Глава 2 патогенез увеитов

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ИММУНОЛОГИЯ И ИММУНОПАТОЛОГИЯ

Мы подчеркнули множественность этиологических факторов увеита. Вместе с тем в основе патогенеза ле­жит единый иммунологический механизм, указывающий на многообразие реакций защиты при воздействии «чу­жеродных» антигенов. Клинический синдром увеита — это проявление иммунологического конфликта в тканях глаза, возникающего в результате нарушения иммуно­логического гомеостаза под воздействием различных факторов внутренней и внешней среды. Ведущее значе­ние в патогенезе имеют: 1) генетическое предрасполо-

38

жение к иммунным расстройствам; 2) острые и хрони­ческие инфекции организма в условиях нарушения за­щитных механизмов; 3) .химические и физические воз­действия, приводящие к формированию новых чужерод­ных антигенов, нарушению иммунитета и нейрогормо-нальной регуляции, проницаемости гематоофтальмичес-кого барьера (ГОБ).

Проблемы иммунологии и иммунопатологии увеитов детально обсуждались на Международной конференции но иммунопатологии увеитов в 1964 г. в США, на 1-м и 2-м интернациональных симпозиумах по иммунологии и иммунопатологии глаза во Франции (1974) и в США (1978), в монографии Н. А. Пучковской и соавт. (1983).

Обширная библиография по этим вопросам приведе­на в материалах симпозиумов, в монографиях под ваз* ваннем «Увеиты», изданных во Франции под редакцией R. Campinchi (1970), в Англии —А. Н. Rahi и A. Gard­ner (1976), в США— S. В. Aronson и Л. II. Elliott (1972), A. Silverstein и соавг. (1976) и М. Н. Fried la en-der (1979), а также материалах но иммунологии глаза (тома II и III, 1981).

Библиография основных работ до 1976 г. по иммуно­логии увеитов приведена в обзоре ВНИИ медицинской информации (1980). При изложении материала в целях сокращения мы ограничимся лишь ссылками на неко­торые работы.

Иммунологические процессы и глаз. Ткань увеа ме-лодермального и эктодермального происхождения. Осу­ществлению иммунологических процессов в ней способ­ствуют обильная васкуляризация и иннервация ткани, наличие фибрилл коллагена и клеток ретикулоэндоте-лия. Хориоидея — гомогенная субстанция с неравно­мерным распределением фибрилл коллагена, эластич­ных волокон и клеток, окружающих три слоя сосудов— крупных, средних и капилляров и хориокапиллярный слон, прилегающий к пигментному эпителию сетчатки. В сосудистой оболочке имеются мсланоцнты, содержа­щие меланин, гистиоциты, лимфоциты, плазмоциты, мас-тодиты (тучные клетки), которые в настоящее время рассматриваются как своеобразные лаборатории, со­держащие гистамин, гепарин, серотонин, эппнефрин. Клетки активно участвуют в иммунных реакциях и спо­собны синтезировать антитела к различным антигенам fSilverslein A. M., 1964: Allansmith M. R. et al., 1976; bhimada К., Silverstein A. M., 1975}.

39

Крупные сосуды хориоиден являются ветвями зад­ней цилиарной артерии из большого артериального кру­га радужки. По структуре цилиарное тело аналогично хориоидее, но присутствие цилиарной мышцы и секретор­ного эпителия является отличием. Артерии представля­ют собой ветви переднего круга радужки, вены — зад­него круга. Через ц или арный эпителий, служащий барь­ером для белка, проходят только субстанции с относи­тельно низкой молекулярной массой. В радужке барьер находится в эндотелии сосудов [O'Connor G. R-, 1975|.

В супрахориоидее имеются цилиарные симпатичес­кие и парасимпатические нервы, преимущественно ли­шенные миелина. Нервы локализуются в интер- и пери-васкулярных пространствах, а их концевая сеть — на внешней поверхности мембраны Бруха. Установлено наличие волокон тройничного нерва в радужке и цили-арном теле. Адрснергические нервные окончания тесно связаны с меланоцитами и в большем количестве встре­чаются у пигментированных животных. Стекловидная пластинка мембраны Бруха состоит из мукополисаха-рндов и богата фосфолипидами, имеет пять слоев кол-лагеновых и эластичных волокон.

Экспериментальные увеиты. Клиника и гистология экспериментального увеита связаны с характером и до­зой антигена, проникающего или репродуцирующегося в глазу, наличием предшествующей иммунизации и воз­действием адъювантных факторов. Изменяя эти факто­ры в эксперименте на кроликах, морских свинках, мы­шах и обезьянах, удается получить модели увеита, сход­ные с увситом у человека. Описаны увеиты, полученные при введении живых и убитых инфекционных агентов— вируса гриппа, герпеса, стрептококка, стафилококка, пневмококка, возбудителей туберкулеза, лептоспироза, бруцеллеза, сифилиса, клебсиеллы, гистоплазмы, кан-диды, токсоплазмы, эндотоксинов грамотрицатсльиых бактерий, антигенов увеальной ткани, сетчатки и хруста­лика, овальбумина, гетерологичной сыворотки, ферри-тина. Увеит может быть вызван путем инъекции под конъюнктиву хлорида натрия, пункции передней каме­ры глаза, инъекции гистамина, анафилактического шо­ка, парентерального введения протеинов и вакцин сен­сибилизированным животным [Faure I. P., Bloch M., 1970; Howes E. L. et al., 1975; Audain V. P. et al., 1978].

Отечественные авторы широко использовали модели стрептококкового увеита у кроликов [Боровкова Н. Г.

40

и ДР-. 19^7], стрептококкового, стафилококкового и ау­тоиммунного увеита [Зайцева Н. С. и др., 1973, 1974; Шатилова Р. И., 1974], герпетического и гриппозного увеита [Виноградова В. Л., 1972; Каспаров А. А., 1972; Кричевская Г. И., 1972; Белогубко Е. И., Кащеева Г. М., 1975; Зайцева Н. С. и др., 1975], сывороточного и ауто­иммунного увеита [Ковалевский Е. И. и др., 1975].

При использовании больших доз адъюванта Фрейн-ла, содержащего ланолиновое масло и мнкобактерни туберкулеза, удалось получить реакции анафилаксии в тканях глаза типа феномена Артюса и гиперчувстви­тельности замедленного типа, а также болезни, сходные с синдромами Рейтера и Бехчета [Waksman В. Н., Bui-[ington S. I., 1960; Oniki S. et al., 1976]. Из 155 живот­ных у 21 наблюдались поражения глаз, в том числе у 9 — двусторонний иридоциклит, отек роговицы и конъ­юнктивы.

При применении фрикций антигенов сетчатки (ро­допсин, наружный сегмент) и увеа, овальбумина и сы­воротки наблюдался феномен сосудистой анафилаксии глаза с геморрагиями, тромбозом, некрозом сетчатки, васкуляризацией роговицы подобно кожной- анафилак­сии при сывороточной болезни с отложением в радуж­ке иммунных комплексов, а при некоторых условиях — «аутоиммунная дегенерация сетчатки» [Kozak V. et al., 1974; Faure I. P. et al., 1974; Meyers R. L., 1976; Ma-rak G. E. et al., 1976; Tilgner S., 1977; Silvcrstein A. M., 1978].

В наших опытах тяжелый кератоирндоциклит с гнойным расплавлением роговицы и гнпопионом полу­чен при введении живой культуры стафилококка и не­сколько слабее выраженный при инфицировании гемо­литическим стрептококком (рис. 3).

При введении живых культур стрептококка и стафи­лококка предварительно сенсибилизированным кроли­кам возникал увеит средней тяжести, сходный с увеи-том у человека (рис. 4). Введение в стекловидное тело увеаретинального антигена сенсибилизированным кро­ликам вызывало развитие ссрозно-фибринозного иридо-Циклита средней тяжести (рис. 5) или тяжелого увеа-кератита (рис. 6). При этом был характерен фибриноз­ный экссудат, преципитаты обычно мелкие, нередко обнаруживались геморрагии и поражение задних слоев роговицы. Отмечалась симпатизация с явлениями конъ­юнктивита и легкого ирита второго глаза. Тяжелый ке-

41

Рис. 9. Патоморфологическая картина экспериментального стрепто­коккового ксратоувента, вызванного инъекцией патогенной культу­рой стрептококка вн\тримышечно с последующим введением стреп­тококка в стекловидное тело (5-й день после введения). Модель общей стрептококковой инфекции с прорывом защитных барьеров глаза. Окраска по Романовскому— Гимзе.

а — область лимба: значительная инфильтрация роговицы и корня радужной оболочки лимфоцитами, полиморфно-ядерными нуклеарамн. эоэннофилами, плазматическими клетками. Х400; б — геморрагии, отек и диффузная инфиль­трация радужной оболочки, цилиарных отростков, эндо- и пернваскулиты. Х400; в — лимфоциты, плазматические клегки во влаге передней камеры. XI200; г — инфильтр.чт корня радужной оболочки состоит из лимфоцитов, по-лннуклеаров, эозинофилов. базофилов, плазматических клеток. Видны зоны цитолиза, деструкция клеток. Х900.

ратоувеит с гнойным экссудатом получен при введении стрептококка в стекловидное тело на фоне общей ин­фекции и сенсибилизации увсарстинальной тканью (рис. 7). Легкое течение переднего увеита с тенденцией к са­моизлечению в сроки до 3 нед отмечено при введении убитых аллергенов стафилококка и стрептококка, при­меняемых в клинике для внутрикожных реакций (рис. 8).

При заражении вирусом простого герпеса в перед­нюю камеру глаза регулярно воспроизводился увеаке-ратит с отеком и инфильтрацией эндотелия и стромы роговицы (в виде «запотелого стекла»). Введение ви­руса герпеса в стекловидное тело вызывало развитие увеита с помутнением стекловидного тела, образовани­ем синехий и катаракты.

Сенсибилизация сывороточным белком вызывала умеренно выраженную картину аллергического неин­фекционного увеита. Максимум реакции наблюдался на 7—10-й день, обратное развитие — к 24—30-му дню.

Гистологически при стрептококковом, стафилокок­ковом и «аутоиммунном» увейте выявлена воспалитель­ная реакция различной степени выраженности с вазо-дилатацией, периваскулярным отеком и инфильтраци­ей полинуклеарами, мононуклеарами, лимфоцитами, лимфобластами, моноцитами, клетками мезенхимы, ко­торые располагались в лимбе, склере, радужке, цили-арном теле и его отростках, хориоидее и сетчатке глав­ным образом периваскулярно (рис. 9, 10). Нередко на­блюдается помутнение хрусталика.

При экспериментальной туберкулезной и токсоплаз-мозной инфекции в увеа образуются типичные грануле­мы с макрофагами и эпителиоидными клетками, харак­терными для иммунной реакции на возбудитель, подоб­но реакции в лимфатических узлах. При возрастании дозы антигена и при использовании живого агента пре­обладает инфильтрат из полинуклеаров с наличием эозинофилов, тучных клеток и их дегрануляцией. При повторном или длительном введении небольших доз ан­тигена чаще определяются мононуклеары и лимфоциты как проявление реакции замедленного типа — РГЗТ [Faure I. P., Bloch М., 1970; Zimmerman L. E., Silvers-tein А. М., 1961, 1964]. На 7—13-й день выявляется плазмоцитоз с продукцией антител. Вторичная инъек­ция антигена внутривенно может вызывать феномен Артюса в глазу с выраженной полиморфно-нуклеарной

44

реакцией и дегрануляцией мастоцитов, нередко с обра­зованием микроаневризм, пролиферацией эндотелия со­судов, геморрагиями и тромбозами. Отмечаются дезор­ганизация и некроз увеа, ретины, стекловидного тела, образование эозинофильных телец Русселя (продукт дегрануляции тучных клеток), которые, как полагают, содержат IgE. Хроматофоры мигрируют в поверхност­ные слои сетчатки и разрушаются с распылением пиг­мента.

При ангиографическом исследовании отмечены по­ражение хориоидеи, разрушение мембраны Бруха, по­вреждение пигментного эпителия, что объясняет почти постоянное поражение сетчатки при увеитах. В даль­нейшем выявляются структурные изменения — органи­зация фибрина, рубцевание, склероз сосудов сетчатки, пролиферация глин, отслойка сетчатки и даже оссифи-кация хориоидеи. Последняя описана В. Н. Архангель­ским в 1960 г.

В основе воспаления глаза лежит мобилизация кле­ток ткани увеа (гистиоциты, лимфоциты, фибробласты) и клеток, мигрирующих из крови, — полиморфных ну-клеаров, моноцитов, макрофагов, которые, способны мролиферировать в тканях глаза [Silverstein A. M., 1964]. Гранулематозное воспаление с некрозом центра отмечено при туберкулезе, сифилисе, гистоплазмозс, глистных инвазиях, саркоидозе (болезнь Бенье-- -Бека — Шауманна). При токсоплазмозе и некоторых микозах (актиномикоз, бластомикоз) преобладает поражение сетчатки с вовлечением в процесс хориоидеи.

Сохраняемость антигена в глазу и его миграция из глаза. Антигены, проникающие в глаз через конъюнкти­ву и роговицу или через ГОБ при циркуляции в крови (инфекционные агенты, иммунные комплексы антиген— антитело, лекарственные и другие гаптены), способны претерпевать следующие изменения.

Живые агенты могут репродуцироваться в тканях глаза и мигрировать в кровь, регионарные лимфатиче­ские узлы и селезенку, вызывая синтез антител и сен­сибилизацию лимфоцитов. При исследовании глаз в различные сроки после введения меченого сывороточно­го альбумина I. H. Rodenhauser (1976) отметил, что в первые 4 ч сохраняется 73% антигена, на 16-йдень— только 5%.

Методом флюоресцирующих антител (МФА) дока­зано, что у предварительно сенсибилизированных жи-

45

Рис. 10. Патоморфологическая картина экспериментального «аутоим­мунного» увента у кролика, вызванного общей сенсибилизацией го-могенатом увеаретинальной ткани быка с последующим введением аутологнчиого антигена в стекловидное тело (15-й день после введе­ния). Окраска по Романовскому—Гимзе.

а -диффузная интенсивная инфильтрация хориоидси лимфоцитами. ПОЛИ-морфно-ядериымн пуклеарами, эо>ШЯОфШ1СММ. Экссудат в стекловидном теле. Х100; б — выражгнные иериваскулиты, -шдоваскулнты. отек, деструкция и ин­фильтрация сосудисто» оболочки и наружных слоев сетчатки. Х100;

в — отек и деструкция наружных н внутренних слоев сетчатки, слоя палочек и колбочек. Х400; г —то же, Х1200.

тзотных лишь 10% белкового антигена, введенного па­рентерально, фиксируется на мукололисахаридных структурах глаза в форме комплекса антиген—антите­ло и адсорбируется на эпителии роговицы и конъюнкти­вы, кератоцитах, па задней поверхности радужки, ци-

47

Рис. П. Экспериментальный герпетический кератоувеит у кролнкгж

при заражении в переднюю камеру глаза вирусом простого герпеса,

штамм 1-С. Свечение антигена вируса при исследовании методом

флюоресцирующих антител.

а — в ядре эпителия соскоба конъюнктивы. XI200; б—в клетках эпителия

[i стромы риггжицы. X'JOO; d~b эндотелии сосуда радужной оболочки. Х900;

г —в гаиглнозных клетках сетчатки. Х900; д —а селезенке; ХГ200.

лиарных отростках, в стекловидном теле, на волокнах коллагена склеры, капсулы хрусталика, мембранах сетчатки. 85% антигена аккумулируется в экстраоку­лярных тканях — в лимфатических коллекторах конъ­юнктивы и шейных лимфатических узлах [Bill А., 1964]. Ауторалнографически установлено, что только до 10% активного антигена, введенного супрахориоидаль-но, локализуется в склере, тогда как большая его часть определяется в околоушном, подчелюстном и шейном лимфатических узлах. Лимфоциты, сенсибилизирован­ные антигеном—«клетки памяти», остаются внутри гла­за и при повтором поступлении антигена дают реакцию

48

4-1603

Рис. 12. Бласттрансформация лимфоцитов, пролиферация плазмобла-стов и плазматических клеток в регионарном подчелюстном лимфа­тическом узле при экспериментальном герпетическом увейте на 21-й день после заражения. Окраска по Романовскому—Гимзе.XI200.

антиген—антитело в форме обострения увеита [Fernan­do Л. N., 19601.

При контакте влаги передней камеры глаза с тубер­кулином выявляются феномен цитолиза [Boke W., Dieck-hues Е„ 1962—1974], положительные результаты в ре­акции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) и РБТ.

В лаборатории МНИИ глазных болезней им. Гельм-гольца на модели герпетического увеита и кератоувси-та показаны репродукция вируса простого герпеса (ВПГ) в тканях глаза и его миграция в радужку, хо-риоидею, сетчатку и зрительный нерв путем распрост­ранения по структурам глаза, а также за счет вирусе-мии и переноса возбудителя лнмфоидными клетками в регионарные лимфатические узлы и селезенку, где ви­рус персистирует в течение 14 дней и более [Виногра­дова В. А., 1972; Муравьева Т. В., 1974] (рис. 11, 12). Одновременно отмечены общие реакции клеточного и гу­морального иммунитета, возникающие в ответ на ин­фекцию, начиная с 4-го дня (рис. 13, 14), т. е. выявле­но важное участие общей иммунной системы при увей-

50

тах различной этиологии и связь глаза с иммунными реакциями всего организма.

При экспериментальном хроническом офтальмогер-itccc на фоне наличия нейтрализующих антител (модель хронической инфекции у человека) наиболее выражен­ные реакции клеточного иммунитета при введении уби­той противогерпетическон вакцины отмечены у хрони­чески инфицированных животных по сравнению с пер­вичным заражением или введением живого вируса гер­песа (рис. 15) [Слспова О. С, 1978].

Происхождение лнмфоидных клеток в глазу при пер­вичном увейте. Этот вопрос изучен А. М. Silverstein (1964) в экспериментах на кроликах, подвергшихся об­лучению области селезенки или глаза и в условиях эк­ранизации этих областей с последующим воспроизведе­нием увеита путем введения в стекловидное тело 2 мг овальбумина. Автор показал, что синтез антител осу­ществляется преимущественно экстраокулярными лим-фондными органами, в меньшей степени — тканями гла­за.

Установлено также значение дозировки антигена в клинике увеита. Овальбумин в дозе 0,01 мг не приводит к клиническому заболеванию. Доза 0,1 мг не вызывает острого воспаления, но способствует сенсибилизации тканей. Эта же доза при повторном «разрешающем» внутривенном введении провоцирует развитие вторич­ного аллергического увеита (модель рецидива).

Местная продукция антител в глазу доказывается увеличением соотношения коэффициента титров анти­тел во влаге и сыворотке, а также прямым обнаруже­нием антигелообразующих клеток в ткани увеалыюго тракта, роговицы и конъюнктивы [Witrrier R., 1955; Smith R. et al., 1964, 1978; Allansmith M. R. el al., 1976].

Первичный и рецидивирующий увеит. При первичном увейте имеет место репродукция или длительная перси-стеицня антигена в увеалыюм тракте с последующей сенсибилизацией организма. Рецидив увеита (вторичный увеит) возникает при повторном введении антигена внутривенно, интраперитонеально или внутрикожно как следствие взаимодействия антигена, сенсибилизирован­ных лимфоцитов и антител. В клинике енндромная — очаговая реакция в глазу в ответ на внутрикожное (подкожное) введение антигена и увеит при вакцинации являются прототипами этой реакции.

⁴* 51

Рис. 13. Схема защитных иммунных реакций и путей миграции ви­руса при герпетической болезни глаз (в свете экспериментальных

данных).

I. Глаз и его защитные факторы; а — факторы нсспецифическои защиты: фагОЦВТОЗ, хемотаксис, интерферон, секреторные иммуноглобулины IgA. IgO, igM, комплемент, лнзоцим, ингибиторы; б - реакции специфического клеточно­ го и гуиоральаого иммунитета: сенсибилизированные лимфоциты, антитела, иммунные комплексы; в — патологические эффекты иммунных реакций в тка­ ни»: глаза: иммунный цитолиз — цитотоксичность. нарушение метаболизма тка­ ней вследствие репродукции вируса и реакции антиген — антитело; отложение иммунных комплексов, местный синтез антител, днеферментоз, клеточная ин­ фильтрация и деструкция ткани, при нарушениях иммунитета — перСЙСТСНЦИЯ вируса h тканях глаза и нервных гавглщях с обострениями, «медленная ин­ фекция».

II. Регионарные лимфатические узлы: а — репродукция и псрсистснцня вкруса; б — сенсибилизация лимфоцитов; в — синтез специфических иммуноглобулинов

(антител).

III. Селезенка: а — репродукция и нерсистенции вируса; б — сенсибилизация

лимфоцитов; в —синтез антител.

IV. Серологические и иммунологические реакции: 1- нарастание тигров ан­ тител; 2 — специфическая сенсибилизация лимфоцитов в РБТ; 3 —в РТМЛ. Темные кружки — обнаружение интерферона в тканях глаза, светлые — в сы­ воротке. По оси абсцисс — врем» после заражения в днях, по оси ординат —

интенсивность реакции.

V. Кровь и лимфа: циркуляция вируса, интерферона, специфических антител (иммуноглобулины), иммунных комплексов и сенсибилизированных лимфо­ цитов.

VI. Проникновение «русл, антител и иммунных комплексов к глаз.

В эксперименте показано значение провоцирующих иеспецифических факторов при воспроизведении реци­дивов увента [Hall J, M., Pribnow J. F., 197G]. Конту­зия, сдавленне глазного яблока, инъекция гипертониче­ского раствора хлорида натрия под конъюнктиву, вве­дение внутрь глаза глицерина, состояние стресса, вы­званного инъекцией адреналина и электрошоком, об­условливают рецидив увеита [Scegal П., Seegal В. С, '1930—1933].

В наших опытах рецидив увеита регулярно наблю­дался лишь при введении антигена в глаз, т. с. в усло-

Рис. 14. Динамика накопления внруснейтралилующих антител и спе­цифической блаеттрансформации лимфоцитов при острой герпети­ческой инфекции кроликов.

а — при нанесении вируссодержащен суспензии на роговицу или инокуляции се в переднюю камсру( нридоцнклнт); б — при многократном введении нирус- содержащей суспензии подкожно или ннутриЛрюшинно; 1 — средние геометри­ ческие титрон ангител; 2 — средние уровни реакции Ojnict трансформации. По оси абсцисс— время после заражения н днях, по оси ординат — уровня титров гермеснейтрали-чуюгдих антител (log) и реакции блас при неформ ацни лимфо­ цитов с антигеном герпеса (%). .

Рис. 15. Стимуляция специфической блаеттрансформации лимфоци­тов на фоне стабильного уровня ннруснейтрализующнх антител п процессе иммунизации кроликов инактивированной герпетической

поливакциной.

а -у здоровых, б —у хронически инфицированных bhpjcom герпеса, через -'—4'мес после первичного заражения роговицы; 1 — средине геометрические титров антител; 2 ~ средине уровни реакции блаеттрансформацин. По оси нбецисс — Время после заражения в днях, но оси ординат — уронни реакции Сласттрансформацнн лимфоцитов с антигеном герпеса {%) и титров герпес-неПтрализующих антител (log).

виях нарушения ГОБ. Имеются основания считать, что первичное поражение увеа создает условия для «про­рыва» барьера под воздействием провоцирующих воз­действий. При этом в тканях, преимущественно в эндо­телии сосудов, с участием комплемента формируется комплекс антиген—антитело. Это служит причиной цн-тотокепческого повреждения ткани вследствие незавер­шенного иммунного ответа [Howes E. L. et al., 197o]. Так, наблюдался увеит, вызванный с помощью иммун­ных комплексов в связи с повреждениями гломерул по­чек—болезнь иммунных комплексов [Wong A. V., 1971, 1974; Dernouchamps I. F. el al., 1977; Audain V. F. et al., 1978; Char D. II. et al., 1979].

Первичное поражение сосудов увеалыюго тракта ос­тается длительное время и повторно введенный внутри-пенно антиген образует в ткани увеа иммунный комп­лекс с предшествующими антителами [А. С. Marte-net_t I974, 1977]. Особенно тяжелый увеит наблюдался при сочетании повреждения хрусталика и заражения вирусом герпеса. Полагают, что иммунные комплексы под эндотелием сосудов приводят к изменению сосудис­той проницаемости посредством освобождения гиста-мина, серотонина и кииинов.

С помощью метода иммунофлюоресценцин показано участие слезных желез в синтезе и секреции IgA плаз­матическими клетками у человека [Allansmith M. R. et al., 1973, 1976]. В норме иммуноглобулины обнаружены во всех тканях глаза, за исключением хрусталика. Имеется предположение о проникновении их в ткани глаза из сыворотки, с чем согласуется факт их наиболь­шей концентрации в сильно васкулярнзованиых тканях (конъюнктива и хориондея) и повышения их уровня при воспалениях глаза.

А. М. Silverstein (1978) считает, что конъюнктива, зона лимба и хорпоидея являются своеобразными лим­фатическими узлами для тканей глаза, где осуществля­ются иммунные реакции и синтез антител. Специфичес­кие антитела, продуцируемые в глазу, составляют лишь I—2% общего количества иммуноглобулинов, продуци­руемых лимфоидной системой [Hall J. M. et al., 1974; 1976; Shimada К., Silverstein A. M, 1975, I978J. Про­цент IgM-образующих плазматических клеток в увеаль-ном тракте значительно ниже, чем в селезенке и лим­фатических узлах. В перил им бальной конъюнктиве ко-

личество IgA-содержащих клеток особенно велико (24%).

Резюмируя, следует подчеркнуть следующее:

1. Увеит служит клиническим проявлением реакций антиген—антитело в тканях глаза. Они осуществляют­ ся иммунной системой всего организма с участием лим­ фатических узлов, селезенки, костного мозга, включая также иммунокомпетентные клетки в глазу, и выража­ ются как реакции немедленного и замедленного типа.

2. Важными факторами развития хронического уве- ита являются нарушение проницаемости защитных барьеров глаза и сенсибилизация тканей глаза в ре­ зультате повреждения клеточных структур глаза инфек­ ционными агентами или при травме, воздействия адъю- ваптных факторов, в условиях нарушения иммунитета.

Ниже представлены данные о роли тканевой сенси­билизации—аутоаллергии в иммунопатологии увеитов.

Природа антигенов увеа и сетчатки, В ранних рабо­тах показано, что имеются два антигена увеа: один бо­гат пигментом (мелаиинспецифический антиген увеа), другой не имеет пигмента и обнаружен у альбиносов. Пигмент обладает органной специфичностью. -У кроли­ков-альбиносов чаще можно вызвать увеит. С помощью теста преципитации выделено 13 антигенов увеальнои ткани. Экстрагированы две фракции растворимого и нерастворимого антигена увеальнои ткани [Mimura V. et al,, 1964]. Рядом исследователей при общем и мест­ном введении в глаз гетерологичных антигенов увеа, сетчатки и других тканевых антигенов получен увеит (глазной феномен Артюса) и выявлены реакции клеточ­ного и гуморального иммунитета. Необходимым уело-вчем развития увеита при общем введении гомологич­ного антигена является применение адъюванта Фрейн-да, содержащего туберкулезные микобактерии, ланолин и вазелиновое масло, а также достаточная продолжи­тельность иммунизации [Aronson S. В., Elliott J. H., 1972; Orzel H. et al., 1979].

В последние годы показано, что наибольшей антигеп-постью обладают антигены сетчатки, с помощью кото­рых можно вызвать «чистый» хориоидит, «аутоиммун­ную дегенерацию» сетчатки, ретинит, васкулоретшюпа-тню с окклюзией сосудов, ишемией и отеком диска зрительного нерва. Одновременно установлено, что с помощью антигена нервной ткани можно вызвать ири-Д о циклит и аллергический энцефаломиелит, полиневрит,

55

а при иммунизации увеальной тканью с адъювантом воспроизвести аллергический энцефаломиелит и увеит. У морских свинок, кроликов и обезьян наблюдалась ге­моррагическая ретинопатии с закупоркой капилляров фибрином и поражением хориоидои при иммунизации экстрактами гетерологичного костного мозга [Rahi А. Н. S., Garner A., 1976; Шульгина Н. С. с соавт.. 1975, 1983].

На I и II симпозиуме по иммунологии и иммунопа­тологии глаза в Страсбурге в 1974 г. и Сан Франциско п 1978 г. детально обсуждались результаты изучения антигенной структуры увеальнои ткани и сетчатки. С помощью нммунохимическогоанализа на модели уве-ита, аутоиммунного ретинита и аутоиммунной дегенера­ции сетчатки у кроликов и морских спинок показано, что наибольшей антигенностью обладают наружные слои сетчатки (ROS-антигсн), пигментный эпителий и родопсин в слое фоторецептороп. В настоящее время наблюдается тенденция связывать антигенную актив­ность увеального антигена с пигментным эпителием сет­чатки [Meyers R. L., 1974—1976; Sakai I. К. et al., 1979; Nusscnblatt R. B. et al., 1980]. При иммуноэлектрофо-резе в ретине выявлены три органоспецнфических, но не видоспецифических антигена, имеющих перекрестные реакции с растворимыми антигенами сетчатки быка, кролика, собаки, овцы, морской свинки и человека [Wasker W. В., Kalsow С М., 1974; Brinkman С. Л. J. et al., 1979, 1980]. Это имеет важное значение, так как указывает па возможность использования антигенов животных п клинике.

Антитела к наружному слою фоторецепторов имеют патогенетическое значение для дегенерации сетчатки. Выявлена локализация антигенов в области нейроэни-телия [Kalsow С. М., Wacker IV. В., 1973].

В последующие годы выявлены следующие антиге­ны и сетчатке; S-антиген, индивидуальный P(ROS)-an-тиген и U-антиген. S-антигеи — водорастворимый липо-протеин, содержит 19 аминокислот, локализован в фо-торсцепторных клетках наружных сегментов до наруж­ного плексиформного слоя. Р-антиген — водонераство-римый, содержит 80% родопсина, ретиноль, фосфолипи-ды, локализован в наружных сегментах палочек. U-ан-тиген-водонерастворимый, локализован в пигментном эпителии и мембране Бруха.

В зависимости от дозы и характера антигена в экд-

5-5

перименте развивались увеиты типа феномена Артюса, хорио- и ретиноваскулиты. При этом S-антигены сет­чатки вызывают более тяжелые поражения увеального тракта и сетчатки, чем антигены увеа, При сенсибили­зации S-антигеном поражается также шишковидная железа [Wacker W. В., 1981]. При воспалении увеа осуществляются фагоцитоз и переваривание наружных сегментов (ROS) ретнпального пигментного эпителия.

Наблюдались фокальный ретинальный и субрети-нальный инфильтрат, перифлебнт сетчатки, положитель­ный клеточный ответ к S-антигену [Nussenblatt К. et al., 1981].

В опытах на крысах осуществлен пассивный перенос у вента клетками лимфатических узлов пли гиперим­мунной сывороткой против S-антигена. Новые исследо­вания показали, что повторные инъекции антигенов сетчатки подавляют увеит у морских свинок даже пос­ле его начала. Лечение аутологичным неочищенным ан­тигеном из экстракта сетчатки или аллогенным очищен­ным S-антигеном купировало увеит [Do Kozak U. et al., 1978]. Десенсибилизация S-антигеном была более эф­фективна, чем противовоспалительными и нммупосуи-рессивными средствами (преднизолон в дозе 10 иг/кг, циклофосфамид — 5 мг/кг). Эти эксперименты откры­вают новые возможности в терапии патологии сетчатки и увеального тракта.

Перекрестно-реагирующие антигены. Для раскрытия роли аутоаллергии важны данные о наличии перекрест­но-реагирующих антигенов между тканями глаза, вне-глазными органами и микробными агентами (табл. 3, 4) [Broekhuvsc R. М, 1974—1979; Brinkman С. J. et al., 1978, 1980; Юровская Н. Н., Сучков С. В., 1982; Слепо-ва О. С, 1983].

Некоторые антигены стрептококка имеют общие компоненты с тканью мышцы сердца, с чем связывают развитие аутоаллергических реакций при ревмокарди­те. Наличие перекрестно-реагирующих «родственных» антигенов глазных и внеглазных тканей может объяс­нить феномены распространения патологического про­цесса в глазу и заболевания второго глаза, а также по­ражения глаз при системных и синдромпых заболева­ниях. В экспериментах на кроликах показано наличие перекрестно-реагирующих антигенов стрептококка группы А с антигенами базального слоя плоского эпи­телия слизистых оболочек, склеры, тимуса и покровно-

57

Таблица 3 Перекрестно-реагирующие антигены тканей глаза

Примечание. ( + )— наблюдаются положительные иммунологические реакции (РТМЛ, РПГЛ, реакция непрямой нммунофлюоресценцни — РНИФ, реакция связывания комплемента — РСК, Уаньс) с перекрестно-реагирующими антигенами; (- ) — перекрестные реакции не выявлены.

го эпителия кожи, слюнных протоков желез и пищевода. В то же время отмечено, что клеточные эле­менты эпителия роговицы глаза, слизистой оболочки желез прямой кишки не реагировали с антителами к полисахаридам стрептококка [Белецкая Л. В., Лям-перт И. М., 19641.

Установлено наличие перекрестно-реагирующих ан­тигенов эндотелия сосудов с антигенами увеа, сетчат­ки, зрительного нерва, капсулы хрусталика и конъюнк­тивы, гломерул почки, синовиальной ткани и сухожилий суставов [Bloch-Michel E., 1970]. Капсула хрусталика, ирис и хориоидея обладают антигенами, общими с ба-зальной мембраной почечных клубочков, богатой глико-протеидами. Подозревается их роль при некоторых диф­фузных формах аутоиммунных заболеваний, протекаю­щих с острой васкулопатией (например, при ревмати­ческом увейте), как проявление гиперчувствительности к гликопротеидам — болезни иммунных комплексов [Peress N. S., 1980; Char D. H. et a!., 1979].

Наличие в составе радужки и цилиарного тела мыш­цы — элемента эктодермального происхождения— объ­ясняет частоту вовлечения в процесс радужки при экс­периментальном аллергическом энцефаломиелите и

58

Таблица 4

Перекрестно-реагирующие антигены тканей глаза, внеглазных органов и стрептококка группы А

Примечание. ( + > — наблюдаются положительные иммунологические реакция (РТМЛ. РИГА. РНИФ, РСК. УаНье) с перекреетно-реагирующи-.лн антигенами; (—) — перекрестные реакции не выявлены,

легкость воспроизведения иридоциклита при использо­вании антигенов сетчатки. Установлено, что а-кристал-лин хрусталика стимулирует преимущественно гумо­ральный иммунитет, а родопсин — клеточный. Детер­минанты родопсина открыты в роговице и склере [Brinkman С. У 3., 1979].

Поражение второго глаза. Проблема «билатеризацни увеита», «симпатизацин»— развития воспалительной реакции интактного глаза или симпатической офталь­мии при травме одного глаза — мало изучена. Этот во­прос рассматривается с трех позиций. В ранних рабо­тах поражение второго глаза связывали с общей сен­сибилизацией организма, что недостаточно конкретно. Предполагали также междуглазной перепое вирусной инфекции не гематогенным путем, а через зрительный нерв и хиазму [Petit P. H. et al., 1965; Martcnet А. С.

5В

et al., 1966, 1978], что имеет пока мало конкретных доказательств.

В настоящее время поражение второго глаза связы­вают с аутоаллергией, однако для ее развития считают необходимыми воздействие адъювантных факторов и на­личие аутоиммунных расстройств [Marak G. Е., 1974]. В ранних экспериментах (1928—1950) получен увеит второго глаза у морских свинок и кроликов при повтор­ных (до 8) инъекциях антигена в один глаз и разре­шающей инъекции внутривенно. В ряде опытов отме­чался граиулематозный увеит. Применялись инъекции сыворотки, дифтерийных бацилл, стафилококка, пиг­мента увеа, туберкулезных микобактериЙ с ланолином. W. Boke и В. Dieckhues (1962) подтвердили эти данные в опытах с бактериальными антигенами при многократ­ном их введении в переднюю камеру глаза (18 раз) и внутривенно (42 раза).

Гипотеза аутоиммунитета объясняет увеит на вто­ром глазу повреждающим действием антител и увсаре-тинального антигена. Эффективность энуклеации пер­вого глаза связывают с прекращением увеатоксическо-го и аллергизирующего действия циркулирующего ан­тигена. По данным G. Osterling (1958), если энуклеа­ция глаза с увеитом у кроликов была произведена на 2—4-е и 6—10-е сутки, то увеит па втором глазу разви­вался редко. Удаление глаза на 18—23-й день обычно не предупреждает поражения второго глаза. При увейте, вызванном бычьим альбумином и бактериальными ан­тигенами (кишечная палочка, туберкулезная микобак-терия, стрептококк), заболевание парного органа отме­чено у 26% животных. Антитела к сетчатке и стекло­видному телу определены в 12%, к хрусталику — в 15% случаев. При этом полагают, что антитела скорее след­ствие, чем причина поражения глаза.

Радиоактивным методом при использовании в каче­стве антигена меченного ¹³¹1 и ¹²⁵1 человеческого альбу­мина сыворотки установлено, что происходит трансор­битальный, а не гематогенный перенос антигена в дру­гой глаз [Jensen P. et al., 1964]. Возможно, существует внутриорбитальный лимфатический путь. Эксперимен­тально показана возможность переноса во второй глаз макромолекул через конъюнктиву, склеру, окологлаз­ные ткани. Это осуществляется под контролем вегета­тивной нервной системы, что установлено в опытах од^; носторонней симпатикоэктомии. Показан увеасклераль-

60

НЫЙ путь оттока водянистой влаги вдоль волокон цили-арной мышцы в супрахориоидальное пространство, че­рез склеру в орбиту [Нестеров А. П. и др., 1978]. Опи­саны морфологические изменения при симпатической офтальмии у человека с характерной лимфоидно-плаз-моклеточной реакцией, формированием гранулем с «зародышевыми центрами», некрозом, повышенным фагоцитированием пигмента макрофагами. При поста­новке реакций клеточного и гуморального иммунитета обнаружены антитела к антигенам увеаретинальной ткани [Архипова Л. Т. и др., 1981]. Это дает основание предполагать значение аутоаллергии в развитии симпа­тической офтальмии. Поражение сетчатки и зрительно­го нерва при вовлечении в процесс второго глаза нахо­дит объяснение в высокой антигенности ткани сетчатки и общности антигенов увеа и сетчатки, хотя эта гипоте­за, высказанная G. Е. Marak (1974), по выражению са­мого автора, достаточно спекулятивна и не имеет пока строгих доказательств.

Новые данные о сходстве клинической и ангиогра-фической картины симпатической офтальмии и увеита при синдроме Фогта—Коянаги—Харады позволяют рас­сматривать их как аутоиммунные. Некоторые формы симпатической офтальмии сходны клинически с хрони­ческими двусторонними инфекционными увситами. Вмес­те с тем отслойка и разрыв сетчатки, хронический увеит при старой отслойке, лазер- и фотокоагуляция не ведут к развитию симпатической офтальмии; по-видимому, для поражения второго глаза нужно воздействие до­полнительных факторов.

В настоящее время в результате широкого примене­ния глюко к орт н кондов и микрохирургических методов частота симпатической офтальмии снижается. По дан­ным G. O'Connor (1975), S. В. Aronson и J. H. Elliott (1972), она составляет 0,1% в США, по данным М. Е. Kraus (1976)—менее 0,018%- Факогепный ири-доциклит возникает у 0,1—0,3% больных, в том числе у 65% после травмы и у 25% после хирургического вмешательства в сроки от 9 дней до 50 лет [Friedlaen-der М. Н., 1979]. Очевидно, что поражение второго гла­за имеет комбинированный патогенез.

Большинство исследователей поддерживают мнение о главенствующей роли генетических факторов, аутоал­лергии и инфекции. Однако четких данных о значении системы HLA в развитии симпатической офтальмии и

Ы

двусторонних упеитоп различной этиологии не имеется [Rahi A. H. S., 1979]. Эффект глюкокортикоидов явля­ется косвенным указанием на важное участие гипофн-зарпо-адреналовой системы и иммунопатологических реакций в развитии поражения второго глаза. Необхо­димость введения стероидов при травматических и дву­сторонних увеитах находит объяснение в усиленном их потреблении тканями глаза и повышении выделения при травме [Чвялева К. И. и др., 1977] и дефиците гидро­кортизона в глазу при увеитах [Фаустов В. С, 1982]. Патохпмнческие сдвиги при симпатической реакции глаза с обнаружением гпстидина, глутаминовой кисло­ты, алашша, валяна и др. [Черикчи Л. Е., 1977] позво­ляют рассматривать в новом аспекте механизмы пора­жения второго глаза. В эксперименте крайне трудно воспроизвести поражение второго глаза, тогда как в клинике оно наиболее часто имеет место у больных хро­ническими инфекциоппо-аллергическими увеитами и в течение 6—7 лет у 82,6% больных системными и синд-ромными заболеваниями [Рысаева А. Г., 1982].

Роль проницаемости ГОБ. В глазу имеются барьеры для молекул, проникающих из крови: кровь — сетчатка (пигментный эпителий и эндотелий сосудов) и кровь— влага (эндотелий сосудов радужки и непигментнрован-ные клетки эпителия цилнарных отростков). Нарушение их проницаемости для больших молекул может быть выявлено в клинике при ангиографическом исследова­нии и в эксперименте — пробой с флюоресцеином при изменении уровня общего белка во влаге передней ка­меры как D периоде сенсибилизации, так и при увейте после введения разрешающей дозы антигена в глаз. В норме без поражения сосудистого тракта сывороточ­ные белки с высокой молекулярной массой во влаге не обнаруживались. При упентах содержание белка колеб­лется от 80 до ПО г/л (8—11 мг%). На моделитокси-ко-аллергического увеита у кроликов показано, что для повышения проницаемости ГОБ необходимы определен­ные расстройства обменных процессов в тканях глаза [Ковалевский Е. И. и др., 1971; Стебаева Л. Ф„ 1975]. В развитии повторного увеита существенное значение имеет нарушение проницаемости сосудов глаза, возни­кающее в результате первичного воспаления сосудисто­го тракта. Установлено, что у лиц, перенесших увеит, длительное время сохраняется нарушение проницаемос­ти— «протекание» сосудов.

62

Наиболее важное значение в повышении проницае­мости ГОБ имеют вирусные и бактериальные инфекции, состояние стресса, травма, переохлаждение, перегрева­ние, ультрафиолетовое и рентгеновское облучение, ди­атермия, алкоголь, гормональные сдвиги, некоторые ле­карственные вещества [Vasinca M., 1979]. В экспери­менте показано, что при увейте иммунодепрессанты 5-фторурацил и циклофосфан снижают проницаемость ГОБ и не оказывают влияния на здоровые ткани [Шар-лай В. Р., 1975]. В опытах на обезьянах установлено, что инъекция мочевины в сонную артерию нарушает барьер крозь —влага благодаря деструкции непигмен-тированного эпителия цилиарных отросткоп, в то вре­мя как внутривенное ее введение не вызывает альтера­ции и межклеточный барьер остается ннтактным к пе-роксидазе [Kuwabara О., 1976]. Простагландии также способствует нарушению барьера и повышению внутри­глазного давления [Бунин А. Я-. 1978; Alwen G. W. et al., 1978).

В эксперименте установлено, что нарушение ГОБ является одним из ведущих факторов воспроизведения как первичного, так и рецидивирующего увеита [Зай­цева П. С. и др., 1974], способствующих проникнове­нию антигенов и иммунных комплексов в глаз.

Иммунобиохимические реакции. Одним из важных факторов патогенеза и нарушения ГОБ при увеитах является состояние гипофизарио-адрепаловой системы и тимуса, которые являются регуляторами иммунных процессов в организме и в значительной мере определя­ют интенсивность и характер иммунной реакции на ан­тигены. В одних случаях они обусловливают нормаль­ное течение иммунных процессов, в других — приводят к иммунопатологии. Состояние гиперчувствитсльиости (аллергии) или, напротив, угнетение иммунных реак­ций служат проявлением нарушения механизмов за­щиты.

В осуществлении иммунного ответа тесно взаимо-действуют эндокринные органы, особенно вилочковая железа (тимус) и кора надпочечников [Чебота­рев В. Ф., 1979]. Выраженные иммунологические реак­ции сопровождаются активациен гипофизарно-адреиало-вой системы и вилочковой железы с увеличением выбро­са в кровь адреналина и норадреналина и уменьше­нием их содержания в тканях и снижением чувствитель­ности к ним тканей. Одновременно в крови уменыпа-

63

ется содержание серотоиина и снижается чувствитель­ность к нему тканей. Холинергнческие механизмы угне­таются, снижается содержание ацетилхолина па фоне повышения чувствительности к нему тканей и увеличи­вается содержание холинестэразы в тканях.

Гипоиммуиный ответ формируется на фоне угнете­ния функций коры надпочечников с отсутствием увели­чения концентрации адреналина и норадреналина в крови и надпочечниках, повышением содержания серо-гоннна и уменьшением количества ацетилхолина при наличии тромбоцитопении. Как гиперфункция, так и гипофункция симпатико-адреналовой системы приводит к реакциям гиперчувствительности с последующим ис­тощением иммунной системы. Гипофункция симпатико-алреналовой системы в сочетании с гиперфункцией парасимпатической нервной системы вызывает торможе­ние специфических защитных реакций организма. В экс­перименте при увеличении концентрации серотонина и ацетилхолина в крови иммунные реакции подавляются. При десимпатизации титры антител низкие и реакции лейкоцитолиза снижены. Чувствительность тканей к нор-адрепалину попытается [Фролов Е. II., 1974].

Изучение вопросов гормональной регуляции и роли медиаторов, биогенных аминов, циклазной системы в иммунопатологии увеитов находится в начальном пе­риоде. Установлено, что ткани глаза способны активно включать глюкокортнкоиды и другие гормоны [Каса-вина Б. С, 1976].

Для понимания системных и местных процессов, про­ходящих в тканях глаза, необходимо иметь в виду, что реакции аллергии имеют по меньшей мере четыре ас­пекта: иммунологический, иммуноморфологический, биохимический и иммунофармакологнческий.

Морфологические изменения при увейте служат про­явлением реакций гиперчувствитсльности в тканях глаза.

Биохимические сдвиги обусловлены сложными ре­акциями нейрогормональной регуляции, в которых ве­дущая роль принадлежит глюкокортикоидам, биоген­ным аминам и тимусу, осуществляющим «запуск» и ре­гуляцию иммунного ответа. В настоящее время извест­но, что лимфоциты имеют рецепторы для гидрокорти­зона, кортизона, инсулина и других гормонов, эпинеф-рнна, простагландинов [Ben-Ezra D. et al., 1976; Агоп-son S. В., Yamamoto E. A., 1966] н других биологичес-64

ки активных веществ. Действие катехоламинов опосре­дуется через а- и р-адренорецепторы, особенно эффек­тивно в присутствии кортикостероидов. Вместе с тем при стрессе, когда имеются условия для развития ин­фекций, после периода мобилизации отмечается исто­щение иммунной системы, тканевых запасов норадре-налина, чем объясняют различные проявления имму­нопатологии, в том числе дистрофические изменения в органах [Аничков С. В,, 1975; Горизонтов П. Д., 1976].

Другим важным аспектом иммунобиохимических ре­акций является освобождение фармакологически ак­тивных веществ в ходе реакций антиген—антитело. Де­генерация тучных клеток в месте реакции гиперчувст­вительности немедленного типа (РГНТ) происходит с участием IgE {в увеальном тракте, конъюнктиве, зоне лимба) и сопровождается освобождением фармакологи­чески активных веществ — гистамина, серотонина, эпи-нефрина, норэпинефрина, гепарина и гиалуронидазы, которые вызывают дисферментоз и оказывают повреж­дающее действие на ткани. Высокое содержание серо­тонина в тканях глаза вызывает его атрофию [Про-шина Л. Я-, 1975]. В результате реакций клеточного иммунитета освобождается до 30 медиаторов (лимфо-кины, тимозин, фактор, подавляющий миграцию, сти­мулирующий блаеттрансформацию и др.), которые осу­ществляют эффекторное звено иммунной реакции в тка­нях глаза, в значительной степени определяя течение и исход увеита.

Отмечены дефицит гидрокортизона, снижение актив­ности ферментов лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и глюко-зо-6-фосфатдегидрогеназы в активном периоде увеита и ее увеличение при выздоровлении, что используется как прогностический критерий [Фаустов В. С, 1978]. Показано снижение активности ферментов ЛДГ и АТФ в эпителии роговицы при инфицировании ее вирусом простого герпеса на фоне отсутствия ферментативных изменений в хрусталике. Отмечены увеличение количе­ства белка и снижение содержания аскорбиновой кис­лоты во влаге передней камеры, а также повышение ее ферментативной активности, что связано с нарушением проницаемости не только клеточных, но и митохондри-альных мембран. При нейровирусном поражении и при перерезке тройничного нерва нарушены различные звенья метаболизма (гликолиз, цикл трикарбоновых

5—1603 ак

кислот, пентозный цикл, биоэнергетические процессы и т. д.) [Терехнна А. А., Петрович Ю. А., 1976]. Выявле­ны роль энзимных механизмов в формировании нейро-дистрофий и значение нервной трофики в метаболичес­ких нарушениях в тканях глаза. Феномен денервацин с развитием прекапиллярного и межклеточного отека, дезорганизации структур, воспаления, инфильтрации лей­коцитами и плазматическими клетками связан с нару­шением ферментных систем, неврогенным дисферменто-зом, дискоординацией [Петрович Ю. А.. 1970]. Установ­лено стабилизирующее действие гидрокортизона на ли-зосомальные мембраны, что объясняет некоторые сто­роны лечебного эффекта стероидов [Касавина Б. С, Майчук Ю. Ф., 1979].

Таким образом, феномены воспаления, иммунного цитолиза, некроза в тканях глаза, васкулопатии, нару­шения микроциркуляции, проницаемости мембран явля­ются следствием воздействия активных веществ, участ­вующих в иммунологических реакциях, сопровождаю­щихся хемотаксисом полиморфных нуклеаров, проли­ферацией лимфоидной ткани, активацией комплемента, синтезом антител и сенсибилизацией лимфоцитов с ос­вобождением активных веществ, оказывающих повреж­дающее действие на ткани-мишени.

Важное значение в ходе иммунологической реакции имеют комплемент и простагландииы.

Комплемент. Комплемент принимает участие в раз­витии реакций немедленного типа при некоторых увеи-тах. Комплемент —это система факторов нормальной сыворотки крови человека и других позвоночных, ко­торая активируется в основном при образовании комп­лекса антиген—антитело. Она участвует в анафилакти­ческом шоке, иммунном цитолизе, воспалении и ангио-певротическом отеке ткани, свертывании крови, лизисе тромбоцитов, внутрисосудистой коагуляции, освобожде­нии гистамина из тучных клеток, сокращении мышеч­ной ткани, изменении проницаемости сосудов, способст­вует миграции полиморфно-ядерных клеток, повышает фагоцитоз.

В ходе активации комплемента происходит образо­вание его активных фрагментов. Иммунное прилипание связано с СЗ компонентом комплемента в месте фикса­ции иммунного комплекса. Первая линия защиты — пропердин — «включает» комплемент [Иванов А. А., 1977J. Последний способен лизировать липосахаридную

66

мембрану бактерии, в то время как лизоцим раст­воряет глубже расположенную полнеахаридную обо­лочку.

В иммунопатологии важен баланс между системой комплемента и ингибиторами. Врожденный дефицит компонентов комплемента часто сочетается с заболева­ниями аутоиммунной природы, ангионевротическим оте­ком, что косвенно свидетельствует в пользу его участия в поддержании толерантности. Исследования роли ком­племента, как и лизоцима, при увеитах малочисленны [Stainer G. A. et al., 1976]. Выявлена роль комплемен­та при экспериментальном аллергическом увейте [Ма-rak G. E. et al., 1979]. У больных увеитами определено снижение комплемента в сыворотке крови [Diatalle-vi M. et al., 1975; Martenent A. C, 1975]. При болезнях Бехчета и Ильса, напротив, обнаружено повышение уровня комплемента [Koliopouls I. et al., 1976; Grob P. J. et al., 1976], что рассматривается как нару­шение функций иммунной системы. В общей патологии анафилактический шок и другие реакции немедленного типа, аутоиммунные болезни {болезни иммунных комп­лексов) осуществляются с участием комплеме-нта. Мож­но предполагать значение нарушений комплемента и при увеитах на фоне системных заболеваний, а также при некоторых формах увеита с отечным и геморраги­ческим синдромом.

Угнетение системы комплемента может способство­вать регуляции проницаемости и тонуса сосудов, а так­же системы свертывания крови, купированию анафилак­тического шока и нефротоксического нефрита, продле­нию жизни трансплантата, ослаблению тяжести других острых явлений в клинике.

Гамма-глобулин, зимозаи, фактор яда кобры инак-типируют комплемент, ослабляя развитие аутоиммун­ных поражений почек. е-Аминокапроновая и трапекса-мовая кислоты, апринол являются ингибиторами фер­мента эстеразной активности. Наиболее простой спо­соб воздействия на комплемент — изменение ионного со­става среды организма цитратом натрия, оксалатами, солями ЭДТА в высокой концентрации (0,09 моль), связывающими Са и Mg. Гепарин способен угнетать комплемент в концентрации 5 ЕД/мл. Его введение вме­сте с разрешающей дозой антигена купирует анафилак­тический шок. Антагонистом гепарина является прот-аминсульфат.

5* 67

Некоторые из этих средств (гепарин, зимозан, ЭДТА) применяются при лечении увеитов.

Простагландины. Значение простагландинов как мо­дуляторов иммунного ответа неясно, но это важный фи­зиологический регулятор многих органных систем и им­мунных процессов. Они играют большую роль в воспа­лении в условиях реакции антиген—антитело после травмы, при инфекциях, а также при глаукоме. Био­синтез простагландинов осуществляется при воздейст­вии и других факторов: парацентеза, аргон-лазерного облучения радужки, введения бычьего альбумина в стекловидное тело. Имеются данные о том, что проста­гландины стимулируются иммунными комплексами и адренергической нервной системой [Unger W. G., 1979]. Показано, что наибольшей способностью к синтезу про­стагландинов обладают увеа, конъюнктива, сетчатка, роговица, а также почки, меньше — селезенка [Еа-kins K-, 1973]. Простагландины накапливаются в клет­ках цилиарного эпителия и транспортируются через клеточные мембраны из влаги и жидкостей глаза в кро­вяное русло [Bito L., 1973; Ambache M. et al., 1976]. Они обнаружены в слезной жидкости [Drir S. P. et al., 1979]. Простагландины являются вазодилататорами, усиливают хемотаксис лейкоцитов, вызывают изменение проницаемости сосудов, структурное нарушение тканей радужки и ГОБ [Tamura Т., 1974; Pederson G., 1975; Nelson E. L., 1976].

При увеитах выявлено увеличение концентрации простагландинов, которые могут образовываться в тка­нях радужной оболочки и цилиарного тела, в их строме и сосудах. С помощью радиоиммунной диффузии они были обнаружены во влаге передней камеры глаза больных болезнью Бехчета, глаукомоциклитическими кризами и достоверно реже при KaTapaKTe[Masuda К-et al., 1973]. Отмечено повышение уровня простагландина Е и при увеаретинитах, вызванных введением бычьего альбумина в стекловидное тело [Tyiiwara H., 1978]. Имеются данные об усилении образования антител под действием простагландина [Ishizuki I. et al., 1974] и увеличении содержания циклического аденомонофосфа-та (цАМФ) в Т-лимфоцитах [Goodwin I. S. et al., 1979].

На модели инфекционно-аллергического увеита вы­явлена низкая способность тканей глаза к метаболиза-ции простагландина по сравнению с тканями других ор-

ганов— легких, почек, что может оказывать влияние на выведение простагландина из глаза [Eakins К. et al., 1974]. При сывороточном увейте и при увейте, вызван­ном введением бактериального эндотоксина, у кроликов показано длительное (до 20 нед) снижение способности переднего отрезка сосудистого тракта к транспорту про­стагландина, что сопровождалось снижением внутри­глазного давления (до 10 нед). L. Bito (1974) полагает, что важным фактором патогенеза переднего увеита яв­ляется недостаточность детоксикационного механизма цилиарного эпителия, переводящего простагландины из глаза в ток крови.

При увеитах по сравнению с простагландинами большее значение принадлежит фосфолипиду плазмы — лизофосфатидилхолину. На модели аллергического уве­ита кроликов при изучении барьера кровь—влага полу­чены данные о его нарушении не только простагланди­нами, но и а-меланоцитстимулирующим гормоном (МСГ). Последний воздействует на (3-адренергические системы, увеличивая концентрацию внутриглазного цАМФ — одного из важных звеньев механизма регу­ляции иммунных реакций. Накопление этой субстанции способствует нарушению барьера, что сопровождается увеличением проницаемости эндотелия сосудов и выхо­дом белка в переднюю камеру глаза [Bengtsson E., 1977]. МСГ структурно сходен с АКТГ, и его действие не предупреждается ацетилсалициловой кислотой. Мест­ное введение имидазола ингибирует повреждение ГОБ, вызванное этим гормоном и простагландинами. Резуль­таты лечения увеитов с применением антипростаглан-динов (индометацин, салицилаты, парацетамол, фенил-бутазон, оксифеиилбутазон, имидазол, дексаметазон) подтверждают значение простагландинов как факторов, повышающих проницаемость сосудов и в ряде случаев способствующих развитию гипотонии при увейте. Для понимания их роли в клинике важное значение имеют также данные об уменьшении кровотока в бассейне сон­ной артерии при системном введении простагландина Е₂ [Бунин А. Я. и др., 1978].

Действие простагландинов как модуляторов иммун­ного ответа недостаточно изучено. Известно, что они подавляют эффекторную систему воспаления. Они уве­личивают содержание цАМФ в лейкоцитах человека, ослабляют действие лизосомальных энзимов, предупре­ждают выделение гистамина и,з базофилов, подавляют

клеточную цнтотоксичность. Фармакологические дозы простагландинов Ei и Е₂ и цАМФ подавляют артрит и деструкцию хрящей у крыс [Zurier R. В., 1974, 1981].

Основные факторы патогенеза увеитов. На основе комплексных экспериментальных исследований нами была разработана схема патогенеза увеитов, которая отр-ажает взаимодействие экзогенных и эндогенных факторов, приводящих к развитию заболевания («Вест­ник офтальмологии», 1974, .4° 5). Эта схема, сохраняя основные положения сегодня, может быть дополнена некоторыми важными деталями (рис. 16). При этом в механизме развития увеита сохраняются принципы вза­имодействия и взаимообусловленности основных факто­ров увеита, взаимосвязь местных процессов и систем­ных реакций. В основных чертах патогенез увеитов представляется следующим образом.

1. Ведущими факторами, определяющими сохранение иммунологического гомеостаза в организме, являются ге­ нотип организма, состояние вилочковой железы, надпо­ чечников, гипофизарно-адреналовой системы, нормаль­ ное функционирование систем Т- и В-иммунитета, не­ специфических факторов иммунитета.

2. Взаимодействие этих систем осуществляет н ре­ гулирует иммунные реакции в организме на поступле­ ние антигенов или иммунных комплексов в глаз. Основ­ ными источниками антигенов являются внеглазные оча­ ги инфекции или неинфекционные источники сенсибили­ зации, приводящие к циркуляции антигенов в крови, сен­ сибилизации организма и нарушению взаимодействия механизмов защиты.

3. Факторами, провоцирующими заболевание увеи- том, являются нарушение ГОБ глаза под влиянием эк­ зогенных (травма, переохлаждение, перегревание, ост­ рые инфекции) или эндогенных факторов (состояние хронического стресса, хронические и другие инфекции), воздействия, приводящие к нарушению проницаемости ГОБ.

4. Реакции антиген—антитело в тканях глаза как клинический синдром увеита сопровождаются воспале­ нием, васкулопатиями и другими явлениями иммунно­ го цитолиза, дисферментоза, нарушениями микроцирку­ ляции с последующими процессами рубцевания и дист­ рофии. Клиника увеита определяется природой и про­ должительностью воздействия антигена, состоянием им-

70

муиитета и гипофизарно-адреналовой системы, а Так­же генотипом организма.

5. В осуществлении иммунологического повреждения тканей глаза играют роль фармакологически активные вещества (лимфокины, комплемент, гистамин, серото-нин, адреналин, ацетилхолин, простагландины) в усло­виях нарушения нормального взаимодействия антиге­нов, иммунологических и биохимических механизмов.

Ниже при изложении вопросов иммунопатологии увеитов различной этиологии описаны нарушения им­мунитета и дана оценка их значения в клинике увеитов.

КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ И ИММУНОПАТОЛОГИЯ УВЕИТОВ

Современные представления об иммунной системе человека. В настоящее время реакции иммунитета рас­сматриваются как универсальный ответ организма не только на инфекции, как было принято считать, но также на все вещества, которые несут признаки гене­тически чужеродной информации и в силу своей чуже-родности способны вызывать иммунный ответ. Он на­ходится под генетическим контролем и по сути служит иммунобиологической защитой, призванной локализо­вать и обезвредить антигенный фактор. Воспаление и реакции специфического и неспецифического иммуните­та— классические примеры такой защиты организма. Вместе с тем при ряде заболеваний ответ организма проявляется как иммунопатологический, служит важ­нейшим патогенетическим механизмом и обусловливает хроническое течение.

Иммунная система — это совокупность всех лимфо-идных органов и лимфоидных клеток в организме. Об­щая масса этого диффузного органа 1,5—2 кг, количе­ство лимфоидных клеток составляет 10¹².

Центральным звеном иммунной системы является лимфоцит. Эти клетки осуществляют иммунологическое реагирование, включая такие важные типы его, как распознавание и элиминация чужеродных антигенов, выработка антител, накопление сенсибилизированных лимфоцитов и их медиаторов. Ведущими органами им­муногенеза являются костный мозг, вилочковая железа, селезенка и лимфатические узлы. Гипофизарно-адрена-ловая система и надпочечник — это системы регуляции иммунного ответа.

72

Согласно современным представлениям [Пет­ров Р. В., 1976, 1978], специфический иммунный ответ осуществляется двумя независимыми, но совместно функционирующими системами В- и Т-лимфоцитов и макрофагами. В-система связана с трансформацией стволовых клеток костного мозга в В-лимфоциты, кото­рые циркулируют в организме и дифференцируются в плазматические клетки, являющиеся продуцентами ан­тител— иммуноглобулинов G, M, A, E, D. Последние осуществляют гуморальный ответ.

Вторая, Т-система, — тимуезависимые лимфоциты. Лимфоциты этой системы также развиваются из ство­ловых клеток костного мозга, но обязательно проходят «обучение» в вилочковой железе, где вырабатывается гормон тимозин. Т-лимфоциты участвуют в реакциях клеточного иммунитета, что сопровождается накопле­нием сенсибилизированных лимфоцитов. В настоящее время показано, что Т-система лимфоцитов неоднород­на. В ней содержатся по меньшей мере три типа лим­фоцитов: 1) Т-эффекторы, осуществляющие реакции с антигеном в тканях; выполняют также функции «кил­леров» (убийц) в отношении клеток-мншеней, осуществ­ляют реакцию гиперчувствительности замедленного ти­па (РГЗТ) и противоопухолевый иммунитет; 2) Т-хел-перы (помощники), «включающие» В-лимфоциты в про­дукцию антител и способствующие гуморальному отве­ту; 3) Т-супрессоры, осуществляющие регуляцию Т- и В-лимфоцитов; блокируют антителопродукцию, тормо­зят накопление Т-эффекторов, обеспечивая развитие то­лерантности и в ряде случаев угнетение иммунитета (онкогенно опасная ситуация). Стимуляция Т-супрес-соров подавляет ответ Т-эффекторов и обусловливает уг­нетение иммунитета и развитие толерантности. Угнете­ние Т-супрессоров, их недостаточная активность ведут к аутоиммунным расстройствам.

В настоящее время известно свыше 20 медиаторов клеточного иммунитета, находящихся в лимфоцитах, сыворотке, плазме. Среди них в клинике наиболее изу­чены фактор, тормозящий (ингибирующий) миграцию и «распространение» макрофагов (МИФ), который вы­является в РТМЛ, фактор, агрегирующий макрофаги, защищающий их от некроза, кожно-рсактивный фактор, бластогенный фактор, фактор, активирующий фагоци­тоз, ингибирующий пролиферацию, фактор переноса, блокирующий блаеттрансформацню, хсмотаксический

73

фактор, лимфотоксин, интерферон и др. Взаимодейст­вие Т- и В-лимфоцитов и их связь с макрофагами обес­печивают всю сложную гамму иммунологических реак­ций в ответ на генетически чужеродную субстанцию, включая инфекционные агенты.

Современные данные об антигенах гистосовместимо-сти, роли клеточного иммунитета, врожденных дефектах специфического и неспецифического иммунитета и ме­тодах их коррекции приведены в работах Р. В. Петрова (1976), Ю. М. Лопухина (1979), обзоре Л. В. Коваль-чука (1974), М. Я. Студеникнна (1978), Н. В. Медуни-цина (1978), Ю. М. Зарецкой (1979), о роли иммуно­глобулинов, Т- и В-иммунитета в патологии человека — в работах Д. В. Стефани (1973), Е. В. Чернохвостовой (1974, 1975), В. М. Жданова (1976), Б. Ф. Семенова и В. И. Гаврилова (1976), Л. И. Яворковского (1976), К. Л. Лебедева, Р. В. Петрова и др. (1977), П. Н. Ко-сякова (1979). Н. А. Пучковской с соавт. (1983).

Особенности иммунологических реакций у детей и лиц пожилого возраста. Формирование иммунной систе­мы начинается на 12-й неделе жизни эмбриона. При этом плацента непроходима для IgM, IgA и только IgG проникает трансплацентарно. В случае инфицирования плода или другой антигенной стимуляции IgM и IgA синтезируются уже на 2-м месяце эмбрионального раз­вития.

Наличие IgM у новорожденных рассматривается как следствие перенесенной внутриутробной инфекции. Иммунная система активно развивается в течение пер­вых 3—4 лет жизни ребенка, а у «медленно стартую­щих» детей — до 6 лет, сформировываясь к 12 годам соответственно уровню взрослого человека. Если анти­ген (например, вакцина) вводится ребенку в период, когда у него имеются материнские антитела, то эти ан­титела связывают антиген вакцины, происходят нейтра­лизация и снижение титра антител. У новорожденного в 200 раз меньше лимфоцитов, и доза антигена для со­здания у него толерантности в 200 раз ниже, чем для взрослого. Незрелость иммунной системы ребенка обус­ловливает склонность детей к аллергическим реакциям, повторным и хроническим вирусным и бактериальным инфекциям, что можно рассматривать как клиническое проявление иммунодефицита. При этом у детей нередко клеточная гнперчувствнтельность замедленного типа превалирует над гуморальной гиперчувствительностыо

74

немедленного типа. Преобладание незрелых макромо­лекул IgM вызывает склонность у детей к параллергин. При общей инфекции, если антиген циркулирует в кро­ви, синтезируются IgM и IgG, в то время как IgA об­разуется чаще при воздействии антигена, находящегося на поверхности слизистых оболочек.

У детей может отмечаться первичный (врожденный) и вторичный иммунодефицит, который может включать недостаточность и другие дефекты на всех уровнях им­мунной системы: нарушения в системе иммуноглобули­нов, клеточного иммунитета, дефектов комплемента, фа­гоцитарной функции. Это обусловливает раннюю смерть ребенка или частые гноеродные и вирусные ин­фекции, аллергические, аутоиммунные заболевания, склонность к опухолевым и лимфопролифоративным процессам [Лопухин Ю. М., Петров Р. В., 1974, 1979].

Наследственный (первичный) и приобретенный (вто­ричный) иммунодефицит может быть одной из причин хронического течения увсита, способствовать осложне­ниям увеита. Вторичный иммунодефицит может быть также следствием нерациональной терапии иммунодеп-рессивными препаратами при хронических системных заболеваниях и болезнях почек.

Согласно современным данным, важное значение в осуществлении иммунных реакций имеют взаимодейст­вия Т- и В-лнмфоцитов. Недостаточность и генетичес­кие дефекты С1—С9 компонентов комплемента обуслов­ливают наследственный ангиоиевротический отек, гло-мерулонефрит, артриты, гноеродные хронические ин­фекции, аллергии, экземы, лимфоретикулярные болезни [Boke W., 1976; Leopold I. H., 1976; O'Connor G. R., 1978; Silverstein A., O'Connor G. R., 1979].

Отмечено, что хронические тяжелые увеиты и пану-иеиты у детей и подростков встречаются в 2—3 раза ча­ще, чем у взрослых. Поражение второго глаза у детей наблюдается в 1'/а—2 раза чаще [Шатилова Р. И., 1974).

Нами совместно с А. В. Хватовой и сотр. [1979] установлено, что исходы лечения увеитов более благо­приятны у детей с выраженными реакциями гумораль­ного иммунитета и нормальными уровнями IgA в сы­воротке крови. Показаны различия в уровнях IgA в слезной жидкости и сыворотке крови у детей с ретино-бластомой и при внутриутробных увеитах [Людоговс-кая Л. А., Катаргина Л. А., 1976, 1980].

75

В пожилом возрасте чаше наблюдаются угнетение функциональной активности Т- и В-иммунитета, нару­шение нейрогормонального статуса, чем объясняется бо­лее высокая частота опухолей, аутоиммунных и хрони­ческих заболеваний.

Защитные барьеры глаза. Особенности морфологии, физиологии глаза и состояние иммунной системы орга­низма обеспечивают защиту глаза от воздействия по­вреждающих факторов внешней и внутренней среды. В условиях нарушения иммунитета возможны прорыв защитных механизмов и возникновение увеита.

К основным защитным барьерам глаза относятся:

1. ГОБ, задерживающий антигены, — это эндотелий сосудов, пигментный эпителий, эпителий цилиарного те­ ла, капсула хрусталика, эпителий конъюнктивы, пре- корнеальная пленка.

2. Бактериостатические факторы слезной жидкости— лактоферрин, лизоцим, нелизоцимный антибактериаль­ ный фактор, пропердин и секреторный иммуноглобулин А. В слезной жидкости содержатся также гистамин [Abelson М. В. et al., 1977] и простагландин [Dhir S. Р. et al., 1979]. При воспалении бактерицидная и антиви­ русная активность слез повышается за счет пропотева- ния из плазмы белков—С-реактивного белка, пропер- дина, трансферрина, интерферона, иммуноглобулинов G, А, М. Лизоцим, являющийся фактором неспецифи­ ческого иммунитета глаза, составляет 29% белков слез­ ной жидкости. Он концентрируется в полиморфных ну- клеарах и моноцитах. При увейте резко увеличивается его содержание во влаге передней камеры глаза [Piet- sch R. L., Peariman M. E., 1973; Mackle I. A., Seal D. V., 1976].

3. Система секреторных и сывороточных им­ муноглобулинов, пропитывающих ткани глаза, осо­ бенно роговицы, хориоидеи и конъюнктивы. Эпи­ телий конъюнктивы и слезной железы участвует в синтезе секреторного фрагмента IgA в ответ на введе­ ние антигенов в глаз [Selinger D. S. et al., 1979; Sen D. К., Sarin G. S-, 1979].

4. Протеолитические ферменты, противоинфекци- онные ингибиторы в водянистой влаге, стекловидном теле.

5. Фагоцитоз, хемотаксис полиморфно-ядерных кле­ ток, лизосомальные фосфатазы, эндолазы, пероксидазы обладают антимикробным эффектом. Реакции IgA +

76

-f комплемент, Лизоцим+ IgA, продукция интерферо­на— первые линии защиты [Kaufman H. Е., 1970].

6. Реакции специфического клеточного и гумораль­ного иммунитета, имеющие большое значение. Иммун­ный ответ па чужеродные субстанции выражается в быстром действии неспецифических факторов, интерфе­рона и воспалительной реакции. В иммунном организ­ме активную роль играют специфические реакции анти­генов с антителами и сенсибилизированными лимфоци­тами. Они направлены на локализацию и обезврежива­ние антигена него разрушение с вовлечением в процесс лимфоидных клеток глаза, регионарных лимфати­ческих узлов и селезенки. Увеа — мишень для иммун­ных реакций, своего рода лимфатический узел в глазу. Рецидивирующий увеит — своеобразный лимфаденит. При этом причиной рецидива может быть циркулирую­щий в крови антиген.

Аллергия при увеитах. Развитию аллергических про­цессов в глазу способствуют следующие факторы:

1. Нарушения защитных барьеров глаза и иммунной системы больного, генетически обусловленные или при­ обретенные.

2. Контакт тканей глаза с аллергизирующими фак­ торами внешней и внутренней среды. Высокая адсорб­ ционная способность конъюнктивы и увеального тракта «поглощать» различные антигены.

3. Выраженная «антигенность» тканей глаза и нали­ чие тканей, по отношению к которым отсутствует толе­ рантность (хрусталик, нервная ткань).

4. Наличие перекрестно-реагирующих антигенов тка­ ней глаза и других органов, что обусловливает ауто- аллергические реакции.

5. Отсутствие истинного лимфатического дренажа для внутренних оболочек глаза. Это способствует поступ­ лению антигенов в кровь и генерализации иммунного ответа. Лимфатическим дренажем для глаза при забо­ леваниях конъюнктивы и роговицы являются околоуш­ ные и подчелюстные железы, при заболеваниях заднего

отрезка глаза—хориоидея и шейные лимфатические уз­лы. Хориоидея, конъюнктива и перилимбальная область рассматриваются как своеобразные лимфатические уз­лы в глазу. Это объясняет частоту аллергических вос­палений в этих тканях.

В настоящее время установлено, что в глазу, как и во всем организме человека, встречается по меньшей

77

мере четыре типа реакции гиперчувствительности (табл. 5). Выявление характера аллергической реакции в клинике практически важно для определения методов лечения, которые зависят от вида аллергии. При увей-тах различной этиологии могут отмечаться как гумо­ральные РГНТ в форме местной анафилаксии, компле­ментзависимая гииерчувствителыюсть, болезнь иммун­ных комплексов, так и РГЗТ.

Угнетение и диссоциация реакций иммунитета. Увеи­ты нередко развиваются не только на фоне реакций гиперчувствительности, но и у больных с угнетением реакций клеточного и гуморального иммунитета или в условиях диссоциации Т- и В-иммунитета.

Обобщение итогов исследований, проведенных в ла­боратории вирусологии и иммунопатологии МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца, показало, что при тяжелом и хроническом течении увеитов у больных с частыми рецидивами, а также при системных и синд-ромных заболеваниях отмечаются различные наруше-

78

Таблица 5 Различные типы реакций ги пер чувствительности в глазу

Тип аллергической реакции

Гуморальная гиперчувстви­тельность (немедленного типа). Острая общая и местная анафилаксия

Комплементзависимая цито-токенческая гиперчувстви­тельность

Аутоиммунные реакции. Бо­лезни иммунных комплек­сов

Клеточная гиперчувствитель-иость {замедленного типа)

Глазные и некоторые другие проявления

Атопические ненпфекционные увенты. Инфекционные увенты. Экзема. Ле­карственные и пищевые аллергии. Весенний катар. Поллиноз. Конъ­юнктивиты

Эндогенные увеиты. Ретшюваскули-ты. Отслойка сетчатки. Пемфигус глаза. Язва роговицы. Отторжение трансплантата. Гломерулонефрнты. Тиреоидит Хашимото

Увеиты: рецидивирующие, при систем­ных заболеваниях, сывороточной болезни. Факогенный увент. Ин­фекционные гранулематозные увеи­ты, диссемипированные ретиповас-кулиты. Гломерулонефрнты

Вирусные бактериальные, грибковые, паразитарные увеиты. Симпатиче­ская офтальмия. Синдром Фогта — Коянаги — Харады. Отторжение трансплантата. Контактный дерма-

ния клеточного и гуморального иммунитета, системы иммуноглобулинов (см. табл. 6).

При увеитах на фоне системных заболеваний у56°/о больных выявлены различные дисиммупоглобулине-мии, в том числе у 24% —гипериммуноглобулннемии IgA. Отмечена связь снижения уровней IgA и IgM в слезной жидкости у больных с тяжелым течением оф-тальмогерпсса при наличии язвенных процессов в рого­вице [Муравьева Т. В., 1979; Allansmith M., 1973, 1979; Norn M. S., 1976]. Установлено повышение уровня гам­ма-глобулина при васкулитах сетчатки [Koliopouls J. et al., 1970].

Проведенные Т. В. Муравьевой (1974—1982) иссле­дования показали важную роль IgA в течении и исхо­дах увеитов и при послеоперационных осложнениях. Прогностически неблагоприятны как дефицит IgA, так и гипериммуноглобулинемия IgA в слезной жидкости и сыворотке крови у больных увеитами при системных и синдромных заболеваниях, а также снижение содер­жания IgG при повышении уровня IgM. Дефицит IgA в здоровом глазу при герпетических кератоувеитах и увеитах характеризует недостаточность общей секре­торной системы организма. IgA — это иммуноглобулин, вырабатываемый слизистыми оболочками под воздейст­вием различных антигенов. Он играет важную роль в защите клеток, и его отсутствие предрасполагает к ре­цидивирующим респираторным инфекциям, рецидивам офтальмогерпеса, аллергии, гастроэнтеритам и аутоим­мунным болезням. Селективный дефицит IgA в сыво­ротке сопровождается дефектами В-клеток, Т-хелперов и Т-супрессоров. При отсутствии IgA имеет место инди­видуальное компенсаторное увеличение секреторного IgM [Arnold R. et al., 19811 ■ Основываясь па связи се­креторной системы глаза с секреторной системой всего организма, можно ставить вопрос о новых способах им­мунизации против глазной инфекции путем аппликации стимуляторов IgA на слизистые оболочки дыхательной и пищеварительной систем или заместительного приме­нения IgA в лечении кератитов и увеитов у больных с его дефицитом в слезной жидкости и сыворотке крови. Кроме нарушений в системе иммуноглобулинов (табл. В), при увеитах выявлена роль угнетения специфичес­кого и неспецифического клеточного иммунитета и ин­фекционной аллергии, а также тканевой сенсибилиза-пии при тяжелых и рецидивирующих герпетических ке-

79

ратоувеитах и увеитах при системных и сипдромных за­болеваниях. Установлено, что угнетение клеточного им­мунитета является фактором, поддерживающим дли­тельную репродукцию и персистенцию вируса в тканях глаза [Слепова О. С, 1980]. В исследованиях, прове­денных с О. С. Слеповой, А. Г. Рысаевой и Л. А. Кац-нельсоном, тяжелые исходы увеита отмечены при на­рушении взаимодействия Т- и В-иммунитета, когда име­ется недостаточность Т-лимфоцитов [Т-эффекторы, Т-супрессоры) при резкой активации В-лимфоцитов. Это проявляется дисбалансом клеточного и гуморального иммунитета.

80

Таким образом, к основным проявлениям иммуно­патологии при увеитах относятся:

1. Угнетение клеточного и гуморального иммуните­ та: снижение уровня Т- и В-лимфоцитов, снижение функциональной активности лимфоцитов в РБТ с ФГА, снижение реакций лимфоцитов на специфические анти­ гены (герпес, туберкулин, токсоплазмин и др.), сниже­ ние способности к синтезу специфических антител, де­ фицит IgA n слезной жидкости, гипоиммупоглобулине- мия A, G, М или снижение содержания IgG при повы­ шении уровня IgM в сыворотке крови, угнетение фаго­ цитоза, способности к интерферонообразованию, сниже­ ние уровня комплемента.

2. РГПТ и РГЗТ по отношению к инфекционным и неинфекциоппым антигенам, выявление сенсибилизации лимфоцитов к вирусным, бактериальным и другим ин­ фекционным и неинфекциоипым (лекарственные препа­ раты, пищевые аллергены, другие белки) антигенам, обнаружение антител к различным инфекционным и не­ инфекционным антигенам, резкое повышение содержа­ ния IgG и IgA в слезной жидкости, уменьшение содер­ жания Т- н(или) увеличение количества В-лимфоцитов [Ваничкин А. А., Шпак Н. И., 1982; Byrom N. A. et al., 1979].

3. Обнаружение сенсибилизации лимфоцитов и ан­ тител к антигенам тканей глаза, кожи, суставов, сли­ зистых оболочек, против ДНК и РНК-

4. Дисбаланс реакций клеточного и гуморального иммунитета.

Мы пришли к заключению, что прогностически не­благоприятными в отношении исходов увеита и опера­тивных вмешательств при последствиях увеитов явля­ются: 1) дефицит IgA в слезной жидкости в остром пе­риоде и ремиссии; 2) резкое увеличение IgA в слезной жидкости и сыворотке крови в период обострения; 3) дис­баланс в содержании иммуноглобулинов G, А, М, а именно: снижение IgG, IgA при повышении IgM в сыво­ротке крови; 4) дефицит IgA в сыворогке крови при сус­тавном синдроме; 5) угнетение клеточного противоинфек-шюнного и неспецифического иммунитета при наличии высоких титров антител к бактериальным и тканевым антигенам; 6) обнаружение антигенов вирусов в соско-бах конъюнктивы при недостаточности клеточного им­мунитета и дисбалансе клеточного и гуморального про-тпвоинфекционного иммунитета,

6—1603 _8]

Нарушения функций гипофизарно-адреналовой сис­темы. В комплексных исследованиях с Е. И. Ковалевс­ким, В. С. Фаустовым, Р. А. Ромашенковым, А. Г. Ры-саевой, А. А. Терентьевым, О. С. Слеповой, Т. В. Му­равьевой, Л. Я- Прошиной, Г. В. Беликовой и Г. И. Ко-тяшевой показано, что у больных увеитами при систем­ных и синдромных заболеваниях, особенно при угнете­нии клеточного иммунитета, снижается уровень свобод­ного гидрокортизона, резко (в 10 раз) повышается со­держание связанного и свободного нровоспалителытого гормона кортикостерона и серотоиина [Зайцева Н. С. и др., 1980]. Для тяжелого аллергического увеита с хро­ническим течением характерно увеличение титра анти­тел к провоцирующему уаент антигену и уровня белко-во-связанных форм гидрокортизона, кортикостерона и серотонина в плазме крови с одновременным уменьше­нием свободного гидрокортизона и адреналина в плаз­ме крови и снижением концентрации ДНК, РНК, бел­ков, гликогена и активности ферментов цикла гликоли­за в тканях глаза и крови. В крови детей с эндогенны­ми увеитами различной этиологии содержание адрена­лина снижено по сравнению с нормой на 20—30%, а уровень серотонина снижен при остром и повышен при хроническом течении заболевания [Геймос Е. К., 1973]. При гиперчувствительности к туберкулину уровень се­ротонина в крови повышен в 10 раз [Фаустов В. С и др., 1978].

При рецидивах и вялом течении увеита у детей от­мечаются также понижение уровня свободного гидрокор­тизона и повышение содержания кортикостерона в кро­ви. Нарушение соотношения гормонов—снижение их ко­эффициента до 2,1 и меньше, по мнению В. С. Фаустова (1978), прогностически неблагоприятно.

Из представленных данных можно сделать вывод о взаимозависимости иммунных реакций, состояния гипо­физарно-адреналовой системы и нарушения ферментных систем с развитием и течением увеита. Для увеита ха­рактерны нарушения регуляции иммунитета и гипофи­за рно-адреваловой системы, поэтому подход к пробле­ме предупреждения заболевания и его рецидивов тесно связан с их коррекцией.

Факторы неспецифического иммунитета. Изучение роли неспецифических факторов иммунитета с помощью пробы Иоффе путем введения белка внутрикожно пока­зало, что у 78% больных увеит возникает на фоне сни-

82

жения защитных механизмов [Куглеев А. А, Тышки-на Е. О., 1977]. Установлено также значение специфи­ческой и неспецифической аллергии в течении увеитов [Боровкова Н. Г., 1975]. Дефекты фагоцитарной функ­ции (первичная недостаточность полиморфных нуклеа-ров и мононуклеарной реакции, нейтропения, дефекты макрофагов) связывают с различными заболеваниями (системная красная волчанка, поседение волос, недоста­точность поджелудочной железы, костные аномалии) [Хроника ВОЗ, 1977—1978]. В клинике показано, что у больных увеитами при хроническом тяжелом течении снижался фагоцитоз [Кладова Л. А., Олейникова Е.А., Майчук Ю. Ф., 1978].

Данные о роли системы комплемента при увеитах малочисленны. При высоком содержании комплемента у больных при болезни Бехчета и Ильса выявлены из­менения сосудов сетчатки и хор и о идеи [Koliopouls I. X., 1976]. При других формах увеитов отмечены снижение уровня СЗ компонента комплемента, обнаружение рев­матоидного фактора, антинуклеариых антител [Fricdla-ender M. H., 1979], что в общей иммунопатологии явля­ется характерным для болезни иммунных комплексов. Изменения титра комплемента и гетерофильных агглю­тининов найдены у больных туберкулезными увеитами [Хомяк Е. Я. и др., 1964]. Наряду с иммунологически­ми нарушениями обнаружены изменения содержания микроэлементов: снижение уровня меди в тканях глаза и повышение уровня кобальта и железа в сетчатке [Шлопак Т. В., 1969—1972; Ангел В. И., 1972].

Приведенные данные позволяют сделать заключение, что в основе развития хронического рецидивирующего увеита лежат различные нарушения функционирования Т-и В-иммунитета, которые приводят к неспособности ор­ганизма больного локализовать и обезвредить чужерод­ные антигены. Определение и избирательная коррекция этих нарушений, как и выявление антигена, «индуциру­ющего» иммунопатологический процесс, являются клю­чевыми направлениями в лечении и профилактике тя­желых форм увеитов. Принципиально важно также изучение механизмов развития аутоаллергических ре­акций, с которыми связаны хроническое течение увеита и поражение второго глаза.

Аутоиммунные процессы. В развитии аутоиммунных процессов ведущее значение имеют генетическое пред­расположение, нарушения иммунитета и нейрогормо-

6* 83

нальной регуляции, влияние воздействий внешней И внутренней среды. Некоторые антигены гистосовмести-мости системы лейкоцитарных антигенов служат фак­торами, предрасполагающими к аутоиммунным расст­ройствам.

Факторами формирования аутоантигенов и развития аутоиммунных процессов в глазу являются; воздейст­вие высокой температуры и механических повреждений (ожоги, травмы), пересадка роговицы и других тканей, системные поражения соединительной и других тканей, вирусные и бактериальные инфекции, приводящие к нарушению структуры тканей, введение в организм ле­карственных препаратов, ядохимикатов, канцерогенов, воздействие проникающего излучения.

Аутоиммунные заболевания связаны с гиперактив­ностью Т-эффекторов и Т-хелперов и недостаточностью Т-супрессоров при нарушении функции В-лимфоцитов [Петров Р. В., 1979].

Схема развития аутоиммунных реакций в глазу:

1. Изменение специфичности антигенов тканей гла­ за в результате воздействия патогенных факторов — по­ явление чужеродных антигенов или воздействие пере­ крестно-реагирующих антигенов других органов и тка­ ней (синовиальная ткань суставов, мозг).

2. Образование аутоантител и лимфоцитов, сенсиби­ лизированных к этим антигенам.

3. Формирование и адсорбция комплексов антиген— антитело+комплемент на поверхности клеток и тканей глаза.

4. Разрушение {иммунный цитолиз) клеток, повреж­ дение тканей глаза и дальнейшее образование аутоан­ тигенов и аутоантител. У лиц с нарушением регуляции иммунных процессов создается порочный круг, что кли­ нически проявляется в виде хронического двусторонне­ го увеита.

В настоящее время полагают, что истинные аутоим­мунные болезни являются редкостью, так как расша­тать естественную иммунологическую толерантность че­ловека по отношению к собственным тканям так же трудно, как и наследственность. Однако имеется прин­ципиальная общность механизма аутоиммунопатий и других иммунопатий, вызываемых инфекционными, ле­карственными или другими антигенами. В случае ауто­иммунопатий «пусковым» и «поддерживающим» фак­тором аутоаллергического процесса являются антигены

34

тканей больного. Накоплены Данные, свидетельствую­щие о роли аутоаллергии в патогенезе не только сим­патической офтальмии, но и некоторых форм хроничес­ких двусторонних увеитов, при которых «пусковым» фактором является инфекция или системные пораже­ния внеглазных тканей.

Выше представлены полученные нами и другими авторами данные о высокой активности антигенов уве-аретиналыюй ткани, особенно сетчатки. Выявлены иро-тивотканевые антитела в сыворотках больных увеитами и сенсибилизация лимфоцитов [Семенова Т. Ф., 1968; 1971; Кромская 3. И., 1973; Людоговская Л. А., 1973; Зайцева Н. С, 1975; Стукалов С. Е., 1975; Aronson S. В., Elliott J. Н„ 1972; Henley W. L. et al., 1975; MarakG.E., 1976; Rahi A. H. S., Garner A., 1976; Momoeda S., 1977; Nussenblatt R. B. ct al., 1980]. Сенсибилизация лимфо­цитов (РТМЛ) на водорастворимый антиген пигмент­ного эпителия выявлена у 23,8±1,9%, на нераствори­мый— у 42,8±9,4% больных. В контроле реакции не обнаружены [Архипова Л. Т. с соавт. 1982].

Сенсибилизация лимфоцитов и антитела чаще опре­делялись в остром периоде и при переднем увейте, что, возможно, связано с перекрестно-реагирующими анти­генами сетчатки и радужки [Федцова Н, Г., Бараба­нов В. М., 1976].

Установлено, что около половины больных увеитами и с патологией сетчатки имеют «память»: у них наблю­дается бласттрансформация лимфоцитов с S-антигеном. Больные задним увеитом «отвечают» на экстракт сет­чатки, но не на S-антиген, что указывает на возможную роль других неидеитифицированных антигенов.

R. В. Nussenblatt и соавт. (1981) у 7 из 31 обследо­ванного больного отмечали клеточный ответ на бычий S-антиген (индекс стимуляции 2,0). При этом клиника была различна: токсоплазмоз глаз, увеиты и ретиниты при системных заболеваниях. Всего у 43% больных (у 17 из 40) имели место положительные реакции с S-ан­тигеном. Антигенность увеа резко терялась, если пиг­ментный эпителий отмывали [Faure J. P. et al., 1981].

При исследовании гуморальных антител к S-антиге-ну в РПГА (824 больных) антитела в титрах 1 : 4— 1 : 512 выявлены при увеитах у 38% больных, наиболее часто при синдроме Харады — у 60%, при гетерохро-мии Фукса—у50%, симпатической офтальмии—у 30%,

85

Рис. 17. Динамика обнаружения увеапигментных антител у больных острым, хроническим и рецидивирующим увеитом в процессе лечения.

1. — при остром увейте в процессе лечения и клинического выздоронления;

2. — при затяжном течении острого увента; 3 — при хроническом увейте: 4 — при рецидивирующем увейте. По оси абсцисс — нремя наблюдении в неделях.

по оси ординат — и н теп с и пи ость реакций.

плакоидной пигментной эпителиопатии—у 43%,отслойке сетчатки — у 32% и пигментном ретините—у 10% боль­ных. Тест РТМЛ с S-антигеном был положительным у 75% из 46 больных панувеитом и болезнью Бехчета (р<0,01) [Faure J. P., de Kozak V., 1981]. Приведенные данные показывают, что у больных увеитами развива­ются реакции клеточного и гуморального иммунитета к антигенам сетчатки.

Установлена циркуляция антигенов хориоидси и сетчатки и антител к ним у больных серозными хормо-ретинитами, что служило основанием для применения стероидов и лазеркоагуляции [Ромашенков Ф. А. и др., 1978], а также связь наличия антител к антигенам сет­чатки с развитием ретинита и фиброплазии [Vassilevl. et al., 1978]. В серии исследований, проведенных нами совместно с 3. И. Кромской и Л. А. Людоговской, по­казано патогенетическое значение антител к увеапиг-ментной ткани у больных двусторонними увеитами, про­текающими хронически с явлениями васкулопатии [Зайцева Н. С, и др., 1975]. Изучение иммунограмм в динамике позволило считать, что при остром первичном увейте появление противотканевых антител на 8—14-й день заболевания с максимумом содержания на 3—4-й неделе и снижением его к 7—8-й неделе связано с па­тогенным воздействием причинного агента (чаще ин­фекции) и происходит за счет просачивания антигена увеаретинальной ткани вследствие ее поражения.

При хроническом течении отмечен медленный подъ­ем титров противоувеальных антител с невысокими уровнями (в течение 3 мес). Возможно, это связано ли-

86

Рис. 18. Соотношение обнаружения антител к увеаретинальной тка­ни, туберкулину и клиники при первичном в хроническом туберку­лезном увейте в динамике лечения.

а — при первичном остром очаговом хориоретнните; б—при рецидиве хронн ческого туберкулезного увеити; в — при хроническом рецидивирующем увейте; I — клинические проявления; 2 — уровень антител к увеарстинальному анти­гену; 3 — уровень антител к туберкулину. По оси абсцисс — время наблюде­ния в неделях, по оси ординат—интенсивность реакций.

бо со снижением иммунологической реактивности боль­ного, либо с особенностями антигенного раздражителя, неспособного вызвать значительную деструкцию уве-альной ткани. У ряда больных наблюдалось состояние стабилизации процесса, при котором длительное время сохранялись положительные реакции па антиген без тенденции к снижению. Эти явления имели место пре­имущественно у женщин в возрасте 20—35 лет с ге­моррагическими хориоретинитами.

При рецидивирующем течении увеита на фоне комплексного лечения иммунограмма имела волнооб­разный характер, что, возможно, отражает волнообраз­ное течение процессов аутосенсибилизации или влияние лечения. Гормональная терапия преднизолоном приво­дила к снижению продукции увеаретинальных антител лишь у половины больных, что могло быть связано с выбором неадекватной схемы лечения (рис. 17).

Мы пришли к заключению, что при первичном ост­ром увейте противоткапевые антитела являются «сви-

детелями» альтерации увеальной ткани; они сопутст­вуют заболеванию и, по-видимому, играют защитную роль.

При хроническом течении увеита длительное обна­ружение антител к тканям является прогностически не­благоприятным признаком и может рассматриваться как указание на участие в патогенезе аутоаллергии. Не исключено, что в определенные периоды увеита веду­щую роль в патогенезе играет не первичный фактор (например, туберкулезная инфекция), а явления ауто­аллергии.

Изучение соотношений антител одновременно к ту­беркулину и увеаретинальной ткани у больных с диаг­нозом туберкулезного увеита показало различный харак­тер этих связей в ходе течения заболевания. У одних больных с благоприятным течением увеита отмечались одновременно высокие титры противоувеальных и про­тивотуберкулезных антител с последующим их сниже­нием ко времени клинического выздоровления {рис. 18,а), у других — значительное повышение титра анти­тел к туберкулину на фоне низких показателей реакций к увеаретинальной ткани (рис. 18,6). У больных с ре­цидивирующими геморрагическими формами хориоиди-тов на фоне лечения титры антител к увеа были выше, чем к туберкулину (рис. 18,в). Кривые антител имели волнообразный или стационарный характер без тенден­ции к снижению. Одновременно отмечалось усиление кожных реакций на увеальный антиген, т. е. имелись признаки аутоаллергии.

Основными клиническими и иммунологическими при­знаками преобладания аутоиммунного компонента при увеитах являются: двустороннее поражение, затяжное рецидивирующее течение, геморрагические и серозно-экссудативные формы увеитов с вовлечением в процесс склеры, роговицы и других оболочек глаза, поражение кожи, слизистых оболочек, суставов, позвоночника, щи­товидной железы и других органов, эффективность те­рапии глюкокортикоидами и иммунодепрессантами, ста­ционарный или волнообразный тип кривой увеарети-нальных антител, низкие титры антител к специфическо­му антигену.

Полученные данные указывают на возможность вы­явления ведущего фактора патогенеза с помощью им­мунологических исследований. В одних случаях они свидетельствовали об активной туберкулезной инфек-

ций, В Других— о преобладании явлений тканевой сен­сибилизации («аутоаллергия»). Дополнительными при­знаками наличия аутоиммунных реакций в организме являются: гипериммуноглобулинемия А в сыворотке, противотканевые антитела и сенсибилизация лимфоци­тов к антигенам Других органов — гломерул почек, су­ставов, стенок сосудов, снижение уровня СЗ и С4 ком­понентов комплемента, появление антинуклеарных ан­тител к ДНК, РНК, митохондриям, повышение содер­жания ревматоидного фактора, р-липопротеидов, гипер-холестсринемия, лейкопения с лимфо- и моноцитозом, тромбоцитопения, снижение СОЭ, глюкокортикоидная недостаточность и эффективность терапии глюкокортико­идами и иммунодепрессантами [Горизонтов П. Д., 1976; Николаев А. И., 1977; Friedlaender M. Н., 1979].

При аутоиммунном тиреоидите и гипотиреозе выяв­лено повышение внутриглазного давления у ²/з больных, особенно при наличии высоких титров антител к тирео-глобулину [Ченцова О. Б., Гузей Л. А., 1979]. По-ви­димому, следует считать целесообразным исследование функции щитовидной железы при тяжелом течении увеи­та и гипертензии.

В настоящее время имеются данные об увеличении в 2—3 раза частоты обнаружения некоторых антигенов гистосовместимости HLA у больных увеитами по срав­нению с нормальными популяциями, особенно у япон­цев (табл. 7), что говорит о генетической предрасполо­женности к увеитам при ряде заболеваний [Шпак Н. И. и др., 1979; Ваничкин А. А., Шпак Н. И., 1982; Ra­ni А. Н. S., 1979].

При ревматизме генетического предрасположения не выявлено; главным является нарушение иммунного от­пета на стрептококк группы А.

Общепризнанной классификации аутоиммунных за­болеваний человека не имеется [Иоффе В. И., 1963; Лямперт И. М., 1964; Burnet F. Е., 1962]. К «истин­ным» аутоиммунным заболеваниям глаз относят сим­патическую офтальмию и факогенный иридоциклит. Хо­тя некоторые исследователи считают наличие аутоим­мунных увеитов недостаточно доказанным, все же на основании современных данных клиники и иммунопато­логии увеитов в интересах профилактики поражения вто­рого глаза и терапии нам представляется правильным различать четыре группы аутоиммунных реакций при увеитах. Такое деление обусловлено причинным факто-

89

fa блица 7

Характеристика антигенов гнстосовместнмости HLA при увеитах различной этиологии

ром, индуцирующим аутоиммунный процесс у больных с нарушением иммунитета на фоне генетического пред­расположения: 1) травмой; 2) воздействием инфекции; 3) наличием перекрестно-реагирующих антигенов с другими органами; 4) воздействием иеинфекцнопных факторов—излучения, лекарственных средств (табл.8).

Приведенная схема определяет основные направле­ния воздействия по устранению факторов, индуцирую­щих и поддерживающих аутоаллергическис реакции у больного увеитом, а также направления дальнейших исследований.

Особенно важны изучение антигенной структуры сетчатки, увеального тракта, роговицы и внеглазных тканей и дальнейшая разработка эффективных методов выявления нарушений иммунитета и угнетения гипофи-зарно-адреналовой системы для выбора метода патоге­нетического лечения, создания принципиально новых методов коррекции нарушений защитных механизмов.

Таким образом, имеется ряд факторов, способству­ющих заболеванию увеитом.

Факторы риска заболевания увеитом. К ним отно­сятся:

1. генетическое предрасположение к иммунным рас­ стройствам — аллергическим реакциям, аутоиммунным заболеваниям, опухолям;

2. врожденные и приобретенные нарушения Т- и В-иммунитета, системы комплемента;

90

_I

3) провоцирующие факторы внешней среды: переох­лаждение, перегревание, острые бактериальные, вирус­ные и другие инфекции, радиоактивное излучение, им-мунодепрссеивные и другие воздействия, приводящие к нарушению защитных барьеров глаза и всего орга­низма;

91

4) провоцирующие эндогенные факторы: очаги хро­нических инфекций, недостаточность надпочечников и симпатико-адреналовой системы, дефицит глюкокорти-коидов, наличие внеглазных источников сенсибилиза­ции—системное поражение соединительной ткани, ау­тоиммунные заболевания, состояние острого и хрониче­ского стресса.

Основываясь на приведенных выше эксперименталь­ных данных, показавших важную роль иммунных на­рушений и значение гормонов, биогенных аминов и дру­гих медиаторов в регуляции иммунных реакций, следует считать, что в настоящее время эти направления иссле­дований должны стать ключевыми в раскрытии меха­низмов развития увеита и разработке методов коррек­ции нарушений нейрогормонального, биохимического и иммунологического статуса больных с тяжелыми реци­дивирующими формами заболевания.

НАРУШЕНИЯ КРОВООБРАЩЕНИЯ В СОСУДИСТОМ ТРАКТЕ ГЛАЗА

Вопрос о состоянии кровообращения в увеальном тракте при воспалительных процессах не является окон­чательно решенным. Разработанный нами [Кацнель-сон Л. А., 1967] метод реоофтальмографии позволил проводить исследования в условиях, близких к физио­логическим. Увеличение рсографического коэффициента отражает повышение уровня кровенаполнения исследу­емой области, уменьшение показывает обратное.

В 1958 г. С. Aurichio и Е. Вагапу, используя метод перфузии, показали, что при экспериментальных ири-доциклитах повышается сопротивление к оттоку н од­новременно понижается внутриглазное давление. По мнению авторов, это указывало на угнетение образо­вания камерной влаги при увеитах. У лиц с увеитом также выявлено значительное снижение продукции во­дянистой влаги в случаях, когда заболевание протека­ло с понижением внутриглазного давления. Степень снижения секреции соответствовала фазе развития вос­палительного процесса: она была субнормальной при хронических увеитах и значительно сниженной при ост­рых, причем такое понижение секреции водянистой вла­ги сохранялось в течение многих месяцев после, каза­лось бы, полного излечения. Канадский офтальмолог D. Mills (1966) также считает, что обычным ответом

92

воспалительного цилиарного тела является гиперсекре­ция.

Причину понижения секреции при иридоциклитах В. Becker и R. Shaffer (I961) связывают с повышением проницаемости между кровью и камерной влагой, что приводит, по терминологии авторов, к «утечке в секре­торном насосе». Такое толкование механизма пониже­ния продукции камерной влаги при увеитах не являет­ся, по нашему мнению, вполне доказанным. Если же оно справедливо, то, видимо, может объяснить только часть механизма понижения продукции водянистой вла­ги при иридоциклитах. Следует обратить внимание на данные реоофтальмографии, свидетельствующие о сни­жении пульсового объема в сосудах цилиарного тела, и сопоставить их с установленным фактом уменьшения продукции водянистой влаги.

В эксперименте на кроликах [Кацнельсон Л, А., Бу­нин А. Я., 1968] при введении под конъюнктиву раство­ра адреналина было показано, что снижению реооф-тальмограммы, вызванному медикаментозной вазокон-стрикцией, сопутствовало одновременное понижение продукции водянистой влаги. В другой серии опытов проводилась перевязка сонной артерии. При этом на стороне перевязки также отмечалось одновременное уменьшение кровенаполнения в сосудистой системе уве-ального тракта и понижение секреции. Эксперименты показали взаимосвязь интенсивности циркуляции крови в цилиарном теле и продукции камерной влаги. Причи­ной снижения секреции являлось уменьшение крово­снабжения цилиарного тела. Это отчетливо показано и в других исследованиях, проведенных как в экспери­менте, так и в клинике после введения сосудорасширя­ющего препарата тропафена. Выявилась противополож­ная реакция: вазодилатация приводила к увеличению амплитуды реоофтальмограммы и одновременному по­вышению продукции водянистой влаги. Таким образом, было установлено, что интенсивность циркуляции крови в сосудах цилиарного тела имеет важное значение в формировании секреторной активности цилиарного тела.

Какие же причины при воспалительном процессе в цилиарном теле приводят, казалось бы, к парадоксаль­ной сосудистой реакции — не гиперемии пораженного органа, а снижению в нем интенсивности гемоппркуля-ции? По этому вопросу в литературе можно найти ра-

93

боты, имеющие косвенное значение. С. А. Шнсйдман (1967) показала, что при экспериментально вызванном воспалительном процессе в цнлиарном теле после диа-термо- или криокоагуляции отмечается значительный отек его ткани не только в зоне коагуляции, но и в ря­дом расположенных частях. При этом в области выра­женного отека сосуды были нитевидны или вообще ие прослеживались. В остальных участках цилиарного те­ла, также охваченных отеком, не наблюдалось расши­рения сосудистой сети. Если можно провести аналогию с изменением сосудов сетчатки при ее отеке, то по это­му вопросу также встречаются отдельные высказыва­ния. N. Aschion с соавт. (1959) считают, что локализо­ванный отек сетчатки (интра- или экстрацеллюлярпый) сдавливает сосуды, приводя к выраженным изменени­ям циркуляции крови.

Электронно-микроскопические исследования, прове­денные J. Gartner (1966) при центральных серозных хориорстииопатиях, позволили обнаружить значитель­ные изменения в стенке сосудов: она утолщалась, и просвет сосудов уменьшался. Таким образом, возника­ют основания для предположения о том, что развива­ющийся отек ткани цилиарного тела, который должен иметь место при иридоциклите, приводит к уменьшению его кровенаполнения. Если это сопоставить с получен­ным нами выраженным снижением реографнческого ко­эффициента при острой фазе нридоциклита и постепен­ным восстановлением уровня кровенаполнения цилиар­ного тела при хронической фазе и выздоровлении, то можно предположить, что последнее происходит в ре­зультате рассасывания отека. Кроме того, F. Budden (1962) при увеитах онхоцеркозиой этиологии обнару­жил круглоклеточную инфильтрацию в хориоидее, осо­бенно выраженную около сосудов. В результате этого может развиться васкулит цилиарного тела, входящий в общую картину иридоциклита, с соответствующими изменениями стенок и просвета сосудистой системы ци­лиарного тела, что и ведет к снижению уровня цирку­ляции крови.

tлав а 3

ИММУНОПАТОЛОГИЯ УВЕИТОВ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ

ВИРУСНЫЕ УВЕИТЫ

В основе патогенеза вирусных увеитов лежат следу­ющие основные факторы.

1. Заболевание может быть обусловлено репродук­ цией вирусов в ткани увеального тракта, сетчатке, ро­ говице при экзогенном заражении или при реактивации эндогенной инфекции. В последнем случае вирус прони­ кает в ткани глаза гематогенно при вирусемии, по нер­ вам или реактивируется в тканях глаза при рецидивах в условиях нарушения иммунного равновесия. В ответ на репродукцию вируса возникает иммунный ответ ор­ ганизма в форме реакций клеточного и гуморального им­ мунитета (инфекционная и инфекциошю-аллергическая форма вирусного увеита).

2. Увеит развивается в иммунизированном вирусом организме и не сопровождается репродукцией вируса в тканях глаза, в частности при очаговой реакции на внутрнкожную вакцинацию при введении в переднюю камеру глаза убитого вируса герпеса или при предвари­ тельном заражении глаз иммунизированных животных другим инфекционным агентом {модель вторичногоим- муногенного аллергического увеита у кроликов) [Mar- tenet А. С, 1966; Oh J. О., 1976; Yang О., 1977]. По- видимому, в клинике такого рода увеиты могут разви­ ваться при рецидивировании заболевания в случае на­ рушения проницаемости ГОБ для различных антигенов.

3. Вирусиндуцированные аутоиммунные формы гер­ петического увеита, связанные с повреждением ткани сетчатки, увеального тракта, роговицы в результате иерсистенции вируса или отложения иммунных комплек­ сов. Так, у больных тяжелыми герпетическими керато- увеитами выявляются антитела к антигенам роговицы и увеаретннальной ткани и положительные РТМЛ с этими же антигенами [Слепова О. С, 1978; Hen­ ley W. L., 1973; Cenlifanto I. et al., 1978].

Из числа вирусных увеитов с аутоиммунными реак­циями можно назвать хориоретинит и нейроретинопа-тии при подостром склерозирующем панэнцефалите,вы-

95

зываемом вирусом кори, при энцефалитах при герпесе [McLean В. et al., 1976], а также некоторые формы увеитов неясной этиологии, когда предполагается роль вирусной инфекции (увеит при синдроме Фогта—Коя-наги—Харады, болезни Бехчета, симпатическая офталь­мия).

4. Важным фактором воспроизведения увеита явля­ ется нарушение проницаемости ГОБ иод влиянием стрессовых факторов, переохлаждения, нарушений гор­ монального статуса, при общих вирусных инфекциях.

В наших экспериментах на кроликах при введении вирусов герпеса и гриппа в переднюю камеру глаза, а также в кровь (условия, моделирующие общее зараже­ние) было показано, что сама по себе общая герпетиче­ская или гриппозная инфекция без нарушения проницае­мости барьеров глаза не способна вызвать клинический увеит. При введении вируса гриппа в переднюю камеру глаза особенно тяжелая клиническая картина керато-иридоциклита возникает на глазу, ранее перенесшем герпес. При этом отмечается ассоциация герпесгриппоз-ной инфекции, что подтверждалось обнаружением обо­их вирусов в тканях глаза.

5. Клиника герпетического увеита и кератоувеита обусловлена репродукцией вируса в тканях глаза, от­ ложением иммунных комплексов и реакциями сенсиби­ лизированных лимфоцитов и антител к вирусным анти­ генам [Зайцева И. С. и др., 1974; Lassale D. J., I976; Martenet A., 1976; Meyers R. L., Chitjian P., 1976; Ras- mussen L. et al., 1976].

При увеитах отмечается некоторое повышение со­держания IgA и IgG во влаге передней камеры, появля­ются IgM [Муравьева Т. В., Людоговская Л. А., 1976; Ghose Т. et al., 1973], что может быть объяснено нару­шением ГОБ, изменением проницаемости сосудов и про-потеванием в глаз сывороточных антител [Зайцева Н. С, и др., 1974], а также результатом местного синтеза противовирусных антител [Martenet А. С, 1976; Wit-mer R., 1978].

При заражении ВПГ через роговицу в эксперименте происходит репродукция вируса в се эпителии и эндо­телии, сосудах радужки, сетчатке, зрительном нерве и мозге зараженных животных (см. рис. 11, 12). Мигра­ция возбудителя в парный интактный глаз выявляется редко [Виноградова В. Л., 1972]. Наблюдается также персистенция вируса в сетчатке при его внутривенном

96

Рнс. 19. Схема соотношения данных клиники, вирусологического и

иммунологического исследования в динамике экспериментального

герпетического кератоиридоциклита у кроликов.

К — клинические проявления; ВПГ — обнаружение антигена герпеса в соско-6ai конъюнктивы н глазу при выделении; ИЛ — пиры нейтрализующих ан­тител; РБТ — блаеттрансформацня лимфоцитов с антигеном герпеса; ИС — со­держание интерферона в сыворотке крови: ИВ — содержанке интерферона во влаге передней камеры. По оси абсцисс—время после заражения в днях, по оси ординат слева — интенсивность РБТ (процент бластообраэовання). К. ИС и ИВ. ВПГ; справа — индекс НА (log).

введении, т. е. доказана возможность инвазии тканей увеального тракта и сетчатки как при экзогенном зара­жении через роговицу, так и при вирусемии. Последняя постоянно имеет место в период репродукции вируса в тканях глаза и наиболее выражена до 5—7-го дня пос­ле заражения [Кричевская Г. И., 1971]. В клинике ви-русемия при офтальмогерпесе обнаружена у 39% боль­ных [Мальханов В. Б., Грипась И. А., 1979]. Установ­лен перепое вируса герпеса эритроцитами [Шублад-зе А. К., Маевская Т. М., 1971], лейкоцитами [Rinaldo С. К- et al., 1978], лимфоцитами.

Вирус выявляется в регионарных лимфатических уз­лах (околоушные, подчелюстные) и селезенке до 7—14-го дня [Муравьева Т. В., 1977] (см. рис. 11, 12), в узле тройничного нерва, шейных подвздошно-крестцовых ганглиях у человека и животных [Jalloway D. A. et al., 1979].

В ответ на репликацию вируса в глазу в организме больного возникают иммунологические реакции—неспе­цифического (интерфероногенез, синтез IgA и лизоци-ма, фагоцитоз) и специфического клеточного и гумо­рального иммунитета. На рис. 19 представлена схема развития инфекционного и иммунного процесса при оф­тальмогерпесе у кроликов. Изучение взаимоотношений

97

7-1603

Иммунологических реакций с клиникой показывает, что эти реакции приводят к подавлению репродукции виру­са в глазу и клиническому выздоровлению.

Рецидивы и хроническое течение офтальмогерпеса. Развитие вирусного увеита зависит от системных им­мунологических механизмов. Нарушение иммунологи­ческого реагирования в ответ на инфекцию определяет хроническое течение и рецидивы болезни.

Рецидивы офтальмогерпеса возникают у 43—50% взрослых и у 38% детей [Кацнсльсон А. Б., 1969]. На одного больного приходится в среднем около 2,5 реци­дива. После сквозной кератопластики при офтальмогер­песе у 20—50% больных наблюдаются рецидивы [Кас­паров А. А., 1981; Nesburn А. В., Green M. Т., 1976]. В эксперименте на кроликах они получены при воспро­изведении анафилактического шока и местного феноме­на Артюса, а также при многократном внутримышеч­ном введении эпинефрина и адреналина. При инъекци­ях преднизолона под конъюнктиву рецидивы керато-увеита отмечены у '/г кроликов, как и при раздражении цилиарного ганглия и узла тройничного нерва, а также при сенсибилизации белком [Anderson W. A. et al., 1961]. При раздражении узла тройничного нерва в 23% случаев через 48 ч в слезе определяется вирус [Nes­burn А. В., Green M. Т., 1976].

К рецидивам офтальмогерпеса у больных ведут фак­торы, способствующие васкуляризации, отеку и увели­чению количества межклеточной жидкости в тканях глаза, переохлаждение и перегревание, стрессы, ульт­рафиолетовое облучение, лихорадка, гормональные сдви­ги, оперативные воздействия в области мозга, дефицит витамина В₁₍ острые вирусные инфекции, длительное применение глюкокортикоидов и цнтостатиков, состоя­ние иммунодефицита [Cogan D. G., 1977].

Вирус герпеса при обследовании трупов мужчин выделен в 50% случаев из узла тройничного нерва и в 13%—из крестцового (вирус простого герпеса II ти­па) [Baringer J. K-. 1976]. Вирус персистируст в трой­ничном нерве, слезной железе, конъюнктиве, слизистой оболочке носа, слюнной железе, симпатическом шейном узле, мозге и печени [Sumlmacher R., 1977].

Установлено, что имеет место внутриаксонный тран­спорт вируса по нервам из зоны клинического пораже­ния в соответствующий нервный ганглий и обратно по ти­пу аксоноплазматического тока [Петрович IO. А., 1976].

®⁸ U"i—*

Деструктивное изменение нервов, снижение чувстви­тельности роговицы и конъюнктивы при эндогенных герпетических иридоциклитах и васкулитах сетчатки как в больном, так и в клинически здоровом глазу, вы­явленные А. Б. Кацнельсоном (19G9) и В. И. Локтиной (1978), служат клиническими проявлениями нейротро-фическнх нарушений при офтальмогерпесе.

Противовирусные антитела. Иммуноглобулины. В отношении роли антител в патогенезе рецидивов и хронического течения офтальмогерпеса и увеитов еди­ного мнения нет. Большинство исследователей считают, что антитела, воздействуя на оболочку вируса, предо­храняют человека от диссеминации инфекции. Постоян­ное их присутствие в сыворотке практически здоровых людей без клинических признаков заболевания (у 90%) защищает человека от болезни. Рецидиву пред­шествует падение титров антител [Rouse В. Т., Ва-biuk L. А., 1978].

В исследованиях, проведенных нами совместно с О. С. Слеповой и Г. И. Кричевской, выявлено, что в момент рецидива отмечается повышение титров нейтра­лизующих антител, однако у больных с частыми рециди­вами высокие титры (1 : 80 и >) отмечались достоверно реже. При вялотекущих тяжелых формах преобладали низкие титры (1 :10—1 :20), отмечено одновременно снижение титров гемагглютинирующих антител и в слезной жидкости больного глаза [Кричевская Г. И. и др., 1978].

Таким образом, имеются основания считать, что недостаточность специфического гуморального им­мунитета является одним из факторов затяжного и ре­цидивирующего течения герпеса глаза.

Иммуноглобулины G, М, А принимают активное уча­стие в защитной реакции при герпесе и других инфек­циях глаза. Их уровень в слезной жидкости в остром периоде заболевания постоянно повышается, что свя­зывают с местным синтезом антител и пропотеванием их из сыворотки. Установлен дефицит IgA в слезной жид­кости при рецидивирующем и тяжелом течении оф­тальмогерпеса. У лиц с частыми рецидивами уровень IgA в слезной жидкости в межрецидивный период па­дает более резко и снижен по отношению к нормаль­ному уровню [Муравьева Т. В., 1977].

Во влаге передней камеры глаза здоровых людей имеется небольшое количество IgG, которое увеличива-

⁷* 99

ется при увеитах [Муравьева Т. В., Людоговская Л. А., 1976]. При активной инфекции не исключается синтез антител в тканях глаза с появлением IgM и противови­русных антител во влаге передней камеры глаза. Уве­личение соотношения содержания последних во влаге по сравнению с сывороткой крови используется при ди­агностике вирусных увеитов [Witmer R., 1955—1978; Martenet А. С, 1976—1978].

При офтальмогерпесе уровни сывороточных Ig су­щественно не меняются в отличие от увеитов при сис­темных заболеваниях, при которых почти в V* случаев отмечается повышение содержания IgA в сыворотке и в ^!/а случаев — различные дисиммуноглобулинемии [Му­равьева Т. В., Рысаева А. Г., 1980].

Для полной инактивации вируса необходимо взаи­модействие IgA, IgG и комплемента. Соотношение фрак­ции IgG и IgA-антител играет важную роль в развитии латентной герпесвирусной инфекции и в персистенцин вируса [Centifanto I. et al.₍ 1970; Kaufman H. E., 1970; Stevens J., Cook M., 1974; Meyers R. L., Chitjian P., 1976].

При тяжелом течении офтальмогерпеса в слезе отмечен рост IgG при относительном дефиците IgA, при благоприятном—увеличение содержания IgA и IgM и снижение уровня IgG. Важно, что применение проти-вогерпетической вакцины сопровождалось повышением уровня IgA в слезной жидкости [Зайцева Н. С. и др., 1975] и снижением числа рецидивов в 5 раз [Каспа­ров А. А., 1972; Чеглаков Ю. А., 1975]. Повышение уровня IgA в слезной жидкости отмечено при исполь­зовании гамма-глобулина и аутокрови [Катарги-на Л. А„ Муравьева Т. В., 1975]. Напротив, у лиц, ле­ченных стероидами местно, отмечено снижение содер­жания IgA и противогерпетических антител [Кричевс-кая Г. И., Кайнербаева К. А., 1982] в слезной жидкос­ти. В то же время малые дозы кортикостерондов вызывали увеличение уровня IgA [Поздняков В. И., Ми-кули С. Г., 1976]. Системное применение кортикостеро-идов может подавлять синтез сывороточных иммуно­глобулинов.

Роль интерферона. Интерферонообразование являет­ся важным фактором неспецифического клеточного им­мунного ответа. Как полагают, в нем закодирована пе­редача информации для осуществления фазы специфи­ческого иммунного ответа.

100

Интерферон — белок, который вырабатывается лим­фоцитами, лейкоцитами и макрофагами в период от 5—7 до 24 ч после воздействия вируса. Он обладает противовирусным действием и обнаруживается во вла­ге передней камеры и сыворотке [Зайцева Н. С. и др., 1974]. Как видно на рис. 19, к периоду образования ан­тител и усиления реакции бластообразования продук­ция интерферона снижается.

Вирус герпеса является относительно слабым ин­дуктором интерферона по сравнению с вирусом стома­тита, пирогеналом и другими индукторами [Соловь­ев В. Д., Бектемиров Т. А., 1970; Виноградова В. Л., Фурер Н. М., 1975]. В то же время вирусы герпеса, осо­бенно II типа, чувствительны к действию интерферона. Инстилляции интерфероногепов в конъюнктивальный мешок больным вызывают образование интерферона в глазу через 2—4 сут [Каспаров А. А., 1972; Чегла­ков Ю. А. и др., 1973; Kaufman H. E., Goorna R., 1970; Pillikoff et al., 1970].

При поверхностных кератитах происходит более бы­строе восстановление интерферонообразующей функции лейкоцитов по сравнению с тяжелыми кератоиридоцик-литами [Немировская Б. М., Каспаров А. А., 1971]. Способность лейкоцитов к образованию интерферона понижена при рецидивах и тяжелом течении кератоуве-итов [Бектемиров Т. А. и др., 1976; Бочаров А. Ф, и др., 1972].

А. А. Каспаров и соавт. {1974) показали, что кли­нический эффект интерфероногенотерапии находится в прямой зависимости от интенсивности и стабильности уровней индуцированного в организме интерферона. Уменьшение продукции интерферона вызывают ингиби­торы синтеза РНК (актиномицин, азагуанин, пуроми-цин), лейкопенические агенты и онкогенные вещест­ва, гидрокортизон при длительном применении, рентге­новское облучение, тепло, охлаждение, стрессы, лекар­ственный шок, гипервитаминоз А, трипсин, химотрип-син. Продукция интерферона снижена зимой.

Учитывая сказанное, применение интерферона пато­генетически обосновано у лиц с угнетением клеточного иммунитета, хроническим течением увеита, имеющих в анамнезе частые простудные и хронические заболева­ния. Назначать интерферон и индукторы интерфероно-образования целесообразно в течение первых 7—12дней заболевания. Затем в организме начинают действовать

101

специфические реакции клеточного и гуморального им­мунитета. Лицам с угнетением клеточного иммунитета к антигену герпеса и ФГА показано более длительное применение интерферона. Исследование лейкоцитов больных в РБТ с антигеном герпеса и ФГА может слу­жить контролем обоснования и эффективности интерфс-роногенотерапии.

Установлено, что препараты интерферона могут по­вышать или вызывать депрессию иммунной реакции (Epstein L. В., 1979; Jonson H. M., Baron S., 1977). Модулирующий эффект зависит от дозы и времени введения.

Реакции специфического клеточного иммунитета. Реакции специфического клеточного иммунитета явля­ются необходимым нормальным компонентом ответа на инфекцию. Они проявляются усилением реакций кож­ной и очаговой гиперчувствителыюсти, сенсибилизации лимфоцитов, выявляемой в РБТ и РТ*МЛ с антигенами герпеса. Это установлено как в эксперименте па живот­ных, так и у больных. Наиболее выражены реакции бластообразования у кроликов, перенесших герпес гла­за с последующей внутримышечной вакцинацией уби­той вакциной [Слепова О. С, 1978]. Эти опыты, позво­ляющие моделировать применение вакцин при хрониче­ском офтальмогерпесе у человека, показали четкое влияние вакцин на стимуляцию клеточного иммунитета [Шубладзе А. К., Зайцева Н. С. и др., 1978].

В литературе имеются лишь единичные сообщения о значении реакций клеточного иммунитета при вирус­ных увситах. Фактор торможения миграции лейкоци­тов и стимуляции блаеттрансформации с антигенами герпеса и цитомегаловируса обнаружен во влаге перед­ней камеры и лейкоцитах крови как у больных увсита-ми, так и у кроликов [Meyers R. L., 1973; Chitjian P., 1973—1976; Henley W., 1975; Leopold I. H., 1976; Mey­ers R. L., Chitjian'P., 1976; Rasmussen L. et al., 1976].

В эксперименте установлена роль клеточного им­мунитета в воспалительной реакции в тканях глаза, обеспечивающая противовирусное действие.

В опытах на модели лимфоцитарного хориоменинги-та у мышей отмечались длительная персистенция виру­са и дегенеративные изменения в сетчатке при обработ­ке мышей сывороткой, подавляющей клеточный имму­нитет, и циклофосфамидом. У необработанных живот­ных наблюдались воспалительная реакция в тканях

102

глаза, сокращение сроков обнаружения вируса и увели­чение продолжительности жизни животных [Ticho U., Silverstein A., 197GJ. Этот факт важен для понимания клиники вирусных поражений сетчатки. Он указывает на то, что при подавлении клеточного иммунитета ви­русная инфекция может вызывать не воспалительный, а дистрофический процесс.

Прогностически благоприятным признаком в тече­нии офтальмогерпеса является увеличение IgA в слезе клинически здорового глаза, что отражает, по-видимо­му, потенциальные возможности секреторной системы организма. Прогностически неблагоприятен дефицит IgA в больном глазу. Стимуляция синтеза секреторных IgA всего организма способствует повышению защиты тканей глаза.

В лаборатории вирусологии и иммунопатологии ДАНИИ глазных болезней им. Гельмгольца нами с уча­стием О. С. Слеповой и Т. В. Муравьевой проведена се­рия исследований с целью изучения роли клеточного иммунитета при тяжелом и рецидивирующем офталь­могерпесе.

Результаты работы могут быть резюмированы сле­дующим образом.

1. Изучение динамики реакций специфического кле­ точного и гуморального иммунитета у больных с бла­ гоприятным, тяжелым и рецидивирующим офтальмогер- песом показало, что положительные РБТ, РТМЛ и по­ явление нейтрализующих антител в остром периоде бо­ лезни при благоприятном течении являются закономер­ ным ответом на инфекцию. Реакции иммунитета интен­ сивно развиваются в течение 1-й недели заболевания, являются «быстро стартующими» и достигают умеренно высоких уровней (6%). К началу клинической ремис­ сии при благоприятном течении офтальмогерпеса, как и у здоровых доноров, сохраняется небольшой уровень бластообразованпя, что, как мы полагаем, наряду с определенным уровнем антител является фактором ста­ билизации инфекции (рис. 20, а).

2. В ходе изучения иммунограмм выделена группа больных с длительным острым кератоиридоциклитом, у которых, однако, процесс имел благоприятный исход (выздоровление через 5—6 иед). У этих больных про­ должительное время (5—7 нед) сохранялся высокий Уровень РБТ (до 20%) с явлениями волнообразного усиления реакций в процессе наблюдения, на фоне сни-

103

жения титров нейтрализующих антител (рис. 20,6). Эти пролонгированные реакции отражают состояние специ­фической гиперчувствительности — «вирусной аллер­гии»— на фоне снижения гуморального иммунитета и являются факторами затяжного течения кератоувеитов («инфекционно-аллергические» формы увеитов).

3. У больных с «медленно стартующими» и слабо выраженными реакциями процесс имеет тенденцию к распространению в глубь роговицы, тяжелому пораже­ нию увеального тракта, принимает затяжное течение. Уровень РБТ невысок — до 3% (рис. 20, в). При хрони­ ческом течении офтальмогерпеса снижение реакций спе­ цифического клеточного иммунитета прогностически не­ благоприятно ввиду возможности дестабилизации ин­ фекции.

4. У детей с офтальмогерпесом в возрасте от 1 года 9 мес до 14 лет реакции клеточного и гуморального им­ мунитета на герпес, особенно первичный, менее выра­ жены по сравнению со врослыми (р<0,001). Выявлено также угнетение реакций иммунитета при частых реци­ дивах и хроническом течении болезни.

5. Инфекционный период офтальмогерпеоа характе­ ризуется репродукцией вируса в тканях глаза, усилени­ ем торможения миграции лейкоцитов, быстрым подъе­ мом титров нейтрализующих антител на фоне малых показателей бласттрансформации.

Инфекционно-аллергический период сопровождает­ся стабилизацией и некоторым снижением титров ней­трализующих антител при нарастании реакций бласт-трансформацин и стимуляции миграции лейкоцитов.

Небольшое повышение титров антител на фоне сла­боположительной РБТ говорит о низкой репродукции вируса и (или) о снижении способности к иммунному от­вету у больного. Повышение титров антител, как и уси­ление РБТ, может расцениваться как признак актива­ции инфекции.

Усиление РБТ при снижении или стабилизации уров­ня вируснеитрализующих антител может быть связано с состоянием гиперчувствительности («вирусная аллер­гия»).

Эти показатели могут быть полезны в клинике при оценке состояния больного и прогнозировании течения заболевания, а также для определения объема противо­вирусной и иммунотропной терапии с целью направлен­ной коррекции нарушений иммунного ответа. Основные

105

Таблица 9

Оценка результатов реакции специфического клеточного иммунитета при различном течении офтальмогерпеса в клинике

характеристики нарушений клеточного иммунитета при различном течении офтальмогерпеса суммированы в табл. 9.

Туберкулезная и тканевая сенсибилизация. Комп­лексное изучение иммунологии и иммунопатологии гер­петических кератоувеитов и увеитов с применением реакций клеточного иммунитета одновременно по отноше­нию к герпесу, туберкулину, тканям роговицы и увеа-

100

ретины и их корреляция с клиникой заболевания позво­лили установить роль туберкулезной и тканевой сенси­билизации наряду с нарушениями специфического им­мунитета в патогенезе хронического тяжелого герпеса. По данным О. С. Слеповой и Т. В. Муравьевой (1981), при герпесе, особенно при часто рецидивирующем, вы­явлено достоверное повышение чувствительности лим­фоцитов к высоким дозам туберкулина (1 :2000). У до­норов такая «суперчувствительность» не наблюдалась. При тяжелом течении кератоувеитов число туберкули-нопозитивных лиц уменьшалось даже при введении больших доз туберкулина (1:20), что позволяет гово­рить о значении угнетения клеточного иммунитета как к герпесу, так и к туберкулину у некоторых больных с тяжелыми формами болезни.

На рис. 21 и 22 схематично представлены основные показатели клеточного и гуморального иммунитета, характеризующие наличие антител и сенсибилизации лимфоцитов к ткани роговицы и увса у больных с раз­личным течением офтальмогерпеса, унеитами неясной этиологии и у доноров. У больных с тяжелым течением офтальмогерпеса по сравнению с донорами. сенсибили­зация и антитела к антигенам роговицы и увеарети-налыгой ткани выявлялись достоверно чаще. У больных увеитами неясной этиологии чаще определялись антите­ла к увеаретинальной ткани, чем к роговице (см. рис. 21). Достоверно чаще положительные реакции, характеризующие состояние тканевой сенсибилизации («аутоаллергии»), обнаруживались у больных с нали­чием вируса герпеса в соскобах конъюнктивы (см. рис. 22). Этот факт имеет важное значение и указы­вает на роль аутоаллергических реакций при тяжелых, хронических формах офтальмогерпеса. Реакции сопро­вождаются и поддерживаются длительной репродук­цией вируса в тканях глаза, где, по-видимому, процесс может развиваться по типу порочного круга («вирусип-дуцированные аутоиммунные реакции»). Повышение чувствительности к туберкулину отмечено у 39,2±3,1% больных, смешанная герпестуберкулезная сенсибилиза­ция— у 30,9±4,1% на фоне возрастания уровня сенси­билизации к герпесу (у 9,1±2,5% больных). Выявлены три типа реагирования на туберкулин: 1) «сверхчув­ствительность» к малым дозам туберкулина (1:200, 1 :2000), особенно у больных с частыми атаками герпе­са; 2) угнетение реакций на туберкулин и герпес («ту-

107

Рис. 21. Процент обнаружения сенсибилизации и антител к антиге­нам роговицы и увсаретннальной ткани у больных офтальмогерпссом, увеитами неясной этиологии и доноров.

а — реакции с антигеном роговицы: б—реакции с антигеном увеаретинальноЯ ткани; 1 — благоприятное течение офтальмогерпеса; 2 — тяжелый вялотекущий офтальмогерпес; 3 — увеиты неясной этнологии; 4 — доноры. Светлые столби­ки — сенсибилизации в РТМЛ, заштрихованные столбики — протившканевые антитела в реакции нефелометрии (низкий уровень), темные — протнвотканеяые антитела в реакции нефелометрии (высокий уровень).

беркулинонегативные» больные) при тяжелом течении заболевания; 3) гиперчувствительность к туберкулину и герпесу (иногда сочетаиная герпестуберкулезпая ал­лергия, иногда моносенсибилизация к туберкулину). Одновременное усиление реакций на туберкулин и гер­пес нередко отмечается также при благоприятном те­чении герпетической инфекции. «Подскок» реакций на

108

Рис. 22. Процент обнаружения антител и сенсибилизации лимфоцитов

к увеапигментному антигену при наличии антигена ВПГ в соскобах

конъюнктивы больных герпетическим кератоувеитом.

1 — РТМЛ, 2 — PDT, 3—РМП слабоиоложнтельнзи. 4 — РМП ре.)неположи­тельная. Темные столбики — антиген ВПГ обнаружен, светлые — антиген ВПГ

не обнаружен.

туберкулин у этих больных можно объяснить адъювант-ным воздействием по типу «резонанса». Они носят вре­менный характер, и повторные исследования через 2—3 нед позволяют отличить их от реакций, связанных с наличием туберкулезного очага. В случае выявления моносенсибилизации к туберкулину при тяжелом тече­нии кератоувеита или при наличии герпестуберкулезной аллергии на фоне длительного обнаружения сенсибили­зации к туберкулину у больных с диагнозом офтальмо­герпеса при отсутствии эффекта противовирусной тера­пии необходимо иметь в виду возможность микст-инфек­ции или туберкулезного увеита. В таких случаях необ­ходимо более углубленное клиническое обследование с целью выявления источников туберкулезной сенсибили­зации и одновременного определения вируса герпеса в соскобах конъюнктивы, а также сенсибилизации и ан­тител к ткани роговицы и увеа.

По обобщенным данным, угнетение клеточного им­мунитета к герпесу выявлено у 43% больных иридоци-клитами и увеитами, у 45% больных кератоувеитами без изъязвлений, у 75% больных кератоувеитами с изъ­язвлением, а также у 75% больных дисковидным кера­титом. Одновременно у У₂ больных с изъязвлением ро­говицы отмечалось угнетение функциональной актив­ности лимфоцитов в реакции с ФГА.

109

Таблица 10 Характеристика патогенетических форм герпетических увеитов

Гиперсепсибилизация к герпесу — «вирусная аллер­гия»— обнаруживалась лишь у 21—28% больных с раз­личными формами иридоциклита и кератоувсита. Тка­невая сенсибилизация в РТМЛ при длительном обна­ружении вируса определялась у 77,7%, антитела к увеа и роговице —у 17,2 и 65,5% больных соответ­ственно.

РБТ с тканевыми антигенами выявлялись только у 4,3% из общего числа больных при невысоких уровнях бластообразования (0,6—3%). Однако у больных кера-гоувеитами при длительном обнаружении вируса они определялись достоверно чаще (р<0,05).

Ill

Персистенция вируса герпеса наиболее часто отме­чается у лиц с угнетением специфического клеточного иммунитета, а также при наличии антител и сенсибили­зации лимфоцитов к тканевым антигенам.

Нами суммированы основные реакции специфиче­ского и неспецифического иммунитета у больных с тя­желым офтальмогерпссом при преимущественном пора­жении роговицы и увеального тракта (см. схему). Для поражения роговицы наиболее характерна недо­статочность специфического иммунитета, в то время как при вовлечении в процесс увеального тракта преобла­дают аллергические реакции — герпесвирусная, герпес-туберкулезная аллергии и аутоаллергия.

Таким образом, можно считать, что в результате нарушения иммунитета у больных тяжелыми кератоу-веитами и увеитами, особенно при угнетении специфи-

112

ческого иммунитета, отмечается длительная репродук­ция вируса герпеса в тканях глаза, что характеризует неспособность организма локализовать инфекцию и об­условливает длительное повреждающее действие возбу­дителя. Это в свою очередь индуцирует аутоаллергиче-ский процесс с последующим повреждением ткани и созданием порочного круга, в основе которого лежат иммунопатологические процессы.

На основе обобщения приведенных данных (табл. 10) дана характеристика патогенетических форм герпетических увентов.

Основными клиническими проявлениями иммунопа­тологии при герпетических кератоувеитах и увеитах служат затяжное и рецидивирующее течение заболева­ния, изъязвление роговицы и поражение ее стромы, тяжелые поражения увеального тракта и сетчатки, на­личие осложнений — катаракты, вторичной глаукомы, вовлечение в процесс второго глаза, малая эффектив­ность противовирусного лечения.

В табл. 11 представлены основные пути коррекции нарушений иммунитета при вирусных увеитах, основан­ной на иммунологическом анализе и направленной на стимуляцию механизмов защиты или, напротив, на по­давление гиперсенсибилизации.

ТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ УВЕИТЫ

ИЗ

В патогенезе туберкулезных увентов ведущее значе­ние имеют два механизма повреждения глаз: первый связан с метастазом туберкулезных микобактерий п тка­ни глаза при бактериемии (метастатические туберку­лезные увеиты), второй обусловлен механизмами мест­ной и общей гиперчувствительности (туберкулезно-ал-лергические увеиты). При гематогенном заносе бацилл как в случае первичного инфицирования больного, так и в условиях бактериемии при обострении старого вне-глазного очага в легких или других органах при про­рыве барьеров глаза в увеальном тракте формируются единичные или множественные гранулемы, состоящие из скоплений лимфоцитов, эпителиоидных и гигантских клеток с признаками казеозного распада и наличием в пораженной ткани микобактерий туберкулеза. При этом бактерии выделяются лишь у 5% больных [Разумов­ская В. Ф., 1959].

8-1603

Характерно поражение сосудов. Последующие про­цессы пролиферации, рубцевания соединительной ткани и дистрофии сетчатки создают многообразие клиниче­ской картины туберкулезных поражений глаз.

Механизм развития туберкулезно-аллергических увеитов, кератитов и склеритов связан со специфиче­ской туберкулезной сенсибилизацией организма и тка­ней глаза. У инфицированных лиц при воздействии «разрешающих» провоцирующих факторов возникает первичное заболевание или обострение ранее перенесен­ного процесса в глазу. Провоцирующими факторами являются тупая травма (ушиб глаза), инфекционные заболевания, беременность, лактация, стрессы, вызы­вающие нарушения гомеостаза организма [Самой-лоп А. Я-, I960—1963]. У больных передними увеитами наиболее часто роль провоцирующих или сопутствующих факторов играют грипп, фокальная инфекция, в то время как при задних увеитах — пневмония, плеврит (р<0,01) [Шатилова Р. И., Винокурова Э. Л., 1975].

В клинических описаниях гранулсматозпых и нсгра-нулематозных туберкулезных иридоциклитов [Тети­на Г. Ф., 1964—1975; Марголина Р. X., 1969; Ченцо-ва О. Б., 1969; Золотарева М. М., 1973] выделяются формы с острым, но благоприятным течением с излече­нием в течение 6 недель и обратимыми изменениями, а также формы, склонные к хроническому течению с фор­мированием структурных изменений роговицы и хруста­лика, с вторичной глаукомой и атрофией глазного яб­лока. Факторы, лежащие в оснопе тяжелых хронических форм увеитов, остаются недостаточно изученными, по­этому нет четкой тактики в отношении их предупреж­дения и лечения. Главным в патогенезе остается тот факт, что увеит служит проявлением нарушения имму­нологического гомеостаза и обусловлен наличием эндо­генных очагов сенсибилизации и инфекции, которые, несмотря на проведенное лечение, могут сохранять ан­тигенную и даже инфекционную активность и служить источником сенсибилизации больного, а иногда и реак­тивации патологического процесса. В «старых» внеглаз-ных очагах вирулентные микобактерии могут оставать­ся в 20—40% случаев.

Основными чертами патоморфоза туберкулеза глаз в настоящее время следует считать увеличение заболе­ваемости туберкулезно-аллергическими формами увеи­тов среди взрослых, более частое поражение глаз де-

1И

тей старших возрастных групп по сравнению с детьми до 3 лет, преобладание у взрослых локальных вторич­ных форм легочного туберкулеза в неактивной фазе, а также неактивных внелегочных форм заболевания.

В исследованиях, проведенных нами вместе с Л. П. Бахолдиной и Ц. М. Иоффе в 1973 г., активные формы туберкулеза легких и внелегочный туберкулез установлены только у 7,6 и 4,5% детей и у 2,7 и 4,8% случаев взрослых соответственно. Отмечают также рез­кое снижение частоты положительных внутрикожных реакций на туберкулин среди студентов за последние 5 лет. Как мы полагаем, это должно привлечь внима­ние в связи с тем, что неясно, защищен ли этот кон­тингент от туберкулеза.

Вопрос о роли туберкулезной аллергии в клинике увеитов представляет особый интерес. Выявление со­стояния общей и локальной сенсибилизации тканей гла­за важно как для диагностики, так и для лечения. При обобщении опыта офтальмологов установлено, что в настоящее время отрицательные внутрикожные реак­ции наблюдаются почти у '/з больных увентами, хотя это не исключает возможности очаговых реакций, кото­рые, по данным О. Б. Ченцовой и М. С. Смирновой (1979), выявляются у 70%, а по данным Т. Е. Вырен-ковой (1979)—у 27,6% больных.

Нами совместно с 3. И. Кромской (1973) при об­следовании 190 больных увеитами в противотуберкулез­ном санатории на фоне лечения положительные реак­ции Манту выявлены лишь у 32%, слабоположитель­ные — у 38,9%, отрицательные — у 29,1 % больных. Очаговые реакции на туберкулин отмечались у 7,8% больных, чаще при выраженной местной реакции кожи. Установлена также достоверная связь между результа­тами пробы Манту и степенью активности увсита (р<0,01), но не обнаружено связи с полом, возрастом, длительностью болезни, локализацией и тяжестью вос­палительного процесса.

По данным Л. П. Бахолдиной (1973), кожная ги­персенсибилизация чаще выявлялась на фоне активных форм внеглазного туберкулеза и у больных с часто рецидивирующими и активными заболеваниями глаз. При этом в процессе специфического и десенсибилизи­рующего лечения частота рецидивов уменьшалась па­раллельно со снижением реакций кожной гиперчув-ствителыюсти при клиническом выздоровлении.

«. 45

О. Б. Ченцова и М. С. Смирнова (1978) установили, что лечение было более эффективным при наличии внутрикожной реакции. При отрицательной реакции ре­цидивы отмечались в 2'/г раза чаще.

Как мы полагаем, имеются основания считать, что высокий уровень внутрикожных реакций может быть связан с высокой антигенной активностью туберкулез­ного очага при обострении болезни или с состоянием повышенной чувствительности лимфоцитов больного, что служит проявлением иммунопатологии. Отрица­тельные реакции на туберкулин у больных увеитами могут быть обусловлены стабилизацией инфекции или угнетением клеточного иммунитета, что очень важно учитывать в клинике, так как у туберкулинонегатив-ных больных чаще наблюдаются тяжелое течение бо­лезни и рецидивы. По-видимому, средний уровень им­мунологической реакции на инфекцию имеет защитное значение и прогностически благоприятен.

Очаговые реакции в глазу в ответ на внутрикожнос введение туберкулина находятся в зависимости от ме­тодов введения, дозы туберкулина и учета результатов реакции и отмечены у 7,8% [Кромская 3. И., 1973], у 29,5% [Папшева 3. М., 1979] и у 35% [Выренко-ва Т. Е., 1979] взрослых больных, а также у 7,2% де­тей [Геймос Е. К,., Ковалевский Е. И., 1978]. При элект­рофорезе туберкулина они выявлены у 30,4% больных [Теплинская П. Е., Калибердина А. Ф., 1978]. По дан­ным О. Б. Ченцовой и М. С. Смирновой (1973, 1978), очаговые реакции на электрофорез туберкулина отме­чены у 77% больных. У половины обследованных боль­ных с отрицательными внутрикожными реакциями оча­говая реакция при увейте проявлялась в форме клини­ческого улучшения, т. е. дополнительное системное вве­дение туберкулина давало лечебный эффект.

При очаговых реакциях в форме обострения в соско-бах конъюнктивы определяется аллергическая реакция с большим количеством гистиомоноцитов, лимфоидных форм, а также полиморфных нуклеаров с обнаружением базофилов (тучных клеток) у 28% больных, т. е. имеют­ся признаки реакций гиперчувствительности немедлен­ного типа [Зайцева Н. С, Бахолдина Л. П., 1973].

Принципиально важно подчеркнуть, что очаговые реакции четко показывают взаимосвязь состояния об­щей реактивности с клиникой заболевания глаза. Осо-бое внимание привлекает сообщение Г. Ф. Тэтиной

116

(1979) о высокой частоте неспецифнческих очаговых реакций на впутрикожное введение туберкулина у лиц, которые не страдают туберкулезными заболеваниями и которым необоснованно назначается противотуберку­лезная терапия.

Можно предположить, что ложная гипердиагностика туберкулеза связана с особенностями иммунологическо­го реагирования у высокочувствительных лиц с парал-лергией. На основании изучения иммунологических реакций на туберкулезный и герпетический антигены нами вместе с О. С. Слеповой выявлены группы боль­ных, способных отвечать выраженными реакциями кле­точного иммунитета (РБТ, РТМЛ) на туберкулин в пе­риод обострения офтальмогерпеса. При этом клиниче­ское выздоровление сопровождалось снижением реак­ции на туберкулин в течение 2—3 нед. Вместе с тем у ряда больных тяжелыми кератоувеитами длительное время обнаруживались высокая гиперсенсибилизация одновременно к туберкулину и герпесу или моносенси­билизация к туберкулину (у 11,3±3,7% больных). Эти исследования показывают возможность адъювантной неспецифической реакции организма на туберкулин по типу «резонанса» (параллергии) или свидетельствуют о наличии смешанной инфекции или аллергии по отно­шению к нескольким агентам.

У больных кератоувеитами при моносенсибилизации к туберкулину можно предположить наличие недиагно-стированиой клинически активной туберкулезной ин­фекции. Нарастание сенсибилизации лимфоцитов к ту­беркулину у больных увеитами по сравнению с контро­лем отмечено рядом авторов [Теплинская Л. Е., 1975; Хомяк Е. Я., Когосова Л. С, 1976; Филлипова С. В., 1977].

По данным лаборатории вирусологии и иммунопа­тологии МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца, сен­сибилизация лимфоцитов и антитела к туберкулину выявляется у больных увеитами различной этиологии, но чаще и в более высокой степени при туберкулезной агиологии болезни (рис. 23). Частота и интенсивность внутрикожных реакций и РБТ с туберкулином снижены у больных системными заболеваниями, особенно рев­матизмом и саркоидозом [Рысаева А. Г., 1982].

Таким образом, при выяснении этиологии увеита пажна комплексная оценка всех данных с учетом воз­можности гиперчувствительности к туберкулину вне

in

прямой связи с этиологией заболевания глаза, или, на­против, возможно установление туберкулезной природы увеита в случаях, когда подтвержден диагноз герпети­ческого кератоувеита.

В клинике исключение реакций гиперчувствитель­ности к туберкулину, связанных с воздействием неспе­цифических «разрешающих» или сопутствующих факто­ров, возможно при повторных исследованиях in vitro через 2—3 нед после курса неспецифической десенси­билизации. При оценке результатов в практике важно также выявить больных с угнетением иммунитета для проведения своевременной корригирующей терапии.

СТРЕПТОКОККОВЫЕ И СТАФИЛОКОККОВЫЕ УВЕИТЫ

Воздействие стрептококка осуществляется из хрони­ческих очагов фокальной инфекции или при остром стрептококковом заболевании. Известно, что р-гемоли-тический стрептококк группы А является «пусковым» фактором при ревматизме. В последнее время получе­ны данные о роли стрептококка в развитии аутоиммун­ных реакций ввиду «родства» его антигенов с некото­рыми тканями (в частности, при ревмокардитах и увеа-артритах).

Наиболее часто наблюдаются стрептококковые увеи-ты тонзиллогенной и одонтогенной природы, при кото­рых идентичные микробы обнаруживаются во влаге передней камеры, миндалинах, зубной гранулеме после удаления зуба [May D. R., 1978]. После тонзиллэкто-мни наблюдается выздоровление 75% больных fOffrct G., 1965—1970; O'Connor G., Hogan M. I., 1967].

У больных увситами антитела, сенсибилизация лим­фоцитов и очаговые реакции к стрептококку достоверно чаще обнаруживаются у больных ревматизмом и бо­лезнью Бехтерева по сравнению с другими группами, но реакции против стрептококка выявляются и в дру­гих группах больных (см. рис. 23).

Сравнительный анализ показывает, что, по данным очаговых реакций, стрептококковая инфекция является наиболее частым этнологическим фактором увеита.

Среди стафилококковых увеитов по патогенезу сле­дует выделить эндогенные, связанные с метастазирова-

IJ9

нием возбудителей в ткани глаза по кровеносным и лимфоидным путям (метастатическая офтальмия и па-нофтальмит), и экзогенные — при травме глаза (пост­травматический эндофтальмит). Чаще наблюдаются инфекционно-аллергические стафилококковые увеиты, обусловленные сенсибилизацией организма к стафило­кокку из очагов хронической инфекции, подобно стреп­тококковым увеитам.

Метастатические офтальмии, причиной которых яв­ляется стафилококк, описаны как осложнение после пневмонии, послеродового сепсиса, рожи, фурункулеза, пиелонефрита, удаления зуба, заболевания придаточных пазух носа. При этом наряду со стафилококком могут иметь значение стрептококк, менингококк, кишечная, синегнойная палочка и др. [Buiuc S. L., 1976]. Описаны ириты как осложнение острых конъюнктивитов стафи­лококковой этиологии у больных с аллергией и хрони­ческими заболеваниями, эндофтальмиты после коррек­ции афакии контактными линзами, постоперационные увеиты при наличии фильтрационной подушки и эндоф­тальмиты.

Доказательством этиологической связи увеита со стафилококком из зубного очага является выделение идентичного штамма золотистого стафилококка из обо­лочек глаза, теноновой капсулы и зуба у больного с абсцессом хориоидеи [Кацнельсои А. Б., 1936]. Однако практически выделить микробы из влаги передней ка­меры глаза удается крайне редко, что большинством автором рассматривается как свидетельство роли реак­ций гиперчувствительности, приводящих к инактивации возбудителя. Бактериологический контроль влаги перед­ней камеры показал, что ²/з выделенных штаммов — патогенные стафилококки, нечувствительные к пеницил­лину [Куглеев А. А., 1966].

Антитела и сенсибилизация лимфоцитов к стафило­ кокку наблюдаются в 2,6—27,2% случаев и могут обнаруживаться при увеитах различной этиологии. Наи­ более часто (27,2%) выявляются положительные реак­ ции у больных увситами туберкулезной и неясной этио­ логии, что указывает на достаточно широкое распро­ странение стафилококковой инфекции и, возможно, параллергии при наличии смешанной инфекции. У доно­ ров высокие титры антител практически не опреде­ ляются. ■ , , ... 1 ■ .

120

УВЕИ1Ы ПРИ ТОКСОПЛАЗМОЗЕ

Рассмотрим некоторые новые аспекты патогенеза и иммунопатологии, которые, на наш взгляд, имеют зна­чение для более глубокого понимания клиники и пато­генеза рецидивов токсоплазмоза органа зрения и могут быть использованы при разработке новых принципов и методов диагностики, лечения и предупреждения ре­цидивов болезни.

Для возникновения заболевания важное значение имеют доза и патогенная активность штаммов возбуди­теля, путь его проникновения в организм, возраст и со­стояние реактивности больного. Первым защитным барьером на пути инфекции являются лимфатические узлы, куда токсоплазмы проникают с лимфой. При нор­мальной иммунной защите и небольшой дозе возбуди­теля клинические проявления заболевания могут не развиться. Свидетельством перенесенного инфекцион­ного процесса являются положительная кожно-аллерги-ческая проба и повышение титров антител к токсоплаз-мину. При недостаточности защитных реакций в регио­нарных лимфатических узлах происходят размножение и накопление паразитов, паразитемия и гематогенный занос токсоплазм в глаз (преимущественно по задним коротким цилиарным венам) и в другие органы. Все факторы, ведущие к нарушению проницаемости ГОБ, способствуют проникновению паразитов в сосудистую оболочку, сетчатку и мозг. При приобретенном и обост­рении врожденного токсоплазмоза заболевание глаз наиболее часто возникает в периоде полового созрева­ния, при беременности, переохлаждении, вирусных и хронических инфекциях.

Инкубационный период 3—10 дней, продолжитель­ность паразитемии 5—7 дней. С 7—12-го дня на протя­жении 3—4 пед отмечается усиление реакций клеточ­ного и гуморального иммунитета с последующей ги­белью активных паразитов, но с сохранением их в ци­стах и макрофагах (псевдоцисты). Цисты образуются также при субклинических формах. Они сохраняются в сетчатке, тканях головного мозга и внутренних органов при наличии антител в сыворотке. Титры антител об­наруживаются 3—5 лет и более после заражения. По­вреждение паразитов в цистах имеющимися этиотроп-ными средствами весьма ограничено, что является су­щественным препятствием для полной санации

121

Зараженного организма. Клинически важен и тот факт, что токсоилазмы продуцируют токсин — токсотоксин, который вызывает мелкоочаговый некроз тканей глаза, нервной системы и других органов, а также поражение сосудов при остром токсоплазмозе. Нарушение крово­обращения (микроциркуляции) — эндоваскулиты, пе-риваскулиты, тромбоваскулиты, капилляротоксикозы с явлениями отека и ишемического некроза сетчатки, ге­моррагии — также расцениваются как важные факторы патогенеза. Преобладание некротических процессов при нерезко выраженной воспалительной реакции в тканях глаза наблюдается при угнетении клеточного и гумо­рального иммунитета. Токсоплазмоз у детей протекает тяжелее, чем в зрелом возрасте, что связывают с не­зрелостью защитных механизмов.

В возникновении и развитии острого токсоплазмоза глаз ведущими факторами являются: 1) паразитемия, вызванная генерализацией инфекции; 2) проникновение токсоплазм в глаз трансплацентарно или вследствие нарушения проницаемости ГОБ; 3) состояние клеточного и гуморального иммунитета к моменту инвазии.

При хроническом офтальмотоксоплазмозе в основе патогенеза лежат: 1) хронический инфекционно-аллер-гический процесс с образованием гранулем в глазу, с наличием васкулопатий, артериовенозных окклюзии, новообразования и склероза сосудов, ишемических ней-ропатий, пролиферативных процессов в ткани сетчатки и ее вторичной дистрофии. Пролиферирующие формы возбудителя не обнаруживаются, однако возможно ан­тигенное воздействие его продуктов, находящихся в цистах в тканях глаза или других органов; 2) наруше­ния клеточного иммунитета и других механизмов защи­ты, наличие сопутствующих заболеваний как факторов, определяющих возможности реактивации инфекции в организме больного и в тканях глаза; 3) глубокие ма­лоизученные нарушения метаболизма тканей сетчатки и увеа, дисферментоз, нарушения микроциркуляции, об­условливающие вторичные поражения тканей глаза — сетчатки и увеа; 4) образование аутоантигенов и, воз­можно, патологическое развитие процесса по механизму аутоаллергии. Хотя последнее предположение имеет много оснований, но пока недостаточно доказано.

Существование естественного иммунитета к токсо-плазмозу и роль генетических факторов не установле­ны. Восприимчивость к токсоплазме более выражена в

122

молодом возрасте, хотя не исключено заражение в воз­расте старше 60 лет. Формирование стерильного имму­нитета при заболевании возможно у лиц с активной защитой, но чаще развивается хроническая рецидиви­рующая форма токсоплазмоза, протекающая на фоне инфекционного нестерильного иммунитета. В экспери­менте показана роль клеточного и гуморального имму­нитета, а также интерферона в защите от повторной инфекции [Remington G. S., Merigan H., 1968; Reming­ton G. S., Krahenbuhl I. L., 1976], в то время как у человека значение гуморальных антител и сенсибили­зации в патогенезе токсоплазмоза остается недостаточ­но выясненным. Паразит биологически приспособлен к выживанию внутри клеток хозяина, поэтому фагоцитоз чаще является незавершенным, а гистиоцитарная реак­ция неполноценной. В ходе инфекции развиваются реак­ции Т- и В-иммунитета, что проявляется нарастанием внутрикожных реакций, блаеттрансформации и титров гуморальных антител. Последние выявляются с помощью реакции с красителем Сейбина — Фельдмана (1948), РСК, РПГА, преципитации в агаре, реакции флюорес­цирующих антител — РФА [Теплипская Л. Е., Калибер-дина А. Ф., 1980]. Антитела обнаруживаются через 2—4 нед от начала заболевания (или рецидива). Титры их достигают максимума в сроки до 8 мес, а затем снижаются в период от 1 года до 3—5 лет. При обост­рении заболевания их уровни повышаются, что имеет диагностическое значение. Основная роль антител за­ключается в том, чтобы сохранять кровь свободной от паразита и вместе с комплементом оказывать влияние на инкапсулированные токсоплазмы [Desmonts G., 1975]. Антиген токсоплазмы длительное время перси-стирует в селезенке, обеспечивая гуморальный ответ. В начальной фазе инфекционного процесса появ­ляются IgM-антитела, которые не обнаруживаются к концу 4-го месяца, к периоду увеличения содержания IgG. Последние сохраняются на высоком уровне в те­чение 6 мес, что свидетельствует о переходе процесса в хроническую стадию [Remington G. S., Miller М_м 1976]. Определение IgM и флюоресцирующих антител в сыворотке и влаге передней камеры имеет значение для диагностики активной, свежей инфекции и важно Для обоснования противоинфекционной терапии ново­рожденных, их матерей и больных увситами [Klanica I. et a!., 1979].

123

У 20—24% больных токсоплазмозом отмечено увели­чение содержания антител к ДНК и ревматоидного фактора [Тсплинская Л. Е. и др., 1982; Burns R. М„ et al., 1967; Rheins M. S,, 1967], что выявляется при аутоиммунных заболеваниях. При токсоплазмозном увейте обнаружены антитела и клеточная сенсибилиза­ция к S-антигену сетчатки, что может играть вторичную роль в реактивации и поддержании воспаления сетчат­ки [Nussenblatt R. В. et al., 1981]. Приведенные дан­ные позволяют считать, что аутоаллергия имеет значе­ние и в патогенезе токсоплазмоза глаз.

В совместных с Л. Е. Теплинской и А. Ф. Калибер-диной исследованиях нами показано, что антитела к токсоплазме в РФА определяются у 97,7% больных токсоплазмозом глаз, в то время как в РСК — только у 18,9% и при положительной внутрикожной пробе ~ у 31,1% больных [Шпак Н. И., 1978]. РБТ положи­тельна у 51,9%, частота ее обнаружения коррелирует с внутрикожной пробой и РФА. На основании сопостав­ления частоты положительных реакций и титров анти­тел у больных и в контрольной группе (рис. 24) можно сделать вывод об эффективности РФА для диагностики токсоплазмоза глаз в совокупности с данными клиники и при исключении другой патологии (р<0,01, t = 5,89). Наибольшее значение для диагностики имеют титры 1 :40 и выше. Однако низкие титры могут встречаться у 55% практически здоровых людей и характеризуют наличие токсоплазмозной инфицированности. Положи­тельная РБТ выявляется у '/э больных. В среднем про­цент бластообразования невысок (2,3%), хотя индиви­дуальные колебания значительны—(от 1 до 35%). Об­наружение слабовыраженных реакций в контроле свя­зано с широкой инфицированностью человека. Почти у ²/з больных с дистрофическими процессами при миопии, болезни Ильса, ретините обнаруживаются антитела к токсоплазмину и у '/з больных — положительные РБТ с токсоплазмином (средний уровень более высокий, чем у доноров). Использование в РБТ, кроме токсоплазми-на, других антигенов (туберкулин, стрептококк, стафи­лококк, ФГА, герпес) позволяет получить спектр реак­тивности больного к ряду возможных этиопатогенетиче-ских факторов увеита. Применение этих реакций яв­ляется важным компонентом обследования больного увеитом и способствует выбору антигенов для проведе­ния очаговых реакций, а также направления и методов

124

Рис. 24. Процент обнаружения и средние геометрические титров антител и сенсибилизации лимфоцитов к токсоплазмину у больных

увеитами и в контрольных группах.

а — РФЛ с токсоплазмой; б — РБТ с токсоплазмином. | — токсоплаэмозные увеиты (99 человек); 2 — туберкулезные увеиты (70 человек); 3—невоспали­тельные заболевания сетчатки (36 человек): 4 — доноры (69 человек). Светлые столбики — протнвотоксоплаэмозные антитела в РФА (а) и сенсибилизация к токсоплазмину в РБТ(б), заштрихованные столСнкн — средние геометрические титров антител в РФА.

Рис. 25. Процент рецидивов у больных офтальмотоксоплазмо-зом при различных уровнях протнвотоксоплазмозных анти­тел и реакции бласттрансфор-

мации.

1 _ рфД; 2 — РБТ. По оси аб­сцисс — уровень антител к токсо-плазмс и интенсивность сенсибили­зации лимфоцитов к токеоплазмнну в РБТ {%). по оси ординат—про­цент рецидивов.

Рис. 26. Процент обнаруже­ния антител и положитель­ной реакции блаеттрансфор-мации в период рецидива ■ клинической ремиссии у больных токсоплазмозными

хорноретинитами. ■ ■ РФД с "токсоплазмой; 2 — PGT с токсоплазнином. Заштри­ховавшие столбики — период обострения, светлые — клиниче­ская ремиссия.

Рис. 27. Процент рецидивов офтальмотоксоплалмоза в зависимости

от наличия у больного бактериальной полисенсибилизации и очагов

хронической инфекции.

1 — полиссисибнлнзация к двум аллергенам; 2 — полнеененбилизацля к трем