Глава VI. Применение декомпрессии холедоха и внутримышечных введений кортексина для коррекции структурных и функциональных нарушений в головном мозге при обтурационном холестазе

6.1. Оценка функционального состояния печени после декомпрессии холедоха и использования кортексина при обтурационном холестазе..... 77

6.2. Уровень эндогенной интоксикации и процессов ПОЛ при лечении острого внепеченочного холестаза кортексином на фоне декомпрессии холедоха................................................................................. 80

6.3. Коррекция структурных и функциональных изменений в головном мозге при остром внепеченочном холестазе декомпрессией холедоха и

внутримышечными введениями кортексина............................................... 82

Глава VII. Влияние декомпрессии холедоха и последующих введений мексидола и кортексина

НА ЦЕРЕБРАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ НА ФОНЕ ОБТУРАЦИОННОГО ХОЛЕСТАЗА

7.1. Показатели функционального состояния печени на фоне лечения обтурационного холестаза внутримышечными введениями кортексина и внутривенными инфузиями мексидола............................................ 85

7.2. Оценка процессов перекисного окисления липидов и эндотоксикоза на фоне лечения обтурационного холестаза введениями кортексина и мексидола................................................................................. 89

7.3. Исследование динамики морфологических изменений головного мозга при лечении обтурационного холестаза мексидолом и

кортексином............................................................................. 92

ЗАКЛЮЧЕНИЕ........................................................................ 94

ВЫВОДЫ................................................................................. 103

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ......................................... 104

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК............................................ 105

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АОЗ - антиоксидантная защита

АОС - антиоксидантная система

АсАТ - аспартатаминотранфераза

в/в - внутривенный

в/м - внутримышечный

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ЖКБ - желчнокаменная болезнь

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

МДА - малоновый диальдегид

МЖ - механическая желтуха

ОВХ - острый внепеченочный холестаз

ПН - печеночная недостаточность

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПЭ - печеночная энцефалопатия

СРО - свободнорадикальное окисление

ФР - 0,9% раствор хлорида натрия

ЦНС - центральная нервная система

ЩФ - щелочная фосфатаза

М - значение средней арифметической

т - значение отклонения средней арифметической

р - достоверность различий исследуемых показателей к исходному уровню

Р1 - достоверность различий исследуемых показателей к 3 суткам эксперимента (начало лечения)

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) является широко распространенным заболеванием (Бадретдинова А.Р., 2011; Винник Ю.С. с соавт. 2012; Tavani A. et al., 2012). В России жёлчные камни обнаруживаются у 5-25% населения (Гальперин Э.И., Ветшев П.С., 2009; Трифонова Э.В., 2013). В хирургических клиниках больные с ЖКБ занимают ведущее место среди пациентов с заболеваниями органов брюшной полости, при этом растет количество осложненных форм (Мухаметшина Э.И., 2005; Кукош М.В. с соавт., 2005; Вотьев И.В. с соавт., 2012). Одним из грозных осложнений, которое чаще всего сопровождается инвалидизацией и летальным исходом, является механическая желтуха (Аралова М.В., Глухов А.А., 2010).

Тяжесть развивающейся на фоне обтурации холедоха механической желтухи зависит от степени угнетения функционального состояния печени и прогрессирующей печеночной недостаточности (Пиксин И.Н. с соавт., 2003; Беляев А.Н. с соавт, 2007). Это всегда сопровождается нарастанием явлений эндогенной интоксикации, усилением свободнорадикального окисления липидов и снижением антиоксидантной защиты организма (Ивашкин В.Т. с соавт., 2008; Assimakopoulos S.F et al., 2007). Все это в итоге приводит к прогрессирующей полиорганной недостаточности с вовлечением в патологический процесс центральной нервной системы.

Понятие печеночной энцефалопатии объединяет широкий спектр изменений головного мозга - от обратимых метаболических нарушений, включая отек мозга, до необратимых нарушений его структуры, нередко завершающихся инвалидизацией больных (Смолина С.П. с соавт., 2013; Vaquero J. et al., 2003; Bemeur С. et al., 2010). В основе их развития лежат наличие гипоксии и энергетического голода нервных клеток, усиление перекисного окисления липидов в мембранах нейронов и истощение

митохондриальной антиокислительной системы (Desjardins Р. et al., 2012; Butterworth R.F., 2013).

Наряду с хирургическим лечением обтурационного холестаза, минимизация поражений нервной системы является важной задачей комплексной терапии. Коррекцию печеночной энцефалопатии можно достигнуть применением лекарственных средств, направленных на стабилизацию клеточных мембран, борьбу с ишемией, замедляющих процессы перекисного окисления липидов, улучшающих энергообеспечение клеток (Надинская М.Ю., Подымова С.Д., 2006; Cobos MJ. et al., 2014). С перечисленных выше позиций представляется интересным изучение возможности применения мексидола (Zor'kina A.V. et al., 2009) и кортексина (Дьяконов М.М., Шабанов П.Д., 2011) для коррекции церебральных нарушений, возникающих при остром внепеченочном холестазе. Решению вышеуказанных вопросов посвящено настоящее исследование.

Цель работы. Изучить выраженность печеночной энцефалопатии у больных с обтурационным холестазом и оценить в эксперименте эффективность цитопротекторов мексидола и кортексина в коррекции морфофункциональных нарушений головного мозга.

Основные задачи исследования.

1. Исследовать влияние механической желтухи на выраженность печеночной энцефалопатии у больных и степень её коррекции после оперативного пособия и медикаментозной терапии.

2. Оценить в эксперименте морфофункциональные изменения головного мозга на разных сроках обтурации холедоха и выявить степень их восстановления после декомпрессии желчевыводящих путей и внутривенных инфузий физиологического раствора.

3. Изучить в эксперименте эффективность раздельного и совместного применения мексидола и кортексина по динамике процессов перекисного окисления липидов и нормализации структурных нарушений головного мозга

при обтурационном холестазе на фоне хирургической декомпрессии общего жёлчного протока.

Научная новизна.

1. Показана недостаточная эффективность традиционной медикаментозной терапии печеночной энцефалопатии у больных острым внепеченочным холестазом, а также ее связь с выявленными биохимическими нарушениями и показателями, отражающими состояние физического и психического здоровья.

2. Изучены в эксперименте интенсивность процессов перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной защиты в ткани мозга на разных сроках обтурации общего желчного протока.

3. Исследована роль процессов перекисного окисления липидов в генерации структурных изменений головного мозга и степень их коррекции после применения мексидола.

4. Показана эффективность кортексина в виде монотерапии и при совместном применении с мексидолом в нормализации тканевых и биохимических изменений головного мозга вследствие обтурационного холестаза.

Практическая ценность. При остром обтурационном холестазе выявлены явления эндотоксикоза, приводящие к усилению процессов липопероксидации, что способствует возникновению морфофункциональных нарушений в головном мозге, нуждающихся в патогенетически обоснованной антиоксидантной и нейропротекторной коррекции.

Экспериментально доказана эффективность мексидола и кортексина для профилактики и лечения церебральных нарушений, возникающих при остром обтурационном холестазе в результате повышения интенсивности свободнорадикальных процессов и подавления активности антиоксидантной системы.

Внедрение в практику. Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность ГБУЗ РМ «Мордовская Республиканская клиническая больница», ЦНИЛ Медицинского института ФГБОУ ВПО «МГУ имени Н.П. Огарёва». Фрагменты диссертации включены в программу обучения студентов старших курсов, клинических ординаторов и интернов на кафедре общей хирургии им. проф. Н.И. Атясова ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва».

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Обтурационный холестаз у больных сопровождается развитием печеночной энцефалопатии, степень которой зависит от сроков обтурации и уровня нарушений биохимических показателей. Применяемая в пред- и послеоперационном периоде традиционная медикаментозная терапия существенно не влияет на выраженность энцефалопатии.

2. Глубина структурных изменений головного мозга при обтурационном холестазе зависит от сроков обтурации холедоха, выраженности эндотоксикоза и обусловлена активацией процессов перекисного окисления липидов в тканях головного мозга.

3. Применение мексидола и кортексина в комплексном лечении обтурационного холестаза способствует снижению процессов перекисного окисления липидов, путем активации антиоксидантной системы на органном (ткани головного мозга) и организменном уровне и сопровождается значительной нормализацией структурных нарушенийголовного мозга.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на ежегодных (ХХХУ-ХХХХП) научных конференциях «Огарёвские чтения» Медицинского института «МГУ им. Н.П. Огарёва» (г. Саранск, 2006-2013 гг.); ежегодных (ХИ-ХУИ) научных конференциях молодых учёных, аспирантов и студентов Медицинского института «МГУ им. Н.П. Огарёва» (г. Саранск, 2007-2013 гг.); XIV межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и

реабилитации больных» (г. Пенза, 2009 г.); Всероссийских конференциях с международным участием «Человек и его здоровье-2008» (г. Санкт-Петербург, 2008 г.), «Мечниковские чтения-2009» (г. Санкт-Петербург, 2009 г.), «Татьянин день» (г. Москва, 2010 г.); XVII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2010» (г. Москва, 2010 г.), XVIII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2011» (г. Москва, 2011 г.). Результаты работы прошли апробацию при выполнении научного исследования в рамках программы «Участник молодежного научно-инновационного конкурса» («У.М.Н.И.К.»), проводимой Фондом содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической

сфере (2011-2013 гг.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 23 научные работы, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Зарегистрировано 1 рационализаторское предложение.

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 129 страницах компьютерного набора, содержит 13 таблиц и 25 рисунков. Работа состоит из введения, семи глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 148 отечественных и 60 иностранных источников.