Глава 1

ОПИОИДНЫЕ АНАЛГЕТИКИ

1.1 Современное состояние проблемы фармакотерапии острой боли

Опиоидные аналгетики¹ остаются основной группой лекар­ственных средств, применяемых для лечения острой боли. Благодаря высокой эффективности по сравнению с другими обезболивающими лекарственными средствами опиоидные аналгетики наиболее часто применяются у пациентов с боле­вым синдромом травматического, ишемического характера, у больных со злокачественными новообразованиями, а также в послеоперационном периоде (А.П. Голиков, 1994; Р.Н. Ле­бедева, 1994; Н.А. Осипова, 1994; J.B. Forrest, F. Camu 1993). Возросшие требования клиницистов по созданию высокоэф­фективного аналгетика с достаточной терапевтической ши­ротой, незначительным перекрестным взаимодействием с другими лекарственными средствами, и минимумом побоч­ных действий привели к появлению ряда новых препаратов, различающихся аналгетической активностью, фармакодинамическими свойствами, влиянием на функции жизненно важных систем организма (см. схему на стр. 9).

1 Согласно решению терминологической комиссии амн ссср следует при­менять термин "аналгезия" вместо "анальгезия" — опубликовано в журнале "Анестезиология и реаниматология", № 3, 1986 г.

Исходя из различного взаимодействия опиоидов с той или иной из субпопуляций опиоидных рецепторов: мю-, капа-, дельта-, сигма- (Е. Freye, 1987), опиоидные аналгетики разделяются на сле­дующие 4 группы.

Полные агонисты опосредуют аналгетический эффект путем связывания с мю-опиоидными рецепторами. К их числу относятся: фентанил, альфентанил, суфентанил, ремифентанил, морфин, пиритрамид, мепиридин, промедол, просидол, кодеин, омнопон, трамадол. Последний дополнительно обла­дает неопиоидной аналгетической активностью, ингибируя серотонин-норадреналинергические механизмы передачи болевой импульсации (R.B. Raffa et al., 1992). Полные (сино­ним — чистые) агонисты при связывании в основном с мю-опиоидными рецепторами вызывают их активацию, что приводит к развитию максимального аналгетического эффекта.

Частичный агонист (бупренорфин) слабее активирует мю-опиоидные рецепторы, вызывая лишь их частичные конформационные изменения (О.Н. Чиченков, 1994; Е. Freye, 1995).

Агонист-антагонисты связываются преимущественно с капа-опиоидными и блокирует мю-опиоидные рецепторы. Пред­ставителями этой группы являются: пентазоцин, буторфанол, налбуфин (D.R. Jasinski, 1984; Е. Freye, 1987; M. Wood, 1990).

Полный антагонист (налоксон) при связывании с опиоидными рецепторами не активирует, а блокирует их, устраняя эффекты агонистов.

В клинической практике многих стран мира, в том числе и в России, за последнее десятилетие нашли широкое приме­нение опиоидные аналгетики, обладающие смешанным ти­пом действия, проявляющие одновременно свойства агониста (например к мю- или капа- опиоидным рецепторам) и антаго­ниста (к мю-рецепторам). К.A. Lehman, et al. (1987), изучая проблему обезболивания в ФРГ в 188 медицинских учреж­дениях, отмечают, что наиболее частым способом послеопе­рационного обезболивания является системное введение аналгетиков, практически половина из которых — опиоид­ные. Среди них наиболее распространенными аналгетиками являлись: пиритрамид (28%), бупренорфин (24%), пентазо­цин (20%), петидин (13%). По данным P.Evans, 1989 (Велико­британия), в послеоперационном периоде среди группы опиоидов наиболее часто применяются бупренорфин, налбуфин. В России в отделениях интенсивной терапии и реа­нимации, в практике бригад врачей скорой и неотложной ме­дицинской помощи (СНМП) широко используются "традици­онные" наркотические аналгетики (промедол, омнопон, морфин), которые не всегда оказываются достаточно эффективными в лечении острой боли. Кроме того "классичес­кий" аналгетик морфин трудно признать идеальным в связи с его способностью угнетать дыхание, моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), влиять на сфинктер Одди, вызывать тошноту, рвоту, привыкание и зависимость (Н.А Осипова., 1994, Е. Freye, 1995).

Рассмотрим наиболее важные с клинической точки зрения современные опиоидные аналгетики.

Бупренорфина гидрохлорид — один из популярных пре­паратов для послеоперационного обезболивания за рубе­жом (P.J.D. Evans, 1989; Е. Freye, 1995), известный в России как темгезик, норфин, анфин, нопен, нопан, торгезик, сангезик, бупренекс. Бупренорфин находит широкое применение для обезболивания в онкологии (Н.А. Осипова, В.В. Петрова, Г.А.Новиков и соавт., 1992), кардиологии (W.S. Mils et al., 1984), травматологии (J. De Castro et. al., 1982), анестезиоло­гии (M. Adt et al., 1982; J. De Castro et al., 1982), урологии (A. Ikeda, et al., 1991). Бупренорфин относится к частичным агонистам (мю-опиоидных рецепторов, одновременно являясь антагонистом к-рецепторов (J.D. Leander, 1988).

Бупренорфин, синтезированный в 1966 г. фирмой "Reckitt and Colman" является высоколипофильным полусинтетичес­ким производным тебаина (M.S. Mok, M. Lippman, S.N. Steen, 1981). Наличие в структуре бупренорфина N-бутильной груп­пировки в положении С7, придающей ему сходство с энкефалинами, определяет его сильное и длительное болеутоляю­щее действие (М.А. Freedman, 1986). По данным большинст­ва авторов бупренорфин по аналгетической активности пре­восходит морфин в 30-40 раз (А. В. Dobkin, 1977; Е. Freye, 1995). Разовая доза бупренорфина составляет при внутри­мышечном и внутривенном применении 0,3-0,6 мг, при сублингвальном 0,2-0,4 мг.

Говоря об эквианалгетических дозах, следует отметить, что 0,3 мг бупренорфина соответствует 0,12 мг фентанила, 10 мг морфина, 10 мг омнопона или 40 мг пентазоцина (M.S. Mok, M. Lippman, S.N. Steen, 1981; J. De Castro, S. Andrien, 1982). Однако многие авторы подчеркивают, что бупренорфин в дозе 0,3 мг показал себя более эффектив­ным аналгетиком, чем морфин в дозе 10 мг (D.W. Green, 1985; A. Reidra, 1989). Так, Е. Salvi et al. (1986), сравнивая аналгетическую эффективность бупренорфина и морфина, показали, что интенсивность болей после введения препа­рата через 2 час после операции была ниже в группе боль­ных, получавших бупренорфин, на 21,8%. После повторного введения разница становилась еще более выраженной: у 40,5% пациентов, которых обезболивали бупренорфином, интенсивность болей была значительно меньше по сравнению с теми, кому вводился морфин. По данным J. De Castro et al. (1982), полученным на основании применения бупре­норфина более чем у девяти тысяч больных, адекватное обезболивание у 92% больных было достигнуто через 2 час. после инъекции и у 90% больных через 4 час. после введе­ния бупренорфина. J. Nelles et al., (1995) указывает, что 97% больных, получавших бупренорфин в послеоперационном периоде, были довольны его аналгетическим эффектом. R.D. Quellette (1989) отмечает, что хорошее и очень хорошее обезболивание имело место у 46% пациентов, получавших бупренорфин. Как и для агонист-антагонистов, для бупре­норфина характерно наличие аналгетического эффекта "по­толка", т.е. при увеличении дозы препарата более 1,2 мг/70 кг массы тела обезболивающее действие препара­та не возрастает (J. De Castro, S. Andrien, 1982).

Бупренорфин характеризуется высокой биодоступнос­тью, составляющей при внутримышечном введении 70-100%, при сублингвальном применении — 50%, а также большой продолжительностью действия, незначительным воздействием на сердечно-сосудистую и дыхательную системы (J. De Castro, S. Andrien, 1982). Важное преимущество препарата — возможность его применения в различных формах (внутримышечное, внутривенное, сублингвальное). Появились сообщения о применении бупренорфина в фор­ме назального спрея (J. Eriksen, N.H.Jensen, M. Kamp-Jensen, et al., 1989). По образному выражению J.D. Evans (1989), этот препарат является "мостом над пропастью", разделяющим аналгетики, применяемые лишь паренте­рально, и аналгетики, вводимые другими путями.

Несмотря на то, что бупренорфин отличается высокой липофильностью и быстро проникает через гематоэнцефалический барьер, для него характерно медленное связывание с рецепторами. Действие препарата начинается при внутри­венном введении через 10-15 мин, при внутримышечном введении через 15-30 мин, а при сублингвальном применении через 25-35 мин (табл.1). Высокое сродство и длитель­ное связывание бупренорфина с мю-опиоидными рецептора­ми, замедленная кинетика его освобождения ведут к боль­шой продолжительности действия (до 6-8 час). Так, P.S. Barie et al. (1987) отмечает, что у 24,3% пациентов продолжитель­ность аналгетического действия бупренорфина составляла более 8 часов.

Отличительной особенностью бупренорфина является его высокое сродство к мю-опиоидным рецепторам (Е. Freye, 1995). Вследствие этого депрессия дыхания, вызванная бупренорфином, лишь частично устраняется высокими дозами конкурентного антагониста налоксона (W.R. Martin, 1979; M.J. Ranee, 1979). В этих случаях рекомендуется применение центрального аналептика доксапрама. В литературе описан случай применения налоксона в дозе 16 мг (!) при передози­ровке бупренорфина (J.M. Orwin, 1977). Даже при использо­вании у пациента столь высокой дозы налоксона полностью устранить депрессию дыхания, вызванную бупренорфином, не удалось. В то же время T.J. Gal (1989) описал успешное применение налоксона в дозе 5-10 мг для устранения де­прессии дыхания, вызванной бупренорфином.

Основными путями инактивации бупренорфина являются метаболизм в печени и экскреция с желчью. Метаболиты бу­пренорфина — продукты его конъюгации с глюкуронидом и норбупренорфин. Экскреция бупренорфина осуществляется на 68% с калом (в основном неизмененный бупренорфин) и на 27% с мочой ( в основном продукты метаболизма бупре­норфина). Клиренс бупренорфина составляет 900-1200 мл/кг/мин (J. De Castro, S.Andrien, Boogarts, 1982).

В литературе содержатся противоречивые сведения о вли­янии бупренорфина на функцию дыхания. Большинство авто­ров отмечают угнетающее действие бупренорфина на дыха­ние, что выражается в снижении минутного объема дыхания, частоты дыхания, увеличения раСО₂ (А.В. Dobkin, 1977; P.J. Hoskin, G.W. Hauks, 1991). Степень угнетения дыхания, представленная авторами, различается весьма существен­но. Для бупренорфина, в отличие от полных агонистов мю-опиоидных рецепторов, характерно наличие эффекта "потолка": при достижении определенной дозы препарата дальнейшее увеличение дозы не ведет к усилению депрессии дыхания (J.D.Bovill, 1987). P.J. Hoskin, G.W. Hauks (1991) отмечают, что депрессия дыхания, вызванная бупренорфином, менее вы­ражена, чем у морфина. М. Rabinov et al. (1987) считают, что депрессия дыхания при применении бупренорфина соответ­ствует депрессии дыхания, вызываемой морфином. Е. Freye (1995) высказывает мнение, что депрессия дыхания, после применения бупренорфина более выражена, чем при приме­нении морфина. В исследованиях, проведенных К. Budd (1981), который применял высокие дозы бупренорфина для послеоперационной аналгезии, не обнаружено влияния бу­пренорфина на дыхание. Некоторые другие авторы также не обнаружили угнетающего действия бупренорфина на дыха­ние (Tashiro et al, 1982 ; S. Grill et al., 1989). Эти противоречи­вые данные диктуют необходимость исследования влияния бупренорфина на систему дыхания.

Данные различных авторов о влиянии бупренорфина на гемодинамику также весьма противоречивы. М. Adt et al. (1982) не выявили изменений частоты сердечных сокраще­ний (ЧСС), сердечного индекса (СИ), артериального давле­ния (АД) и давления в легочной артерии (ДЛА) после внутри­венного применения 0,3 мг бупренорфина у 17 больных, пе­ренесших операцию аорто-коронарного шунтирования. Ав­торы делают заключение о том, что бупренорфин вследст­вие его минимального влияния на гемодинамику может с ус­пехом применяться у больных с поражением коронарных ар­терий. S. Grill et al. (1989) также не обнаружили достоверных изменений параметров гемодинамики после применения бупренорфина.

Большинство же авторов описывают незначительное сни­жение ЧСС и АД после применения этого препарата (C.Devaux, et al., 1976; M.J. Hayes, 1979). М. Albrecht et al. (1986), после внутривенного применения 0,3 мг бупренор­фина у 20 пациентов в возрасте 51-75 лет, оперированных по поводу аневризмы аорты, обнаружили на 10-20 минутах достоверное снижение ДЛА, ОПСС на 10 %, которые к 30 ми­нуте возвращались к исходным значениям. По мнению этих же авторов, подобная динамика является положительным моментом; так как приводит к снижению постнагрузки. С. Devaux et al. (1976) указывают на резкое снижение ДЛА на 28,8% после внутривенного введения 0,3 мг бупренорфина во время проведения наркоза. S. Piepenbrock et al. (1983), применяя бупренорфин в послеоперационном периоде у больных, оперированных на нижних конечностях по поводу их травматического повреждения, отметили повышение среднего ДЛАср на 12%, которое, впрочем, оставалось в пределах нормы. При этом не отмечалось изменений ОПСС. Ph. Weiss et al. (1988) считают применение бупренорфина альтернативой морфину при остром инфаркте миокарда. С.A. Cechi et al.(1988), применившие бупренорфин при ост­ром инфаркте миокарда, отметили при этом снижение ОПСС на 12% и увеличение СИ на 9,3%. Аналогичные результаты получены Р. Sganzeria et al. (1987). Оба автора делают вывод, что бупренорфин можно применять у больных с не­осложненным инфарктом миокарда без явлений сердечной недостаточности. Бупренорфин в отличие от морфина не вы­зывает спазм сфинктера Одди.

Таким образом влияние бупренорфина на функцию дыха­ния и кровообращения, характер и частоту развития нежела­тельных явлений нуждается в дальнейших исследованиях.

Трамадола гидрохлорид (трамал) является аналгетиком, опосредующим обезболивающий эффект как через мю-опиоидные рецепторы, так и путем ингибирования норадрен- и серотонинергического механизма передачи болевой импульсации (R.B. Raffa et al., 1992). Трамадол быстро всасыва­ется в ЖКТ, начало действия при энтеральном (таблетки, капсулы) введении наступает на 30-60 минутах, при приеме ка­пель действие разивается значительно быстрее.

У человека биотрансформация препарата осуществляется в основном печенью через О-диметилирование и конъюга­цию продуктов О-диметилирования. Основным путем выве­дения трамадола и его 11 метаболитов является экскреция почками (90%) и частично через билиарный тракт. Период по­лувыведения трамадола из организма составляет 5-6 час.

Являясь опиоидным и рецептурным, трамадол не относит­ся к контролируемым и учитываемым морфиноподобным ле­карственным средствам. Большое преимущество трамадола по сравнению с другими опиоидными аналгетиками — широ­кий выбор его лекарственных форм:

Лекарственные формы и разовые дозы трамадола гидрохлорида

Ампулы (для внутривенного, внутримышечного и подкожного введения)	50 мг в ампуле (1 мл) 100 мг в ампуле (2 мл)
Таблетированная	50 мг в таблетке
Таблетированная, пролонги­рованного действия	Таблетки по 100, 150, 200 мг
Капсулы	50 мг в капсуле
Капли	50 мг в 1 мл раствора
Свечи	100 мг

Трамадол положительно зарекомендовал себя в амбула­торной и клинической практике (Р.Н. Лебедева и соавт., 1989; Н.А. Осипова 1992; А.А. Бунятян, 1993). По данным многих ав­торов, применяющих трамадол в травматологии и ортопе­дии, хирургии, онкологии, кардиологии, его эффективность варьирует от 66 до 94% (М. Cossmann et al., 1987, 1988; A. Anderson, 1994). Трамадол применяется в педиатрии в до­зе 1-2 мг/кг массы тела (В.А. Михельсон, Л.Е. Цыпин, 1993).

Помимо применения трамадола в качестве аналгетика с 1989 г. он рутинно используется (хотя механизм этого дейст­вия остается неясным) для купирования мышечного тремора в ближайшем постнаркозном и послеоперационном перио­дах (Р.Н. Лебедева, В.В. Аббакумов, А.В. Бондаренко, 1989).

Буторфанола тартрат. Все большее значение в клиниче­ской практике приобретают агонист-антагонисты (см. табл. 1) (G. Smith, 1984). Буторфанола тартрат (стадол, бе-форал) — синтетический аналгетик класса налорфин-циклазоцина (С.Е. Rosow, 1986). Период полувыведения буторфанола составляет около 3 час. При внутримышечном введении препарат начинает действовать через 15-30 мин, при внутри­венном — практически сразу (табл.1). Буторфанол может применяться в виде интраназального спрея. При таком пути введения действие начинается через 15 мин и имеет продолжительность 4-5 час. Буторфанол и его метаболиты выделя­ются преимущественно почками.

Поскольку аналгетический эффект буторфанола опосредуется путем его взаимодейтсвия с k-опиоидными рецептора­ми, препарат оказывает незначительное депрессивное влия­ние на функцию дыхания, увеличение его дозы до 4 мг не уси­ливает опасность развития угнетения дыхания. В клиничес­ких исследованиях аналгетической эффективности показано, что буторфанол в дозе 2 мг внутримышечно обладает дейст­вием, эквивалентным морфину в дозе 10 мг. Единое мнение большинства авторов сводится к тому, что аналгетическая активность буторфанола в 5-7 раз выше морфина (А.Е. Dobkin et al.,1974, A. Del Pizzo, 1976).

Несмотря на многие положительные свойства препарата (низкий наркогенный потенциал, отсутствие влияния на то­нус сфинктеров, моторику ЖКТ) широкое клиническое при­менение его ограничивается из-за неблагоприятного действия на центральную гемодинамику и прежде всего — на малый круг кровообращения. У больных с нормальной функцией левого желудочка возрастает СИ, увеличивается ДЛА, легочное сосудистое сопротивление (ЛСС). Кроме того вероятность развития дисфории, характеризующейся зрительными галлюцинациями, психозами, ограничивает применение препарата. В связи с этим спорным является мнение В.В. Руксина (1996) о предпочтительном примене­нии буторфанола у пациентов в остром периоде инфаркта миокарда.

Налбуфина гидрохлорид (нубаин) является агонист-антагонистом опиоидных рецепторов, который был синтезиро­ван на основе сильного аналгетика оксиморфона и антагони­ста налоксона. Свою агонистическую активность налбуфин опосредует через k-опиоидные рецепторы, в связи с чем препарат лишен многих нежелательных эффектов, присущих морфиноподобным аналгетикам (P.M. Лебедева и соавт., 1994).

Таблица 1. Сравнительная характеристика свойств бупренорфина, буторфанола, налбуфина, трамадола и морфина.

Аналгетик	Начало действия, мин	Максимальный эффект, мин	Продолжи­тельность действия,час
Морфин:
внутривенно	5-10	30-40	4-5
внутримышечно	10-20	45-80	5-6
Бупренорфин:
внутривенно	10-15	30-60	6-8
внутримышечно	15-30	60-90	6-8
сублингвально	25-35	90-120	8-12
Буторфанол:
внутривенно	5-10	20-30	3
внутримышечно	15-30	45-60	3-4
Налбуфин:
внутривенно	5-10	30-40	4-5
внутримышечно	15-20	45-80	5-6
Трамадол:
внутривенно	10-15	30-45	4-5
внутримышечно	30-45	45-60	5-6

¹Адаптирована J. De Castro et al, 1982; E. Freye, 1995.

В отличие от морфина и фентанила налбуфин не оказыва­ет существенного влияния на давление в желчных протоках и не угнетает моторику желудочно-кишечного тракта (E. Freye, 1987). Также как буторфанол, налбуфин является ненаркоти­ческим аналгетиком и обладает крайне низкой степенью развития привыкания (D.R. Jasinski, P.A. Mansky, 1972; W.K. Schmidtetal., 1985).

Аналгетическая активность налбуфина, по данным разных авторов, составляет по сравнению с морфином 0,5-1 (E. Freye, 1987). Большинство авторов отмечают, что аналгетическая активность 10 мг налбуфина эквивалентна такой же дозе морфина (W.T. Beaver, 1978; R.R. Miller, 1980).

Налбуфин отличается минимальным влиянием на гемодинамику. C.L. Lake et al. (1982) при применении налбуфина у 14 кардиохирургических больных не обнаружили изменений па­раметров гемодинамики (АД, ЧСС, СИ, ИУРЛЖ, ДЛА, ДЗЛК, ЦВД). Другие авторы также подчеркивают стабильное состо­яние гемодинамики при применении налбуфина (N.R. Fahmy et al., 1982). R. Donadoni et al. (1988) отмечают, однако, незначительное статистически достоверное снижение АД и ЧСС после применения 20 мг налбуфина. Налбуфин вызывает не­значительное угнетение дыхания, не имеющее клинического значения (Р.Н. Лебедева, 1992; В. Кау, 1986). Для налбуфина характерно наличие эффекта "потолка" в отношении аналгетической активности и влияния на дыхания — т.е. повышение дозы налбуфина не усиливает аналгезию и депрессию дыха­ния ("потолок" составляет по данным большинства авторов 30 мг/70 кг) (A. Romagnoli, A.S. Keats).

В то же время налбуфин является антагонистом мю-опиоид­ных рецепторов и, следовательно, может с успехом приме­няться в случаях угнетения дыхания, вызванных фентанилом и другими сильными опиоидами (M.R. Magruder at al., 1982; К. Dudzaak, 1984; M.R. Julien, 1985; E.K. Zsigmond et al., 1987).

На основе проведения сравнительной оценки обезболива­ющей эффективности опиоидных аналгетиков (бупренорфина, трамадола, налбуфина, буторфанола и морфина), изуче­ния их влияния на кардиореспираторную систему нами раз­работан дифференцированный подход к назначению выше­указанных аналгетиков у больных в послеоперационном пе­риоде, в том числе с осложненным течением, при остром бо­левом синдроме различной выраженности у пациентов пожи­лого возраста.

1.2 ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К КЛИНИЧЕСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ БУПРЕНОРФИНА, НАЛБУФИНА, БУТОРФАНОЛА И ТРАМАДОЛА

Несмотря на то, что наиболее популярными опиоидными аналгетиками в настоящее время продолжают оставаться морфин и промедол, в то же время все более широкое при­менение находят такие опиоиды, как бупренорфин, трамадол, буторфанол, налбуфин, (Р.Н. Лебедева 1994; Н.А. Осипова, 1994).

1.2.1 СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ

Мы обобщили опыт обезболивания и обследования 421 больных, поступивших в отделение интенсивной терапии и ре­анимации РНЦХ РАМН после операций на сердце, магистраль­ных сосудах, легких и бронхах, органах брюшной полости и забрюшинного пространства. Эффективность каждого из аналгетиков изучали в 1-3 сутки после хирургического вмеша­тельства, при этом оценивали интенсивность болевого синд­рома методом описательных определений (вербальная шка­ла): 0 — нет боли; 1 — слабая; 2 — умеренная; 3 — сильная (очень сильная) и анал готическое действие препарата: 0 — отсутствие эффекта; 1 — слабое; 2 — удовлетворительное; 3 — хорошее; 4 — полное обезболивание. Аналгетики применя­лись преимущественно при умеренных и сильных (очень силь­ных) болях. Характеристика больных по группам в зависимос­ти от примененного аналгетика представлена в табл.2.

Адекватное обезболивание при применении бупренорфина отмечено у 88 % больных, при применении налбуфина и морфина — соответственно у 76 и 78 % больных (рис.1). Трамадол оказался слабее (р<0,05) бупренорфина даже с уче­том применения эквианалгетической дозы — 100 мг (1,4 мг/кг). Интенсивность боли в среднем по каждой группе до­стоверно не различалась с контрольной группой, где обезбо­ливание проводилось морфином. Следует подчеркнуть, что при сильном болевом синдроме адекватное обезболивание имело место при применении бупренорфина у 82,4% боль­ных, в то время как при применении трамадола, налбуфина, буторфанола и морфина соответственно у 58, 62, 76 и 71 % пациентов. При умеренных болях после обезболивания налбуфином их интенсивность снизилась с 2 баллов до 1,3±0,2 (р<0,05)**, при сильных — с 3 до 1,9 балла.

Таблица 2. Характеристика больных по группам (М±т)

Аналгетик	Число больных, (м/ж)	Возраст, лет	Масса тела, кг	Применяемые разовые дозы	Средняя доза, мг/кг
Бупренорфин	83(49/34)	53±2	71 ±2	Сублингвальная таблетка — 0,2 мг 0,3-0,6мг— в/в; в/м	0,006±0,0001
Буторфанол	63(41/22)	45±2	72±2	2 мг в/в; в/м	0,028±0,003
Налбуфин	92(55/37)	51+3	70±2	20 мг в/в; в/м	0.29+ 0,003
Трамадол	152(119/33)	46+1	70+1	100 мг в/в; в/м	1,4± 0,02
Морфин	28(26/2)	50+5	70±2	10 мг в/в; в/м	0,13± 0,002

Неадекватное обезболивание при применении налбуфина или трамадола отмечалось в 2-2,5 раза чаще, чем при примене­нии бупренорфина и составило соответственно 24, 27 и 12 %. Обезболивание морфином и буторфанолом было неэффектив­ным у 22 и 19 % больных соответственно. Важно отметить, что полного устранения болевого синдрома не отмечалось ни в од­ном случае. Кроме того в каждой из рассматриваемых групп отмечались случаи неадекватного обезболивания (12-27%) после одноразовой инъекции аналгетика, что подтверждает актуаль­ность проблемы обезболивания и необходимость создания но­вейших аналгетических средств и разработки оригинальных ме­тодов (например контролируемое пациентом обезболивание, КПО) и способов их применения (аэрозоль, наклейки и др.).

Статистический анализ результатов был проведен в отделении автомати­зированных информационных систем РНЦХ РАМН. Оценка полученных дан­ных проводилась методом вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента, а таже по критерию знаков и критерию Вилкоксона для связанных выборок, chi-квадрат

Рис. I. Сравнение частоты адекватного обезболивания при применении опиоидных аналгетиков в послеоперационном периоде

* Различие достоверно (р<0,05, chi-квадрат) при сравнении групп, где при­меняли трамадол и бупренорфин

Полученные результаты согласуются с данными Е. Freye (1995), отмечавшим, что бупренорфин является более эф­фективным аналгетиком, чем налбуфин и морфин. Наши ре­зультаты близки к данным, полученными J. De Castro et al. (1982), J. Nelles et. al. (1995), которые отмечают, что адекватное обезболивание бупренорфином достигалось у 92 и 97 % больных соответственно. Однако хорошее и очень хорошее обезболивание было достигнуто нами у большего числа па­циентов (69%), чем это представлено у R.D. Quelette(1989) — 56 %. Длительность обезболивающего действия бупренорфина превышала таковую же у налбуфина, трамадола и мор­фина, составляя соответственно 6,1 ±0,7; 4,5±0,75; 4,4±0,63 и 4,3±1,2 час (р>0,05). Длительность обезболивающего дейст­вия буторфанола составила 3,8±1,5 час.

Таким образом при болях сильной (очень сильной) интен­сивности целесообразно применение бупренорфина, мор­фина, буторфанола. Первый из них обладает продолжи­тельным обезболивающим действием. В раннем послеопе­рационном периоде при болях средней интенсивности обезболивание пациентов лучше начинать с введения тра­мадола, налбуфина. Последние менее эффективны при та­ких хирургических доступах, как торакофренолюмботомия, торакотомия.

При выборе аналгетика наряду с интенсивностью болево­го синдрома, характером оперативного вмешательства сле­дует учитывать возраст пациента, наличие осложнений в по­слеоперационном периоде. Обезболивание пациентов по­жилого и старческого возраста представляет определенные трудности, особенно в первые часы послеоперационного периода, когда сохраняется действие аналгетиков и анестетиков, примененных во время операции. Изучена и дана сравнительная оценка влияния бупренорфина, налбуфина и трамадола на МОД, кислотно-основной и газовый состав ар­териальной крови у пациентов пожилого возраста (в среднем 72+2 г.), страдающих различными сопутствующими за­болеваниями и имеющих повышенный риск послеопераци­онных осложнений.

Интенсивность болевого синдрома, на фоне которого у пациентов применяли аналгетики, не отличалась. Частота достижения адекватного обезболивания была сходной с представленными ранее данными (см. рис. 1) и составила для трамадола, налбуфина — 77 %, бупренорфина — 94 %. Различие в частоте достижения адекватного обезболива­ния среди пациентов пожилого возраста, которых обезбо­ливали бупренорфином, налбуфином и трамадолом, не вы­явлено. При внутривенном введении налбуфина и трамадо­ла их действие начинается соответственно через 5 и 10 мин. При этом интенсивность боли снижается через 30 мин, а максимально уменьшается — спустя 30-45 мин. Обезболивание бупренорфином развивается медленнее (через 30-60 мин), хотя эффект более продолжительный. В то же время препараты (бупренорфин, налбуфин, морфин, трамадол) существенно отличались по своему влиянию на легочную вентиляцию и КОС и газовый состав артериаль­ной крови.