косвенного фармакодинамического взаимодействия на различных уровнях.

Взаимодействие на уровне эффекторных клеток

β₂-Адреномиметики, особенно в высоких дозах, теряют свою селективность по отношению к β₂-адренорецепторам, стимулируют β₁-адренорецепотры синусового узла проводящей системы сердца. Это приводит к стимуляции аденилатциклазы через Gs-белок и активации синтеза цАМФ. Повышение внутриклеточной концентрации цАМФ приводит к активации цАМФ-зависимых протеинкиназ, которые фосфорилируют мембранные кальциевые каналы, способствуя их открытию. При этом создаётся ток ионов кальция из внеклеточного пространства внутрь кардиомиоцитов, который играет роль «кальциевой искры» для массивного высвобождения ионов кальция из внутриклеточного депо (саркоплазматического ретикулума). Повышение концентрации внутриклеточного кальция в кардиомиоцитах синусового узла приводит к увеличению ЧСС - тахикардии. Верапамил, блокируя медленные кальциевые каналы в клетках синусового узла, устраняет этот эффект β₂-адреномиметиков. Поэтому верапамил используют для ослабления тахикардии, вызванной применением β₂-адреномиметиков.

Другой пример косвенного фармакодинамического взаимодействия на уровне эффекторных клеток - ослабление антибактериальной активности бактерицидных антибиотиков (β-лактамные антибиотики, аминогликозиды и др.) при их совместном применении с бактериостатическими антибиотиками (тетрациклины, макролиды, линкозамиды и др.). Это связано с тем, что бактерицидные антибиотики действуют на делящиеся бактериальные клетки. При подавлении деления бактериальных клеток под действием бактериостатических антибиотиков количество делящихся бактерий - мишеней для бактерицидных антибиотиков - снижается, следовательно, ослабевает и их антибактериальная активность.

Взаимодействие на уровне эффекторных органов

Многие ЛС обладают органотоксичностью - способностью поражать определённые органы. Потенциально опасно совместно применять ЛС, оказывающие токсическое воздействие на один и тот же орган. Следует избегать подобных комбинаций ЛС, а в случае крайней необходимости их применения необходимо тщательно контролировать функциональное состояние соответствующего органа. Некоторые ЛС, обладающие органотоксичностью, приведены в табл. 5-4.

Взаимодействие на уровне эффекторных функциональных систем

При фармакотерапии артериальной гипертензии для повышения эффективности антигипертензивной терапии прибегают к комбинации ЛС с различным механизмом действия. Например, эффективной и безопасной считают комбинацию тиазидных диуретиков (гидрохлоротиазид и др.) и ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл и др.). При таком сочетании потенцируется гипотензивный эффект, что позволяет нормализовать АД.

Таблица 5-4. Лекарственные средства, обладающие органотоксичностью

Гепатотоксичность	Нефротоксичность	Ототоксичность	Миелотоксичность	Ульцерогенность
Этанол Гризеофульвин Диклофенак натрия Фенитоин Изониазид Ингибиторы МАО Итраконазол Метотрексат Меркаптопурин Оксациллин Парацетамол Фенотиазины Рифампицин Тетрациклины Флуконазол Хлоралгидрат Хлорамфеникол	Аминогликозиды Фенилбутазон Гризеофульвин Сульфаниламиды Фуросемид Цефалоспорины (особенно 1-го поколения) Циклоспорин	Аминогликозиды Фуросемид Этакриновая кислота	Производные пирозолона (фенилбутазон, метамизол натрия) Тиамазол Тиклопидин Фенотиазины Цитостатики Хлорамфеникол	Глюкокор-тикоиды НПВС Резерпин