1.2. Антитромботические средства

Антиагреганты

1. Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ):

•  Ацетилсалициловая кислота (Аспирин).

2. Блокаторы АДФ (Р2Y₁₂)-рецепторов (тиенопиридины):

•  Тиклопидин (Тиклид).

•  Клопидогрел (Плавике).

3. Блокаторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) и потенциаторы аденозина:

•  Дипиридамол (Курантил).

Одной из причин развития ИБС является изменение функции тромбоцитов (Тц), активация синтеза тромбоксана А2 и снижение образования простациклина. Каскадная активация тромбоцитов представлена на схеме 1.3. Общим финальным механизмом активации тромбоцитов является повышение экспрессии гликопротеиновых рецепторов (GP IIb/IIIa-R) на поверхности тромбоцита, что приводит к образованию межтромбоцитарных связей, усилению агрегации тромбоцитов и, как следствие, - формированию тромба

Следовательно, активная, целенаправленная и длительная антитромбоцитарная терапия является патогенетически обоснованным компонентом лечения больных с острым коронарным синдромом.

Общие показания к назначению антиагрегантов

•  Стабильная стенокардия II-IV функционального класса.

•  Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда.

•  Первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых событий.

•  Постинфарктный кардиосклероз.

•  Профилактика тромбозов при интракоронарных вмешательствах.\

Ацетилсалициловая кислота (АЦСК) является неселективным необратимым ингибитором ЦОГ, что приводит к нарушению синтеза циклических эндоперекисей и их метаболитов (тромбоксана и проста - циклина). Тромбоксан (Тх-А₂), являющийся одним из самых мощных агрегационных факторов, синтезируется преимущественно в тромбоцитах, длительность жизни которых составляет 7-10 дней. При введении АЦСК происходит необратимая блокада ЦОГ, ресинтез которой невозможен, так как тромбоциты являются безъядерными клетками.

В эндотелии сосудов под влиянием ЦОГ происходит преимущественный синтез простациклина (Pgl₂), являющегося функциональным антагонистом Тх-А₂. АЦСК блокирует этот процесс в эндотелиоцитах, но так как они являются ядерными клетками, в них быстро происходит ресинтез фермента и восстанавливается продукция простациклина.

Антиагрегантный эффект при применении АЦСК достигается уже в малых дозах (30-325 мг/сут) и сохраняется в течение нескольких дней.При стабильном течении ИБС АЦСК назначают по 75-125 мг внутрь 1 раз в сутки, при обострении заболевания - по 250-325 мг 1 раз в сутки. В этих же дозах препарат назначают при кардиохирургических вмешательствах. Следует учитывать, что у женщин АЦСК менее эффективна в отношении первичной и вторичной профилактики инфаркта миокарда, чем у мужчин.

Применение АЦСК ограничивается при:

•  язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (вследствие снижения продукции цитопротекторных простагландинов в слизистой оболочке ЖКТ);

•  бронхоспастических состояниях (вследствие активации липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты и возможного увеличения продукции лейкотриенов, в том числе входящих в состав медленно реагирующей субстанции анафилаксии);

•  повышенной кровоточивости;

•  неконтролируемой артериальной гипертензии (АГ) или ее кризовом течении (вследствие возрастания риска фатальных геморрагических осложнений).

Кроме того, определенную осторожность следует соблюдать при назначении АЦСК с целью первичной профилактики ИМ и ишемического инсульта пациентам старше 70 лет (чаще случаи желудочно-кишечных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний)

Блокаторы АДФ (Р2Y₁₂)-рецепторов

Тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел, прасугрел) преимущественно подавляют АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, снижая количество функционирующих АДФ(Р2Y₁₂)-рецепторов и блокируя связывание с ними АДФ. Вследствие этого ограничивается вход кальция в тромбоциты и понижается экспрессия GP IIb/IIIа-ре- цепторов.

Антиагрегантный эффект тиклопидина примерно равен АЦСК и развивается на 5-е сутки, поэтому препарат не годится для использования в неотложных ситуациях. Максимальный эффект на АДФ-стимулированную агрегацию тромбоцитов отмечается на 8-11 день и сохраняется в течение 10 дней после отмены препарата. Тиклопидин назначают по 500 мг/сут в 1-2 приема, при хорошей переносимости суточная доза может быть увеличена до 750 мг. Он является препаратом выбора при непереносимости АЦСК. Побочные эффекты включают лейко- и нейтропению, диспепсические расстройства, аллергические реакции и гепатотоксичность.

Клопидогрел, являющийся одним из метаболитов тиклопидина, при применении в дозе 75 мг/сут по активности и безопасности значительно превосходит тиклопидин и АЦСК, но имеет более высокую стоимость. Он может использоваться в комбинации с АЦСК при остром коронарном синдроме, включая инфаркт миокарда, и чрескожных вмешательствах на коронарных артериях, когда необходима комбинированная терапия двумя антиагрегантами. Доза клопидогрела в этом случае составляет 75 мг/сут (после нагрузочной в 300 мг/сут), а длительность комбинированной терапии достигает 12 мес. Кроме того, комбинированная терапия может быть показана в течение длительного срока больным группы высокого риска и ишемическим инсультом.

Блокаторы ФДЭ

Дипиридамол является блокатором ФДЭ и аденозиндезаминазы. Ингибирование ФДЭ в тромбоцитах приводит к накоплению цАМФ и через активацию ряда промежуточных звеньев к снижению концентрации Са²⁺ в клетке. В результате уменьшается Са²⁺-зависимый процесс агрегации тромбоцитов. Кроме того, блокада ФДЭ в сосудах (в том числе коронарных) приводит к повышению уровня цАМФ, и, соответственно, их расширению.

Ингибирование аденозиндезаминазы дипиридамолом предотвращает разрушение аденозина, реализующего свои эффекты через аденозиновые рецепторы 1-го или 2-го типа. Активация A₁-аденозиновых рецепторов в миокарде приводит к снижению уровня цАМФ (через ингибирование аденилатциклазы) и развитию кардиодепрессивного эффекта со снижением потребности миокарда в кислороде. Активация А₂-аденозиновых рецепторов в гладкой мускулатуре сосудов способствует повышению активности аденилатциклазы, накоплению цАМФ и расширению сосудов (в том числе коронарных). Вместе с тем, дипиридамол может вызывать тахикардию и феномен «обкрадыванияя» зоны ишемии и повышает риск инфаркта миокарда.

Таблица 1.11. Сравнительная характеристика эффектов некоторых антиагрегантов (ШиловА. М.идр., 2003)

Средние суточные дозы дипиридамола составляют 75-600 мг (в 3- 4 приема). По антиагрегантной активности препарат значительно уступает АЦСК и тиенопиридинам.

.3. ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕСРЕДСТВА

Важнейшим аспектом комплексного медикаментозного лечения больных ИБС является применение гиполипидемических средств. Они назначаются в тех случаях, когда строго соблюдаемая диета (с ограничением насыщенных жиров) и коррекция образа жизни (снижение веса, прекращение курения, повышение физической активности) не приводят в течение 1,5-2 месяцев к тем целевым показателям липидов крови, которые желательны для больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Применение препаратов этой группы при ИБС приводит к уменьшению общей и коронарной смертности, основных коронарных событий, потребности в инвазивных вмешательствах на сердце, инсультов. При этом следует ориентироваться на уровни холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) (табл. 1.12).

Классификация гиполипидемических средств

•  Статины.

•  Фибраты.

•  Никотиновая кислота.

•  Секвестранты желчных кислот.

•  Блокаторы абсорбции холестерина.

Таблица 1.13. Влияние гиполипидемических препаратов на уровень липидов

Примечание: ТГ - триглицериды; ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности; ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности; ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности.

Гиполипидемические средства необходимо применять длительно, поэтому эффективность и безопасность препаратов имеет огромное значение. В настоящее время из всех гиполипидемических средств этим требованиям в большей степени отвечают статины.

Статины

Природные:

•  Ловастатин (Мевакор).

•  Симвастатин (Зокор).

Синтетические:

I поколение:

•  Флувастатин (Лескол, Лескол форте).

II поколение:

•  Аторвастатин (Липримар).

III поколение:

•  Розувастатин (Крестор)..

 Их механизм действия связан с блокадой ключевого фермента синтеза холестерина - З-гидрокси-З-метил-глютарилКоА-редуктазы (ГМТ-КоА-редуктазы) (схема 1.5).

В результате снижения содержания в печени холестерина повышается активность рецепторов гепатоцитов, осуществляющих захват липопротеидов низкой плотности

тельному уменьшению в крови ХС ЛПНП и общего ХС. Одновременно происходит умеренное снижение липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ).  С учетом биологических ритмов синтеза холестерина в организме (синтез его осуществляется преимущественно в ночное время), природные статины и синтетические препараты I поколения рекомендуется принимать вечером однократно. Лечение статинами должно проводиться постоянно, так как уже через месяц поле прекращения приема препарата уровень липидов крови возвращается к исходному. Обычно терапия препаратами данной группы начинается с небольших доз (для большинства препаратов 5- 10 мг/сут) с постепенным повышением до дозы, позволяющей достичь целевого уровня ЛПНП. Повышать дозу любого из статинов следует, соблюдая интервал в 1 месяц, так как именно за это время, как правило, достигается наибольший эффект препарата. Максимальные дозы статинов назначают при тяжелых гиперлипопротеинемиях, главным образом при семейной гиперхолестеринемии.

Использование статинов в первичной и вторичной профилактике ИБС снижает сердечно-сосудистую смертность, достоверно понижает общую смертность, количество инсультов любой этиологии независимо от возраста, пола, предыдущего медицинского анамнеза, исходного уровня холестерина. Синтетические статины на сегодняшний день дают наиболее мощный гиполипидемический эффект и имеют высокий профиль безопасности, что обусловлено особенностями их фармакокинетики и фармакодинамики (высокая селективность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, большой период полувыведения, наличие феномена «первого прохождения»). Кроме того, флувастатин и розувастатин метаболизируются в печени преимущественно изоформой цитохрома Р450 CYP2C9, что ассоциируется с хорошей переносимостью препаратов и меньшим числом лекарственных взаимодействий. Максимальный эффект отмечается уже на 7- 10-е сутки. Уровень триглицеридов понижается примерно на 25-45%, а ЛПВП возрастают на 5-10% (независимо от препарата и дозы, за исключением розувастатина). Кроме того, аторвастатин и розувастатин способны вызывать регресс явлений атеросклероза, уменьшая объем атеросклеротических бляшек.

Все статины, в целом, хорошо переносятся. Побочные эффекты включают увеличение активности трансаминаз, поражения мышц (рабдомиолиз). При приеме статинов необходим контроль функциональных проб печени и активности креатинфосфокиназы. Если активность креатинфосфокиназы превышает норму в 2 раза, то препарат следует отменить.

Фибраты