6. Патогенез

Гены TSC1 и TSC2 в норме являются естественными генами-супрессорами опухолевого роста. Белковые продукты генов TSC1 и TSC2, гамартин и туберин, образуют гетеродимер, способный ингибировать опосредованный комплексом mTORС1 (mammalian Target of Rapamycin Complex 1) сигнальный каскад.

Механизм патогенеза ТС состоит в мутациях в генах ТCS1 и TSC2 с потерей их функции и связанной с мутациями патологической активации киназы mTOR. В результате происходит активация пути сигнальной передачи PI3K/Akt/mTOR. Данный каскад является ключевым регулятором роста и пролиферации клеток. Он активируется в ответ на поступление питательных веществ и факторов роста, регулируя ряд клеточных функций, таких как трансляция, транскрипция и аутофагия. Гиперактивация каскада mTORС1, ведущая к усилению клеточной пролиферации, считается важным звеном злокачественной трансформации (рис 1). В клетках с мутацией TSC1 и TSC2 данный сигнальный путь постоянно «включен». Этот путь сигнальной трансдукции является ключевым звеном патогенеза ТС. Одна из мутаций TSC1 и TSC2 содержится во всех клетках организма. В клетке-родоначальнице опухолевого клона происходит инактивация второго, незатронутого наследственной мутацией, аллеля.

Рисунок 1. Патогенез туберозного склероза

7. Классификация туберозного склероза.

Выделяют туберозный склероз 1-го типа, обусловленный мутацией гена TSC1 и туберозный склероз 2-го типа, обусловленный мутацией гена TSC2. Считается, что у пациентов с мутацией TSC1 заболевание течет мягче. Мутации в гене TSC2 ассоциированы с более тяжёлыми с клинической точки зрения случаями болезни.

Факторы риска отсутствуют, так как заболевание генетическое (многогенное).

Частота ТС в популяции составляет 1:10000 (у новорожденных – 1:6000). Расчетное число больных ТС в Российской Федерации около 7 000 человек, поэтому ТС относится к редким (орфанным) заболеваниям.

8. Диагностика

Диагностика основывается на сочетании клинических симптомов и симптомов, выявляемых при дополнительном лабораторном обследовании. Фенотип пациента с ТС зависит от числа, локализации и размера гамартом. Возраст пациента также играет важную роль, т.к. разные симптомы болезни проявляются в различные возрастные периоды. Большое количество клинических признаков ТС, вариабельность фенотипа, тот факт, что манифестация признаков зависит от возраста пациента, затрудняют диагностику заболевания.

Несомненный диагноз туберозного склероза устанавливается на основании наличия 2 первичных признаков или 1 первичного и 2 вторичных признаков; возможный диагноз – на основании наличия 1 первичного признака или 2 (и более) вторичных признаков. Ниже приведены первичные и вторичные признаки (2012 TSC Clinical Consensus Conference).

Подтвержденная патогенная мутация TSC1 или TSC2 является главнейшим критерием, достаточным для постановки диагноза «туберозный склероз».

Первичные (большие) признаки:

• ангиофибромы лица (не менее трех) или фиброзные бляшки на лбу;

• гипопигментные пятна (не менее трех и не менее 5 мм в диаметре);

• нетравматические околоногтевые фибромы (не менее двух);

• участок «шагреневой кожи»;

• множественные гамартомы сетчатки;

• корковые дисплазии (не менее трех): корковые туберы и миграционные тракты в белом веществе головного мозга;

• субэпендимальные узлы (не менее двух);

• субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома;

• рабдомиомы сердца множественные или одиночные;

• лимфангиолейомиоматоз легких;

• множественные ангиомиолипомы почек (не менее двух).

Вторичные (малые) признаки:

• многочисленные углубления в эмали зубов (не менее трех);

• фибромы в полости рта (не менее двух);

• гамартомы внутренних органов;

• ахроматический участок сетчатой оболочки глаза;

• пятна «конфетти» на коже;

• множественные кисты почек^а.

Далее представлена частота встречаемости клинических симптомов ТС в популяции, а также возраст манифестации отдельных симптомов (табл.1)

• Гипопигментные пятна – 90%

• Ангиофибромы лица – 47-90%

• Околоногтевые фибромы – 19-52%

• Фиброзные бляшки, мягкие фибромы – 30%

• Участки «шагреневой кожи» - 21-68%

• Рабдомиомы сердца - 20-60%

• Множественные кисты почек - 18-35%, ангиомиолипомы почек - 48-67%, кисты и ангиомиолипомы почек - 9-17%

• Лимфангиолейомиоматоз легких - 1% (84% - женщины)

• Гамартомы сетчатой оболочки или диска зрительного нерва - 50%

• Гамартомы печени - 25%

• Ректальные полипы - 78%

• Скелет (остеопения, кисты, очаги склероза) - 45 - 66%

Таблица 1. Возраст манифестации симптомов туберозного склероза.

Возраст	Признак/Симптом
С 20 недели беременности до рождения	Рабдомиома сердца
Перинатальный период	Субэпендимальные узлы/опухоли мозга Множественные кисты почек Синдром WPW Фиброзные бляшки на лбу Эпилептические приступы in utero
Период новорожденности	Фокальные эпилептические приступы с/без вторичной генерализации
До 1 года	Инфантильные спазмы/синдром Веста Гипопигментные пятна на коже Задержка психомоторного развития Гамартомы сетчатой оболочки глаз
До 5 лет	Синдром Леннокса-Гасто Аутизм, нарушения обучения Ангиофибромы лица
6-12 лет	Умственная отсталость, тяжелое течение эпилепсии Субэпендимальные узлы, гигантоклеточная астроцитома
Взрослые	Нормальное умственное развитие, если не было эпилепсии Ангиомиолипомы почек (осложнения – гематурия и кровотечения) Лимфангиолейомиоматоз легких, пневмоторакс, дыхательная недостаточность Околоногтевые фибромы

Ниже дана характеристика отдельных клинических симптомов (они сгруппированы в зависимости от поражения разных систем организма):

1. Поражение центральной нервной системы (ЦНС)

1.1.Туберы встречаются у 95-100 % больных ТС. Представляют собой участки фокальной корковой дисплазии со сниженным числом ГАМК- эргических нейронов и характеризуются потерей классической 6-слойной цитоархитектуры коры мозга. Они единичные или множественные, размером от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, располагаются над единичной или несколькими прилегающими бороздами. В 54% случаев туберы кальцифицированы. Существует топографическая связь между наличием фокуса на ЭЭГ и тубером, выявленным при МРТ исследовании. Приступы могут исходить из нормальной коры, окружающей тубер, которая является зоной «перевозбужденных» нейронов. Тубер может быть «немым» - неэпилептогенным.

1.2. Субэпендимальные узлы (СЭУ) встречаются у 95-98 % больных ТС.. Они множественные, размером 2-10 мм, локализуются в стенках боковых желудочков, частично или полностью кальцифицированы, бессимптомные. Существует прямая зависимость между тяжестью эпилепсии при ТС и числом корковых туберов и субэпендимальных узлов. Число туберов (8 и более) являются фактором риска манифестации эпилепсии в первые два года жизни.

1.3. Поражение белого вещества головного мозга, радиальные миграционные тракты, встречаются у 30-95% больных ТС. Представляют собой группы гетеротопических кластерных клеток, соединяют эпендиму стенок желудочков и туберы, соответствуют миграционным путям спонгиобластов во время эмбриогенеза, являются эпилептогенными зонами.

1.4. Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА) встречаются с частотой 5-20%. СЭГА – опухоль у больных с ТС, расположенная у отверстия Монро, более 5 мм в диаметре, с подтвержденным ростом, накапливающая контрастный препарат (Consensus Meeting for SEGA and Epilepsy Management. 12 March 2012, Rome, Italy).

СЭГА представляет собой медленнорастущую глионейрональную опухоль, не способную к спонтанной регрессии. Рост опухоли связан с риском развития острой гидроцефалии, последствия которой могут быть фатальными.

Характеристика СЭГА:

• чаще наблюдаются при TSC2, чем при TSC1;

• обычно появляются в возрасте 4-10 лет, но иногда выявляются антенатально или в период новорожденности;

• преимущественно располагаются у отверстия Монро (редко – в задних отделах тела боковых желудочков, у височных рогов, в 3 и 4-ом желудочках);

• трансформация СЭУ в СЭГА чаще всего происходит в первые два десятилетия жизни, пик - приходится на пубертатный период, трансформация маловероятна с конца третьего десятилетия жизни;

• СЭУ скорее трансформируется в СЭГА, если он: в диаметре более 5 мм, не полностью кальцинирован, расположен у отверстия Монро и накапливает контрастное вещество

• опухоли круглые или овальные, в большинстве случаев не инфильтрируют вещество мозга; у трети пациентов множественные;

• опухоли доброкачественные и не перерождаются в злокачественные;

• при увеличении диаметра до 10 мм и более, опухоли могут нарушать циркуляцию спинномозговой жидкости (СМЖ) и привести к прогрессирующему увеличению размеров боковых желудочков и повышению внутричерепного давления;

• СЭУ и СЭГА гистологически однородны.

Различия между СЭУ и СЭГА приведены в таблице 2.

Таблица 2. Клинические и радиографические дифференциально-диагностические критерии СЭГА и СЭУ.

Критерий	СЭУ	СЭГА
Клинические признаки и симптомы	Бессимптомное течение	Повышение внутричерепного давления Ухудшение течения эпилепсии (частота и выраженность судорожных приступов) Фокальные неврологические симптомы Нарушение зрения Акцентуализация когнитивных нарушений и расстройств поведения
Возраст на момент установления диагноза	Бессимптомное течение	Крайне редко выявляются в возрасте старше 21 года
КТ	Повышенная плотность Часто – патологическая кальцификация	Изоплотность или несколько повышенная плотность Редко – «тонкая» кальцификация
МРТ	Вариабельный сигнал, зависящий от времени релаксации Некоторое усиление при контрастировании	Гипоинтенсивный сигнал в Т1 Гипоинтенсивный сигнал в Т2 Значимое усиление при контрастировании
Рост при серийных исследованиях	Отсутствует	3-4 мм в год
Диаметр	До 5мм	Более 5 мм
Состояние боковых желудочков	Нормальное	Часто – гидроцефалия
Преимущественное расположение	В любом месте в стенках боковых желудочков	Отверстие Монро

Ранняя, до появления клинических симптомов, диагностика СЭГА важна, поскольку позволяет выполнить полное удаление опухоли до появления признаков повышения внутричерепного давления и снизить интраоперационную летальность и частоту послеоперационных осложнений.

1.4. Симптоматическая эпилепсия в течение жизни наблюдаются у 92% больных ТС. У 63% больных эпилептические приступы появляются на первом году жизни. Инфантильные спазмы (относятся к «катастрофическим формам» эпилепсии, приводя к инвалидизации пациентов) регистрируются у 38% больных ТС, с пиком дебюта в 3-5 месяцев. Фокальные приступы предшествуют, сопутствуют и/или следуют за инфантильными спазмами. После первого приступа, эпилепсия развивается в 100 % случаев. Эпилептические приступы резистентны к антиэпилептической терапии у трети больных ТС. Эпилепсия приводит к нарушению познавательных и социальных функций, сцеплена с нарушениями интеллекта, слуховой и зрительной памяти, внимания, с трудностями обучения (чтения, письма, арифметических действий), к жестким социальным ограничениям.

1.5. Нарушение обучения встречаются у 50% больных ТС (у 30% глубокая и выраженная степень умственной отсталости, развивается у пациентов с дебютом эпилепсии на первом году жизни). Чем раньше дебютирует ТС, захватывая период от первых месяцев жизни до 1,5 лет, тем грубее умственное недоразвитие соотносится с коморбидностью заболевания с критическим периодом нейроонтогенеза, явлениями физиологического апоптоза. Сочетание симптомов недоразвития и распада приобретенных навыков, знаний создает сложную картину умственного дефекта. В большинстве наблюдений у детей с ТС есть понимание обращения к ним простой речи и сохранность экспрессивной речи с грубыми аграмматизмами, косноязычием, бедностью словарного запаса. Страдают целенаправленная деятельность, психическая активность, побуждения, снижены память и внимание. В случаях выраженной задержки умственного развития, коммуникативность у больных с ТС утрачивается.

1.6. Нарушения поведения - аутизм (возникает после инфантильных спазмов у 45% пациентов), агрессия и/или аутоагрессия у 13% больных ТС. Гиперактивность характерна для 50% больных ТС. С годами нарастает эмоциональное потускнение с безразличием к родным, формальностью. Периодически меняется настроение: сниженное настроение обычно сочетается с недовольством, агрессивностью; значительно реже наблюдаются дисфория с дурашливостью, недовольством.

1.7. Нарушения сна встречаются у 60% больных ТС в виде проблем с засыпанием, частыми и ранними пробуждениями, сомнамбулизмом.

2.Кожные изменения при ТС представлены гипопигментными пятнами, ангиофибромами лица, участками “шагреневой кожи”, околоногтевыми фибромами, фиброзными бляшками, белыми прядями волос.

2.1.Гипопигментные пятна являются одним из наиболее частых кожных проявлений ТС. Встречаются в 90% случаев. Они нередко обнаруживаются с рождения и являются одним из первых манифестных признаков заболевания. С возрастом наблюдается тенденция к увеличению их числа. Гипопигментные пятна при туберозном склерозе преимущественно локализуются на туловище и ягодицах, реже на лице. Характерной особенностью является асимметричность их расположения. Отмечена вариабельность числа, размера и формы этих пятен. Число гипопигментных пятен варьирует от 3-4 до 100 и более. Чаще всего встречаются полигональные пятна, напоминающие отпечатки большого пальца руки, размером 0,5-2 см. Наиболее характерная форма пятен - овальная, похожая на лист ясеня, размер их варьирует от 1 до 12 см. Реже встречается несметное число мелких пятен, размером 1-3 мм, которые группируются и принимают вид рассыпанного конфетти.

Белые пряди волос, ресниц и бровей (полиозис), как и гипопигментные пятна, являются характерным признаком ТС. Наряду с гипопигментными пятнами при ТС в 16% случаев встречаются пигментные пятна цвета “кофе с молоком”, что не превышает средних популяционных значений. При ТС эти пятна обычно единичные, овальные или округлые, плоские, длиной 1-5 см.

2.2.Ангиофибромы лица встречаются в 47-90% случаев у детей старше 5 лет. Ангиофибромы лица развиваются, как правило, после 2-5 лет. Внешне они представляют собой папулы 1-4 мм в диаметре с гладкой поверхностью розового или красного цвета. Ангиофибромы располагаются симметрично с двух сторон лица на щеках и носу на подбородке по типу “крыльев бабочки”. Иногда ангиофибромы образуют сливные участки.

2.3.Участок “шагреневой кожи” (peau chagrine в переводе с французского “недубленая, грубая, жесткая кожа”), представляет собой соединительнотканный невус, является облигатным признаком ТС и встречается у 50% больных. В большинстве случаев участки “шагреневой кожи” появляются на втором десятилетии жизни. Участки “шагреневой кожи” преимущественно располагаются в пояснично-крестцовой области, имеют плотную консистенцию, желтовато-коричневый или розовый цвет, умеренно выступают над поверхностью окружающей кожи. Количество участков “шагреневой кожи” вариабельно, но чаще они бывают единичными. Размер их колеблется от 1 до 10 см и более.

2.4.Фиброзные бляшки являются первичным признаком ТС и встречаются у 20-40% больных. Фиброзные бляшки имеют бежевый цвет, шероховатые на ощупь и несколько выступают над окружающей кожей. Они часто появляются уже на первом году жизни и являются одним из первых клинических симптомов заболевания. Чаще всего фиброзные бляшки локализуются на лбу, но иногда они встречаются на волосистой части головы. Размер и число бляшек может варьировать.

2.5.Околоногтевые фибромы или опухоли Коэнена (J.Koenen описал их в 1932 г.), являются облигатным признаком ТС и встречаются у 17-52% больных (до 88% по данным Darling T.N., Moss J., Mausner M., 2010). Они представляют собой тусклые, красные или мясного цвета папулы или узлы, растущие от ногтевого ложа или вокруг ногтевой пластинки. В большинстве случаев околоногтевые фибромы появляются на втором десятилетии жизни. Чаще они встречаются на ногах, чем на руках. Наличие околоногтевых фибром более характерно для женщин. Размер их варьирует от 1 мм до 1 см в диаметре. Околоногтевые фибромы склонны к прогрессивному росту даже после их удаления.

2.6.Мягкие фибромы встречаются у 30% больных. Они представляют собой множественные или единичные, мягкие образования на ножках, мешотчатой формы, растущие на шее, туловище и конечностях (molluscum fibrosum pendulum, лат.). Другой вариант мягких фибром представляет собой множественные, несколько приподнятые над поверхностью кожи (и такого же цвета) мелкие образования, размером меньше булавочной головки, располагающиеся на туловище и шее и напоминающие гусиную кожу.

3. Поражение сердца при ТС. Рабдомиомы относятся к гамартомам, опухолевидным узловым образованиям, представляющим собой тканевую аномалию развития, возникающую в связи с неправильным формированием эмбриональных тканевых комплексов. Рабдомиомы могут быть округлой или неправильной формы, похожей на «цветную капусту», визуально всегда четко отделены от окружающих тканей. Характеризуются, как правило, смешанным интраэкстрамуральным (глубоко проникая в миокард желудочков) или экстрамуральным ростом. По размерам рабдомиомы варьируют от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Наибольшие размеры, как абсолютные, так и относительные, свойственны рабдомиомам в неонатальном периоде. Опухоль не имеет капсулы, что в случае необходимости затрудняет их резекцию. Эти неоплазмы никогда не малигнизируются и не метастазируют.

По количеству рабдомиомы могут быть в виде единичного узла (редко) или множественными (45-92%). Локализоваться могут во всех отделах сердца, включая клапанный аппарат. Как правило, они располагаются в желудочках, чаще в левом желудочке (68-100%), чем в правом (66-81%), межжелудочковой перегородке (38%), могут обнаруживаться в папиллярных мышцах. В очень редких случаях рабдомиомы могут локализоваться в предсердиях, исходя из межпредсердной перегородки, у соединения правого предсердия с полыми венами, а также на эпикардиальной поверхности сердца. Чаще внутриполостные (50%), реже узелки новообразований диффузно распространяются по всему миокарду. Солитарные рабдомиомы чаще локализуются в области верхушки сердца. Чрезвычайно редко встречаются диффузные рабдомиомы, нарушающие работу сердца массивной несокращающейся тканью и имитирующие кардиомиопатию.

Преобладающее большинство детей (50-80%) с ТС и рабдомиомами сердца, документированными при рождении, не имеют клинических проявлений со стороны сердца. Клинические симптомы рабдомиом у детей различны в зависимости от возраста, относительных размеров и локализации опухоли. Основные симптомы - сердечная недостаточность (в 5.4% случаев), предсердные и желудочковые аритмии (23%) и блокады сердца, шумы (14.9%), жидкость в перикарде, кардиомегалия. Описаны смертельные случаи как от сердечной недостаточности, так и на фоне нарушений сердечного ритма.

4. Офтальмологические проявления ТС. Гамартомы сетчатки при ТС определяются более чем у 50% больных. Встречаются как одно-, так и двусторонние гамартомы. Билатеральные поражения отмечаются примерно у половины пациентов. Обнаружить гамартомы у детей с ТС можно уже в первые дни жизни.

Существуют три типа ретинальных гамартом:

- гамартомы первого типа – полупрозрачные плоские округлые образования с гладкой поверхностью. Эти образования являются наиболее распространенным видом офтальмологических нарушений: их обнаруживают у 55 – 70% больных туберозным склерозом с вовлечением в патологический процесс глаз;

- гамартомы второго типа – более крупные проминирующие блестящие многоузелковые образования, часто содержащие кальций, – диагностируют у 46 – 55% пациентов с изменениями глаз на фоне туберозного склероза; имеют несколько ассоциативных названий: «волчья ягода», «кетовая икра» и др.; их диаметр варьирует от 0,5 до 4 РД, высота может достигать 2,2 мм; в 80% случаев располагаются около диска зрительного нерва (на расстоянии менее 2 РД) или вдоль его края; в таких случаях гамартомы напоминают гигантские друзы; как правило, гамартомы второго типа перекрывают лежащие под ними сосуды сетчатки;

- гамартомы третьего типа объединяют признаки гамартом первого и второго типов и встречаются в 14% случаев. У 30 – 35% пациентов на одном глазу могут развиться несколько гамартом различного типа.

Гамартомы всех типов характеризуются эндофитным ростом. В ходе гистологических исследований установлено, что гамартомы сетчатки представляют собой сеть вытянутых глиальных астроцитов и кровеносных сосудов, локализующихся преимущественно во внутренних слоях сетчатки. В некоторых случаях с течением времени гамартомы подвергаются кистозной дегенерации, в них формируются гиалиновые и кальциевые включения.

У большинства больных гамартомы существуют бессимптомно и не претерпевают изменений в течение жизни или постепенно регрессируют. У пациентов с крупными гамартомами могут определяться дефекты в поле зрения.

Редко у больных с гамартомами сетчатки развиваются осложнения, сопровождающиеся снижением зрения: субретинальная экссудация, макулярный отек, кровоизлияния в стекловидное тело, неоваскулярная глаукома. Чаще такие осложнения отмечены у больных с гамартомами 1 типа. В некоторых случаях астроцитарные гамартомы сетчатки могут имитировать хориоретинит.

5. Поражение почек при ТС. Патология почек, как правило, прогрессирующая, ведет к формированию хронической почечной недостаточности, занимающей второе место в смертности при ТС после патологии нервной системы. Типичным поражением почек служат солидные образования – ангиомиолипомы и кисты почек. К редким видам патологии относятся онкоцитома, почечно-клеточный рак, а также неопухолевые заболевания: нефролитиаз, фокально-сегментарный гломерулосклероз, сосудистые дисплазии, мезангио-капиллярный гломерулонефрит.

5.1.Ангиомиолипомы почек (АМЛ) являются наиболее частой патологией почек при ТС, выявляющейся у около 75% детей и 80% взрослых при ультразвуковом исследовании. АМЛ состоят из вариабельных количественно эндотелиальных, гладкомышечных клеток и жировой ткани. АМЛ представляют собой доброкачественные опухоли, они редко выявляются при рождении и обычно диагностируются в возрасте 5-10 лет. Как правило, АМЛ поражают обе почки и имеют тенденцию к росту в юношестве. У большинства больных АМЛ бывают множественными, в процессе роста почти сливаются друг с другом, так что при обследовании бывает трудно различить АМЛ от нормальной почечной паренхимы. Размеры АМЛ могут достигать 30 сантиметров; редко отмечается прорастание АМЛ в окружающие ткани. Данные о способности АМЛ к метастатическому росту противоречивы. Почечные АМЛ сочетаются с лимфангиолейомиоматозом легких, представляющим собой прогрессирующее кистозное поражение легких, преимущественно встречающееся у женщин.

Почечные АМЛ сочетаются с двумя типами повреждений:

• Первый тип повреждений связан с острым жизнеугрожающим состоянием – ретроперитонеальным кровотечением со всеми признаками внутренней кровопотери. Как правило, производится частичная или тотальная нефрэктомия. Риск кровотечения из АМЛ составляет 25-50%, коррелирует с диаметром опухоли 4-5 см и более, прямо пропорционален размерам АМЛ и содержанию в них микро- и макроаневризм.

• Второй тип повреждений связан с конгломерацией нескольких АМЛ, инфильтративным ростом их в окружающую ткань, сдавлением паренхимы, что приводит к постепенному бессимптомному формированию хронической почечной недостаточности, а также к нарушению уродинамики, инфекции мочевой системы и редко к тромбозу почечной вены.

5.2. Кисты почек при ТС определяются в 20-45% случаев. Они могут развиваться в любом отделе нефрона, бывают как единичными, так и множественными. У большинства пациентов кисты невелики по размерам и не представляют значительного риска для здоровья. Однако в 2-5% случаев у больных имеет место изменения, аналогичные таковым при аутосомно-доминантной поликистозной болезни. Это связано с делецией генов ТSC2 и PKD1, расположенных на коротком плече 16 хромосомы и непосредственно примыкающих друг к другу. При этом патология почек проявляет себя в более раннем возрасте, может быть диагностирована пренатально при УЗИ плода и протекает более тяжело, чем при аутосомно-доминантной поликистозной болезни, связанной только с мутацией гена PKD1. Кисты интенсивно растут, достигая 5 см и более в диаметре, приводя к артериальной гипертензии и хронической почечной недостаточности уже к подростковому возрасту.

6. Поражение желудочно-кишечного тракта, эндокринной и костной систем при ТС.

Изменения в органах желудочно-кишечного тракта при ТС разнообразны, встречаются относительно часто и проявляются патологией ротовой полости, печени, селезенки, поджелудочной железы и прямой кишки.

Наиболее типичными нарушениями, выявляемыми при исследовании ротовой полости, являются узловые опухоли, фибромы или папилломы. Главным образом они локализуются на переднем крае десен, преимущественно на верхней челюсти, но также встречаются на губах, слизистой оболочки щек, спинке языка и небе.

Гиперплазия десен, которая является побочным эффектом препаратов фенитоинового ряда, применяемых для лечения фокальных эпилептических приступов при ТС, может маскировать фибромы десен, характерные для этого заболевания, и/или ускорять их рост.

Дефекты эмали зубов отмечаются практически у всех больных с ТС. Одним из наиболее типичных нарушений является дефект эмали зубов в виде углублений, число которых варьирует от 1 до 11 на каждом зубе, в среднем по 3 углубления на каждый зуб. Преимущественных зон локализации данных дефектов не определяется. Возможны несколько вариантов дефектов эмали зубов: небольшие ямочки, невидимые без увеличения, около 4 мкм в диаметре; ямочки в эмали зубов до 60 мкм в диаметре; кратерообразные углубления в эмали зубов, видимые невооруженным глазом, около 100 мкм в диаметре.

При туберозном склерозе у 25% больных в печени появляются одиночные или множественные ангиомиолипомы и липомы. В поджелудочной железе ангиомиолипомы выявляются реже.

Изменения в кишечнике при туберозном склерозе проявляются главным образом ректальными полипами, которые встречаются, по данным разных авторов, в 50-78% случаев. Как правило, ректальные полипы выявляются у больных старше 20 лет. Полипы чаще многочисленные, розового цвета, размерами 2-4 мм. Локализуются в прямой кишке, преимущественно у аноректального соединения. Клинически они бессимптомны и лишь в отдельных случаях возможны боли при дефекации. В большинстве случаев ректальные полипы выявляются при пальцевом исследования прямой кишки и с помощью инструментальных методов исследования (ректороманоскопии, колоноскопии, контрастной рентгенографии прямой кишки). Полипы при ТС обычно прогностически благоприятны.

Дисфункция желез внутренней секреции возникает вследствие роста опухолей. Наиболее часто при ТС обнаруживается патология надпочечников, проявляющаяся чаще всего ангиомиолипомами (у 25% больных). Реже встречаются одиночные или множественные аденомы коры надпочечников. Нередко дисфункция желез внутренней секреции при ТС носит плюрогландулярный характер.

Патология костной системы встречается у 40-50% больных ТС и проявляется участками склероза костей свода черепа, чаще в лобной или теменной костях. Они обыкновенно выявляются после десятилетнего возраста, представляют собой образования округлой формы, размером 0,2-2 см. Схожие образования выявляются в телах позвонков и тазовых костях с тенденцией к расположению у крестцово-подвздошного сочленения. Участки склероза, расположенные диффузно по периферии тазовых костей, имеют плохо очерченные границы, вследствие чего, могут быть ошибочно приняты за метастазы остеобластомы.

Патологические образования, связанные с туберозным склерозом, в костях конечностей отличаются от образований в других частях скелета и представлены участками кистозного разрежения и часто сочетаются с периостальной (надкостничной) дополнительной новой костью. Кистозные образования преимущественно встречаются на руках и выявляются на фалангах пальцев в раннем детском возрасте. Наоборот, периостальные дополнительные кости появляются в зрелом возрасте и встречаются чаще на плюсневых костях, чем на пястных костях. Они плотные, солидные и имеют характерный волнистый контур.

Поражение ребер и длинных трубчатых костей для ТС не характерно.

7. Поражение легких при ТС.

Среди лиц с ТС лимфангиолейомиоматоз легких (ЛАМ) обнаруживают в 30-40% случаев. Встречается преимущественно у женщин репродуктивного возраста, но описаны единичные случаи ЛАМ, ассоциированного с ТС, у мужчин и детей. ЛАМ является третьей причиной смерти при туберозном склерозе после изменений почек и опухолей головного мозга. В зависимости от степени выраженности и распространения заболевания, макроскопически изменения варьируют от единичных кист до диффузных кистозных изменений с обеих сторон от верхушек до оснований легких. Кистозные изменения в легких могут сопровождаться изменениями в подмышечных лимфатических узлах с формированием кист с жидкостным содержимым. Лимфангиолейомиоматоз гистопатологически характеризуется кистами и пролиферацией незрелых гладкомышечных клеток.

ЛАМ проявляется прогрессирующей одышкой, повторными пневмотораксами, накоплением хилезного выпота в полости плевры и редкими эпизодами кровохарканья.

Таким образом, манифестные формы ТС отличаются выраженным полиморфизмом и возраст-зависимым дебютом. Единым гистологическим субстратом всех новообразований при ТС являются гамартомы.