1.6. Узелковая форма антракоза

Узелковая (интерстициальная) форма антракоза (она же пневмокониоз, иногда хронический профессиональный обструктивный бронхит). Заболевание характеризуется фиброзным интерстициальным замещением легочной ткани. Возникает в результате постоянной и длительной ингаляции угольной пыли с большим содержанием силикатов. Характеризуется образованием фиброзных узелков приводящих к бронхиальной обструкции и функциональным нарушениям легких. Заболевание развивается вследствие накопления в альвеолах угольной пыли в дальнейшем поглощаемой альвеолярными макрофагами. Макрофаги, поглощая угольные частички, погибают и разрушаются, выделяя в ткань ферменты деструктивно на нее влияющие (в первую очередь матричная металопротеиназа и П-провоспалительные цитокины), в результате чего развивается местный хронический воспалительный процесс, приводящий к замещению легочной ткани на соединительную. Несмотря на тяжелые последствия, заболевание считается легкой формой пневмокониоза, в связи с тем, что при интерстициальной форме фиброзные процессы имеют локальный характер и не приводят к полной потере легочной функции (Бабанов, 2010).

1.7. Узловая форма антракоза

Узловая форма антракоза (она же антракосиликоз, прогрессирующий массивный фиброз) характеризуется слиянием угольных макул с соответствующим образованием крупных фиброзных зон, принимающих форму узлов. Патогенез данной формы заболевания сходен с интерстициальной формой антракоза, отличаясь только масштабами патологического процесса. Данная форма заболевания способна приводить к полной потере легкими дыхательных функций (Иванов, 1996)

1.8. Хроническая обструктивная болезнь легких

Является одной из самых распространенных патологий, вызывающих перманентное воспаление органов дыхательной системы.

С этой болезнью связан ген α1-антитрипсина. В начале 1960х годов из человеческой сыворотки был выделен трансингибиторный протеин, названный α1антитрипсином, или ААТ. ААТ — это гликопротеин острой фазы, он подавляет как трипсин, так и целый ряд серинпротеиназ, а его главная физиологическая роль заключается в ингибировании протеолитического энзима — нейтрофильной эластазы. Дальнейшее изучение ААТ выявило связь между его дефицитом и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Далее были изучены структура, функции и клиническое значение этого протеиназного ингибитора (PI) и показано его аутосомнорецессивное наследование. Дальнейшее наблюдение за пациентами с ХОБЛ, ассоциированных с ААТ, выявило, что курение значительно ухудшало их состояние и укорачивало жизнь почти на 20 лет. Развитие способов изучения протеина позволило обнаружить новое число вариантов этого протеина, например дефектную аллель Z. Было показано, что некоторые ААТ-дефектные аллели связаны не только с ХОБЛ, но и с заболеваниями печени: например, гомозиготный носитель Z-аллели был связан с циррозом печени у маленьких детей, тяжелой гепатопатии — с дефектом аллели Mmalton и Mduarte .

Дальнейший поиск причины связи между заболеваниями легких и недостатком ААТ привел к развитию так называемой протеиназноантипротеиназной теории. В огромном числе исследований было показано, что различные протеолитические энзимы нарушают матричную структуру легкого, что ведет к неадекватной работе легких. ААТ — доминирующий протеиназный ингибитор в бронхоальвеолярном смыве. С недавних пор в распоряжении врачей имеются препараты ААТ, которые реконструируют в легком эластазноингибиторный потенциал сыворотки у больных с дефицитом ААТ. Его применяют внутривенно или в виде аэрозоля .

Развитие современных технологий открыло новые возможности для анализа ААТ-ассоциированных заболеваний. В 1980х годах ААТ-ген был локализован, клонирован и секвенирован на хромосоме 14 . Затем были клонированы и секвенированы многочисленные дефекты ААТ-гена, охарактеризованы возможные мутации и их влияние на синтез, и функцию ААТ. Клонирование и структурный анализ ААТ-гена позволили провести генетический синтез гликозилированного человеческого ААТ в фибробластах. Появилась возможность прямого трансфера и локальной экспрессии ААТ-гена в дыхательных путях in vivo с помощью аденовирусного вектора. Генный продукт ААТ уже можно использовать для внутривенного и ингаляционного введения.

1.9. Хроническая гранулематозная болезнь

Одним из тяжелых наследственных заболеваний является хроническая гранулематозная болезнь. Данной патологией страдают преимущественно дети. Среди них доля заболеваемости у девочек составляет около 20%. Болезнь провоцируется генетически запрограммированными изменениями структуры, дефицитом или полным отсутствием фермента НАДФН-оксидазы, который катализирует процесс возобновления составляющих кислорода до активной формы, когда он переходит в супероксид.

Больные страдают повторными бактериальными инфекциями, заканчивающимися, в конце концов, летально с формированием в легком множественных гранулем. Исследование состояния фагоцитов и метаболизма нейтрофилов у этих пациентов обнаружило, что эти клетки, в отличие от нормальных нейтрофилов, не продуцируют супероксидный радикал (О2), и, таким образом, фагоцитированные бактерии не убиваются. Для строительства действенного антимикробного кислородного радикала необходим О2оксидредуктазный энзим или NADPHоксидаза, находящаяся в плазматической мембране фагоцитов. Первичным продуктом NADPHоксидазы является супероксидный радикал.

Было показано, что это заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному или Х-сцепленному рецессивному типу. Это означает, что заболевание генетически гетерогенно и обусловлено как минимум дефектами двух разных генов: один Х-сцепленный, другой — аутосомный. Открытие того, что Х-сцепленная форма связана с отсутствием гемопротеина — цитохрома b558, позволяет предположить, что эта форма представлена Х-сцеплено кодированной компонентой — NADPHоксидазным комплексом. В 1986 г. ген для Х-хромосомной, цитохромb558негативной формы заболевания ХГЗ (Xb) был клонирован в соответствии с его хромосомной локализацией . Ген кодирует тяжелую цепь цитохрома b558. Позже была разъяснена основа цитохромb558активной формы ХГЗ (AB) с дефектом в αцепи гена. Помимо этих двух форм, при которых отсутствует мембранный цитохром в одной из цепей, открыли аутосомнорецессивную цитохромb558позитивную форму СПВ (AB+), которая связана с отсутствием второго, цитозольного компонента NADPHоксидазного комплекса. ХГЗ — очень редкое заболевание, поэтому методы генной терапии для него не разработаны, хотя теоретически терапия его возможна методом трансфера гена.