6. Патогенез

При подавлении синтеза белка SMN происходят следующие изменения: «неправильное» управление аксонами приводит к их чрезмерному ветвлению, снижению скорости роста аксонов, снижению размеров аксонов, аномальной кластеризации кальциевых каналов в конусе роста, формированию аномальных пресимпатических терминалей аксонов двигательных нейронов. При этом в спинном мозге происходит прогрессирующая потеря мотонейронов в передних рогах спинного мозга, что в первую очередь проявляется атрофиями проксимальных мышц конечностей.

7. Классификация

Классификация часто встречающихся спинальных амиотрофий основывается на возрасте начала и характере клинических проявлений

Таблица 1.

Клиническая классификация типов СМА [http://www.treat-nmd.eu/care/sma/care-standards].

Тип СМА	Возраст дебюта заболевания	Максимальная функция	Естественный возраст наступления смерти	Типичные проявления
Тип 1 Болезнь Верднига-Гофманна	0-6 месяцев	Не сидит	До 2-х лет	Глубокая слабость и гипотония, трудности контроля головы, слабый крик и кашель, трудность с глотанием и выделением слюны, осложненное течение заболеваний из-за дыхательной недостаточности и аспирационной пневмонии
Тип 2 Хронический инфантильный тип	6-18 месяцев	Не стоит	Более 2-х лет	Задержка моторного развития и набора веса, слабый кашель, тремор рук, тремор рук, контрактуры и сколиоз
Тип 3 Болезнь Кугельберга-Веландер	Старше 18 месяцев	Стоит и ходит	Зрелый возраст	Мышечная слабость различной степени выраженности, крампи, контрактуры и гипермобильность суставов, потеря способности ходить с некоторого момента жизни
Тип 4 Поздний тип	В подростковом или взрослом возрасте	Могут потерять способность к самостоятельному передвижению	Зрелый возраст	Прогрессирующая проксимальная мышечная слабость, снижение сухожильных рефлексов, фасцикуляции

8. Диагностика

Клиническая картина СМА 1 типа (болезни Верднига-Гоффманна) характеризуется дебютом ранее 6 месяцев, симптомокомплексом «вялого» ребенка, колоколообразной формой грудной клетки, выраженной гипотонией, арефлексией, фасцикуляциями языка и проблемами с дыханием. Пациенты обычно погибают до 2 лет от дыхательной недостаточности, возникающей в результате интеркурентных инфекций.

При СМА 2 типа (или промежуточной форме) заболевание дебютирует с 6 месяцев. У больных также отмечается симптомокомплекс «вялого» ребенка, гипотония, арефлексия, фасцикуляции языка и проблемы с дыханием. Такие пациенты максимально способны самостоятельно сидеть и у них развиваются многочисленные контрактуры крупных суставов.

СМА 3 типа (болезнь Кугельберга-Веландер) может также начинаться в раннем детском возрасте, эти пациенты могут самостоятельно ходить. Пациенты обычно имеют слабость в подвздошных, четырехглавых и аддукторных мышцах, гипотонию, гипорефлексию и фасцикуляции языка. Некоторые из пациентов этой группы со временем утрачивают способность к самостоятельному передвижению.

Тип 4 обычно имеет дебют во взрослом возрасте и медленно прогрессирует, а прогноз обычно доброкачественней.

Бульбоспинальная мышечная атрофия, или синдром Кеннеди, имеет дебют в среднем в возрасте около 30 лет (от 15 до 60 лет). В клинической картине отмечаются крампи и/или боли в мышцах, мышечная слабость, гинекомастия, дистальная слабость, слабость и атрофии языка, фасцикуляции. бульбарная дисфункция (дисфагия, аспирация, дизартрия, слабость жевательных мышц), тремор в руках постуральный и в движении. Симптомы, связанные с андрогеновой недостаточностью: гинекомастия в 50-70% случаев (может быть асимметричной), снижение половой функции (олигоспермия), атрофия яичек, эректильная дисфункция.

При спинальных мышечных атрофиях диагностически значимыми являются следующие методы исследования: биохимический анализ крови, электронейромиография, ДНК-исследование генов. Биопсия мышечной ткани, ультразвуковое исследование мышц и резонансная томография мышц и головного мозга применяются в отдельных случаях.

В биохимическом анализе крови активность КФК может быть в пределах физиологической нормы, но иногда слегка повышена (до 2-3 раз).

При проведении электронейромиограммы (ЭНМГ) выявляются изменения, связанные с гибелью мотонейронов в спинном мозге, в виде снижения амплитуды интерференционной кривой, появления различных потенциалов спонтанной активности: фасцикуляций, фибрилляций, складывающихся в так называемый «ритм частокола». Скорости проведения импульса по периферическим двигательным волокнам могут быть как нормальными, так и немного сниженными за счет вторичных денервационных изменений.

Ультразвуковое исследование мышц и магнитно-резонансная томография мышц выявляют жировое замещение мышечной ткани. При проведении магнитно-резонансной томографии визуализируются характерный паттерн поражения, который является довольно специфичным для спинальной мышечной атрофии. Однако специфический паттерн поражения проявляется на поздней стадии заболевания.

При морфологическом исследовании биоптата мышц у больных со спинальной мышечной атрофией выявляются неспецифические признаки пучковой атрофии и группировки мышечных волокон. Большинство увеличенных мышечных волокон относятся к I типу. Все иммуногистохимические маркеры будут нормальными. Ультраструктурные изменения также будут неспецифическими.

Самым важным диагностическим исследованием больного с подозрением на СМА должен быть тест, определяющий мутацию гена SMN. Прямая ДНК диагностика позволяет определить наличие/отсутствие 7 и 8 экзонов генов SMNt и SMNc. Самым точным является количественный анализ, определяющий число копий генов SMNt и SMNc, что позволяет установить тип спинальной мышечной атрофии, а также является незаменимым для определения статуса носителя заболевания, что необходимо для медико-генетического консультирования семей. В зависимости от количества копий гена SMN2 выделяют несколько типов спинальной мышечной атрофии см. Таблица 3.

Таблица 3.

Зависимость клинической картины СМА от количества копий генов SMN1 и SMN2.

[Human Mutation 2000;15:228-237, J Med Genet 2003;40:e39-e42]

Тип СМА	Количество копий генов	Особенности клинической картины
СМА	Полное отсутствие обоих генов SMN1 и SMN2	Летальная ситуация
СMA тип 0	Нет SMN1 гена и 1 копия SMN2 гена.	Тяжелая мышечная слабость, смерть наступает до 1 месяца
СMA тип I	Преимущественно делеции SMN1 или несколько миссенс мутаций в SMN1; SMN2 обычно 2 копии.	Симптомокомплекс «вялого» ребенка, смерть наступает до 2 лет.
СMA тип II	Мутации превращают ген SMN1 в SMN2; Копий гена SMN2 > 3 копий; Могут встречаться миссенс точечные мутации.	Могут самостоятельно сидеть.
СMA тип III	Копий гена SMN2 > 3 копий; Могут встречаться миссенс точечные мутации.	Могут самостоятельно ходить.

Другие диагностические тесты должны быть проведены только после получения отрицательного результата на делеции в гене SMN. При необходимости поиска точковых мутаций может применяться прямое автоматическое секвенирование гена SMNt.

Пошаговый алгоритм диагностической процедуры приведен на рисунке 1.

Комментарий к рисунку: Особенностью в России является проведение ЭНМГ перед генетическим тестированием, что связано, по всей видимости, с малодоступностью методов ДНК-диагностики.

Рисунок 1.

Алгоритм диагностической оценки при СМА

[http://www.treat-nmd.eu/care/sma/care-standards]