Механизм действия рибавирина

Исчезновение (излечение) инфицированных клеток (вторая фаза кривой) на фоне противовирусной терапии происходит под влиянием множества параметров, часть из которых можно модифицировать для оптимизации ответа на лечение. К ним относятся противовирусная эффективность комбинации препаратов, продолжительность лечения и применение RBV. Таким образом, пациентам с медленным снижением кривой во вторую фазу (таким, как больные с неблагоприятным генотипом IL28B, циррозом печени, HCV генотипа 3 или 1a и т. д.) требуется применение схемы с более выраженной противовирусной эффективностью в течение соответствующего периода времени. Кроме того, применение RBV может быть эффективным как для сокращения продолжительности лечения, так и для повышения частоты УВО при заданной продолжительности терапии. Это связано с ускорением второй фазы сокращения вирусной нагрузки на фоне RBV посредством до сих пор не установленных механизмов у пациентов, у которых было достигнуто эффективное подавление продукции вируса с помощью безинтерфероновых схем [10, 11].

Обнаружено, что RBV может вызывать выраженный, умеренный или преходящий противовирусный эффект у значительной доли пациентов, получающих его в качестве монотерапии [10–14]. Более того, на фоне монотерапии RBV наблюдалось снижение уровня аланинаминотрансферазы в сыворотке, что не зависело от противовирусной активности препарата [12–14]. Предполагается ряд возможных механизмов прямого подавления препаратом вирусной РНК-полимеразы. Однако умеренный противовирусный эффект монотерапии RBV in vivo делает эту гипотезу (прямое подавление РНК полимеразы) маловероятной. Высказано предположение о том, что противовирусная активность RBV обусловлена истощением внутриклеточного запаса гуанозинтрифосфата, вызванным подавлением инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ) под действием препарата. Однако другие мощные специфические ингибиторы ИМФДГ, используемые отдельно или в комбинации с RBV либо IFN, не оказывают существенного влияния на репликацию HCV у больных ХГС. Это свидетельствует о том, что подавление ИМФДГ не имеет отношения к противовирусной активности RBV [15]. У HCV-инфицированных больных, получающих RBV, была изучена также концепция мутагенных свойств RBV, приводящих к развитию «катастрофы ошибок», т. е. нарушению распределения мутантных вариантов в квазивидах и появлению поколения нежизнеспособных вирусных популяций. При этом были получены противоречивые результаты. Тем не менее недавно было выполнено исследование, в котором анализ RBV-индуцированных мутаций проводился с помощью высокочувствительного метода глубокого секвенирования. В этом исследовании было установлено, что RBV оказывает мутагенное действие на HCV путем индукции замены нуклеотидов, за счет чего можно объяснить противовирусную активность RBV [12]. Но RBV-индуцированный мутагенез не объясняет развитие биохимического ответа. И наконец, гипотеза о том, что RBV может действовать в качестве фактора, стимулирующего сигнальный путь IFN за счет повышения индукции IFN-стимулированных генов, не была подтверждена in vivo [14]. Таким образом, несоответствие между противовирусным и биохимическим ответом на RBV свидетельствует о том, что RBV может действовать посредством различных механизмов. При этом прямой противовирусный эффект препарата отчасти объясняется его мутагенными свойствами, а непрямой биохимический эффект реализуется посредством неизвестного еще механизма.