2. Возможны следующие механизмы действия лекарственных веществ.

Физические и физико-химические механизмы. Речь идет об изменении проницаемости и других качеств клеточных оболочек вследствие растворения в них лекарственного вещества или адсорбции его на поверхности клетки; об изменении коллоидного состояния белков и т. п.

Химические механизмы. Лекарственное вещество вступает в химическую реакцию с составными частями тканей или жидкостей организма, при этом они воздействуют на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействуют с веществами клеток.

Действие на специфические рецепторы основано прежде всего на том, что макромолекулярные структуры избирательно чувствительны к определенным химическим соединениям. Лекарственные средства, повышающие функциональную активность рецепторов, называются агонистами, а препараты, препятствующие действию специфических агонистов, – антагонистами. Различают антагонизм конкурентный и неконкурентный. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным медиатором за места соединения в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть восстановлена большими дозами агониста или естественного медиатора.

Влияние на активность ферментов связано с тем, что некоторые лекарственные вещества способны повышать и угнетать активность специфических ферментов.

Физико-химическое действие на мембраны клеток (нервной и мышечной) связано с потоком ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные препараты способны изменять транспорт ионов (антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза). Прямое химическое взаимодействие лекарств возможно с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Принцип прямого химического взаимодействия составляет основу антидотной терапии при отравлении химическими веществами.

3. Клиническая фармакокинетика (основные кинетические процессы, понятия биодоступности, распределения, констант абсорбции и элиминации, терапевтического окна и пр. Взаимодействие лекарств и пищи)

Клиническая фармакокинетика — второй важнейший раздел клинической фармакологии, оперирует данными, полученными только с участием человека. Этот раздел изучает с количественной и качественной стороны совокупность всех процессов прохождения и превращения лекарственного средства в здоровом и больном организме и выявляет закономерности между концентрацией лекарственного средства и наблюдаемыми эффектами. К основным фармакокинетическим процессам относятся:

Высвобождение лекарства из лекарственной формы, Всасывание (абсорбция), Распределение, Метаболизм, Выведение (экскреция)

Понимание этих процессов позволяет выбрать оптимальный путь введения лекарства, правильно дозировать препарат, прогнозировать скорость наступления и выраженность фармакодинамического эффекта, его продолжительность, оценивать вероятность нежелательных явлений, особенно токсических, рационально составлять лекарственные комбинации. Умение использовать на практике фармакокинетические процессы приобретает особое значение при анализе неудачи фармакотерапии, а также при лечении пациентов с выраженными функциональными нарушениями сердца, печени, почек и пр. Фармакокинетические процессы тесно связаны с наблюдаемыми фармакодинамическими эффектами лекарств. Прежде всего, это касается нарастания выраженности фармакологического действия препарата с увеличением его дозы. Для большинства лекарственных средств установлена достаточно высокая линейная корреляционная связь между уровнем лекарства в крови и клиническим проявлением эффекта. Вместе с тем этот эффект не может возрастать бесконечно при постоянном повышении концентрации и ограничен некоторым физиологическим пределом.

4. Фармакокине́тика (от др.-греч. φάρμακον — лекарство и κίνησις — движение) — раздел медицины, изучающий кинетические закономерности химических и биологических процессов, происходящих с лекарственным средством в организме млекопитающего. Фармакокинетику не следует путать с фармакодинамикой; говорят, что фармакокинетика — это наука о химических превращениях лекарства в организме, тогда как фармакодинамика — это наука о механизме действия лекарства на организм.

Всасывание. Во всех случаях, когда лекарственное средство вводится не в сосудистое русло, оно попадает в кровь путём всасывания; в случае твёрдой формы сначала происходит растворение (высвобождение), а затем молекулы лекарственного вещества проникают в системный кровоток, чаще всего путём простой диффузии из места введения, а иногда с помощью активного транспорта. Так называемые пролонгированные (ретардированные) лекарственные формы обеспечивают медленное, контролируемое поступление лекарственного вещества в организм и его биодоступность.

При приёме внутрь лекарственного вещества основного характера (амины) всасываются обычно в тонком кишечнике (сублингвальные лекарственные формы всасываются из ротовой полости, ректальные — из прямой кишки), лекарственные вещества нейтрального или кислого характера начинают всасываться уже в желудке.

Всасывание характеризуется скоростью и степенью всасывания (так называемой биодоступностью). Степень всасывания — это количество лекарственного вещества (в процентах или в долях), которое попадает в кровь при различных способах введения. Скорость и степень всасывания зависит от лекарственной формы, а также от других факторов. При приёме внутрь многие лекарственные вещества в процессе всасывания под действием ферментов печени (или кислоты желудочного сока) биотрансформируются в метаболиты, в результате чего лишь часть лекарственных веществ достигает кровяного русла. Степень всасывания лекарственного вещества из желудочно-кишечного тракта, как правило, снижается при приёме лекарства после еды.

Всасывание лекарственного вещества – это процесс поступления его из места введения в кровеносное русло, зависящий не только от путей введения, но и от растворимости лекарственного вещества в тканях, скорости кровотока в этих тканях и от места введения. Различают ряд последовательных этапов всасывания лекарственных средств через биологические барьеры:

1. Пассивная диффузия. Таким путем проникают хорошо растворимые в липоидах лекарственные вещества, и скорость их всасывания определяется разностью его концентрации с внешней и внутренней стороны мембраны.

2. Активный транспорт. В этом случае перемещение веществ через мембраны происходит с помощью транспортных систем, содержащихся в самих мембранах

3. Фильтрация. Лекарства проникают через поры, имеющиеся в мембранах, причем интенсивность фильтрации зависит от гидростатического и осмотического давления.

4. Пиноцитоз. Процесс транспорта осуществляется посредством образования из структур клеточных мембран специальных пузырьков, в которых заключены частицы лекарственного вещества, перемещающиеся к противоположной стороне мембраны и высвобождающие свое содержимое. Прохождение лекарственных средств через пищеварительный тракт тесно связано с их растворимостью в липидах и ионизацией. Установлено, что при приеме лекарственных веществ внутрь скорость их абсорбции в различных отделах ЖКТ неодинакова. Пройдя через слизистую оболочку желудка и кишечника, вещество поступает в печень, где под действием ферментов печени подвергается значительным изменениям. На процесс всасывания лекарства в желудке и кишечнике оказывает влияние рН. Так, в желудке рН 1–3, что способствует более легкому всасыванию кислот, а повышение в тонкой и толстой кишках рН до 8 – оснований.

5. Побочное действие лекарственных средств — нежелательные эффекты, возникающие при применении лекарственных средств в лечебных дозах. Нежелательные эффекты, вызываемые лекарственными средствами в дозах, превышающих терапевтические, рассматриваются как токсические. Побочные эффекты лекарственных средств могут быть обусловлены как специфической активностью препаратов, что связано в основном с их химической природой, так и с особенностями реакции организма на лекарственные средства. Более подробно по патогенетическому принципу побочные эффекты лекарственных средств можно классифицировать следующим образом

I. Побочные эффекты, обусловленные химической природой лекарственных средств. 1. Побочные эффекты, обусловленные специфическими фармакологическими эффектами лекарственных средств. 2. Побочные эффекты цитотоксической природы. 3. Вторичные побочные эффекты, обусловленные: а) изменениями сапрофитной микрофлоры в организме. 4. Побочные эффекты, обусловленные взаимодействием лекарственных средств друг с другом или с биологически активными ингредиентами пищевых продуктов. 5. Побочные эффекты аллергической природы. 6. Лекарственная зависимость. 7. Мутагенное, тератогенное и эмбриотоксическое действие.

II. Побочные эффекты, обусловленные особенностями реакции организма на лекарственные средства. 1. Побочные эффекты, связанные с генетически предопределенными особенностями организма. 2. Побочные эффекты, связанные с приобретенными особенностями организма.

Побочные эффекты могут возникать также в связи с отсутствием у лекарственных средств избирательности действия на определенные типы рецепторов. Например, анаприлин обладает противоаритмическим действием за счет блокады b1-адренорецепторов сердца и одновременно с этим может вызывать бронхоспазм в результате блокады локализованных в бронхах b2-адренорецепторов.

Побочные эффекты ряда лекарственных средств (ингибиторов моноаминоксидазы, антихолинэстеразных веществ и др.) связаны с нарушением синтеза эндогенных медиаторных веществ, а проявления побочного действия соединений мышьяка и солей тяжелых металлов (ртути, свинца и др.) — с ингибированием биологически важных ферментов.

6. Взаимодействие лекарственных средств — это количественное или качественное изменение эффектов, вызываемых лекарственными средствами при одновременном или последовательном применении двух и более препаратов

Фармакокинетический тип взаимодействия. Всасывание

На этапе всасывания лекарственное вещество из просвета кишечника проникает в кровь. Эффективность этого процесса может зависеть от pH среды. Так, абсорбция препарата кетоконазол уменьшается при совместном назначении его с антацидными средствами или блокаторами H2-гистаминовых рецепторов из-за снижения степени его ионизации.

В ЖКТ также возможно связывание лекарственного вещества с адсорбирующими средствами или анионобменными смолами либо образование нерастворимых комплексов. Эти явления тоже снижают всасывание препаратов.

Степень абсорбции препарата зависит и от перистальтики кишечника. Так, при усилении моторики ЖКТ всасываемость дигоксина снижается, а при ослаблении — увеличивается.

Угнетение ферментов, способствующих всасыванию, — еще один из видов взаимодействия. По такому механизму происходит уменьшение всасывания фолиевой кислоты при назначении дифенина.Биотрансформация. Основной орган, в котором происходит метаболизм лекарственных веществ, — печень. В печени происходят две фазы биотрансформации. В первой фазе происходит окисление, опосредуемое системой цитохромов P450 (CYP450). Эти ферменты могут индуцироваться или ингибироваться, что ведет к ускорению или замедлению метаболизма лекарственных веществ. Во второй фазе биотрансформации увеличивается гидрофильность метаболитов, что облегчает их выведение почками.

Индукция ферментов приводит к увеличению синтеза CYP450. В результате ускоряется метаболизм лекарственных препаратов, что может привести к снижению или отсутствию их эффекта. Таким действием обладают, например, барбитураты и рифампицин, которые ускоряют как собственные метаболизм, так и метаболизм других лекарственных веществ.

Ингибирующее влияние на ферменты биотрансформации приводит к замедлению метаболизма препаратов. В результате повышается их концентрация в плазме крови и увеличивается риск токсического действия. Подобным образом действуют такие препараты, как флуконазол, эритромицин и тетурам

Связывание с белками крови. Взаимодействие веществ возможно на этапе их транспорта (связывания) с белками крови. В этом случае одно вещество может вытеснять другое из комплекса с белками плазмы крови.

Фармакодинамический тип взаимодействия. В зависимости от конечного результата взаимодействия ЛС выделяют следующие варианты: синергизм (сенситизация, аддитивное действие, суммация, потенцирование); антагонизм; индифференция. Изменение конечного терапевтического эффекта при различных вариантах взаимодействия двух препаратов (А и Б) можно представить следующим образом: 1. Сенситизация и аддитивное действие (А или Б < А + Б < АБ). 2. Суммация (А + Б = АБ). 3. Потенцирование (А + Б > АБ). 4. Антагонизм (А + Б < А или Б). 5. Индифференция (А + Б = А или Б).