24.Комбинированное действие лекарств. Явления, возникающие при повторном

введении препаратов. Если в организм одновременно вводят два или более лекарственных веществ, то получают комбинированное их действие. В некоторых случаях действие одного лекарства не сказывается на действии другого. Но чаще имеется их взаимное влияние.

В зависимости от конечного результата взаимодействия ЛС выделяют следующие варианты: синергизм ; антагонизм; индифференция.

Примером прямого синергизма л. с. может служить наркотическое действие хлоралгидрита и алкоголя.

Конкурентный антагонизм в фармакологии наблюдается между структурно сходными веществами, например, сульфаниламидами и ПАБК.

Явления, возникающие при повторном введении лекарства:

1. Фармакологический эффект препарата не изменяется при повторном применении. Наиболее часто встречающийся вариант и наиболее желательный.

2. Эффект препарата усиливается при повторном применении. Это может происходить в результате следующих процессов;

а) материальная кумуляция - при повторном введении одного и того же вещества в организме в результате снижения процессов элиминации накапливается лекарственный препарат, т.е. материальный субстрат. Склонностью к материальной кумуляции отличаются непрямые антикоагулянты, витамины А и Д, фенобарбитал.

б) функциональная кумуляция - при повторном введении одного и того же вещества накапливается не он сам, а его эффект. Примером такого действия является длительное применение этилового спирта при алкоголизме, приводящее к токсическому действию на ЦНС в виде острого психоза, называемого -белая горячка-. Типичным примером функциональной кумуля­ции является нарушение психики при хроническом алкоголизме. Сам этиловый спирт быстро окисляется и в тканях не задерживается, суммируются его нейро-тропные эффекты.

3. Ослабление фармакологического эффекта при повторном применении называется привыкание, или толерантность. Привыкание характеризуется постепенным ослаблением эффекта при длительном применении лекарственного препарата, в результате чего для достижения того же самого эффекта приходится повышать вводимую дозу лекарства. Привыкание может возникнуть в результате интенсификации элиминации препарата (повышение активности печеночных ферментов - характерно для барбитуратов) или при снижении чувствительности рецепторов к нему (уменьшение числа бета-адренорецепторов при длительном применении бета-адреномиметиков). Вариантом этого действия является тахифилаксия - то есть быстрое привыкание, при котором фармакологический эффект может полностью исчезнуть уже после нескольких последовательных введений. Примером тахифилаксии является эффект непрямого адреномиметика эфедрина. При первом введении эфедрин оказывает хорошее сосудосуживающее действие, а при нескольких последовательных введениях с небольшим интервалом эффект его пропадает. Механизм этого действия связан с тем, что эфедрин оказывает свой эффект за счет выброса из нервных окончаний медиатора норадреналина, а при истощении его запасов исчезает и его эффект.

4. Лекарственная зависимость, или пристрастие. Некоторые химические соединения при повторном введении в организм определенным образом вмешиваются в обменные процессы и приводят к тому, что у человека возникает тяга к повторному их приему. Таким эффектом обладают лекарственные препараты с наркотическим типом действия (морфин, кодеин, этанол и др.), а также ряд нелекарственных наркотических средств (героин, кокаин, марихуана). При отмене препарата у человека, у которого возникла лекарственная зависимость к нему, проявляется специфический симптомокомплекс - абстинентный синдром (ломка, похмелье), который доставляет сильный дискомфорт человеку, иногда мучительный, вплоть до угрожающих жизни состояний. Лекарственная зависимость может быть психическая, проявляющаяся в основном в психической сфере, и физическая, проявляющаяся жалобами со стороны внутренних органов. Лекарственные препараты с наркотическим типом действия подлежат особому учету, хранению и отпуску. Лечение наркомании чрезвычайно сложная задача современной медицины, и положительные результаты этого лечения, к сожалению, бывают гораздо реже, чем отрицательные.

5. Сенсибилизация. При введении в организм препарата, являющегося антигеном, он стимулирует образование антител к нему, и при повторном введении возникает реакция антиген - антитело с типичными аллергическими проявлениями. Это характерно в основном для белковых препаратов (инсулин) или крупномолекулярных соединений (гормоны). Однако такая реакция может быть и на низкомолекулярные соединения, которые становятся полноценными антигенами, соединяясь с белками (альбуминами) крови.

25.Пресистемная элиминация. Пресистемная элиминация, эффект «первого» прохождения через печень - активный метаболизм лекарственного средства в печени, т.е. метаболизм до его поступления в системный кровоток. Препараты, подвергающиеся пресистемной элиминации, имеют низкую биодоступность при приеме внутрь даже при полном их всасывании.

ЛС могут оказывать влияние на ферменты печени и других органов и систем организма:

Угнетать (циметидин, левомицетин). В результате угнетения конкретных ферментов, эффект препаратов, которые разрушаются этими ферментами, увеличивается.

Индуцировать (стимулировать синтез и активность ферментов). Например, фенобарбитал, рифампицин значительно увеличивают количество микросомальных ферментов, поэтому действие препарата, разрушаемого этим ферментом уменьшается.

Ярким примером является нитроглицирин.

26.Фармаконадзор (понятие, основные задачи и методы). Фармаконадзор – это научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением побочных эффектов или любых других проблем, связанных с препаратом.

Задачи системы фармаконадзора

-Изучение безопасности зарегистрированных ЛС в условиях клинического их применения на большой популяции людей;

-Распространение получаемых в ходе мониторинга данных через специализированные средства массовой информации;

-Выявление неблагоприятных взаимодействий лекарств с химическими веществами, другими ЛС и пищевыми продуктами;

- Выявление фальсифицированных и недоброкачественных ЛС и др.;

- Выявление использования ЛС по неизученным и неразрешенным показаниям;

- Выявление злоупотребления лекарственными препаратами;

- Выявление медицинских ошибок;

- Выявление влияния ЛС на качество жизни

С регуляторной точки зрения мониторинг безопасности лекарственных средств включает 2 фазы:

• На предрегистрационной стадии изучения нового лекарственного препарата источниками информации о его безопасности являются сообщения о развитии серьезных непредвиденных нежелательных реакций и явлений в ходе проведения клинических исследований, ежегодных отчетов по безопасности и заключительных отчетов клинических исследований.

• На пострегистрационной стадии обращения лекарственных средств источники информации - спонтанные сообщения о лекарственно-обусловленных проблемах от работников здравоохранения, производителей лекарственных средств и других субъектов обращения ЛС, периодические отчеты по безопасности лекарственных средств, а также данные постмаркетинговых исследований IV фазы и фармакоэпидемиологических исследований.

Методы:

1) осуществляет: мониторинг использования ЛС с целью выявления ранее неизвестных нежелательных реакций;

2) формирование сигналов и их оценка;

3) выявление причинно-следственной связи, факторов риска и возможных механизмов развития;

4) определение частоты НР;

5) определение соотношения риска и пользы при применении ЛС;

6) разработка мер, направленных на повышение безопасности ЛС;

7) выявление фальсифицированных и недоброкачественных ЛС;

8)сравнение риска, связанного с применением изучаемого ЛС, с риском альтернативного лечения;

9) обучение и информирование работников системы здравоохранения и пациентов, а также

10) изучение опыта нерегламентированного применения лекарственных средств