4. Прионы – инфекционный белок
Впервые в 1957 г. американский ученый Д.К. Гайдушек при обследовании в Новой Гвинее больных куру – смертельным дегенеративным заболеванием мозга, обратил внимание на сходство с известным вирусом заболевания овец – скрепи, болезни Крейтцфельда-Якоба (БКЯ).
За исследования в этой области Д.К. Гайдушек в 1976 г. был удостоен Нобелевской премии.
Данный инфекционный агент имел важные отличия от других возбудителей, в т.ч. вирусов:
Он не был виден в электронный микроскоп
Не вызывал иммунных реакций
Не инактивировался факторами, разрушающими нуклеиновые кислоты
Имел крайне малые размеры – меньше 25 нм
Было высказано мнение, что этот агент представляет собой новый тип возбудителя –инфекционный белок.
Позднее американский ученый С. Прузинер выделив протеиновую фракцию в возбудителе, доказал, что этот белок способен вызывать спонгиформную энцефалопатию и назвал его прионом ( сокращение от протеиновые инфекционные нуклеолы). В 1997 г. С. Прузинеру была присуждена Нобелевская премия.
Существуют так называемые «конформационные» болезни, которые характеризуются пространственным изменением третичной структуры внутриклеточных белков с образованием жесткой бета – структуры вместо нормальной альфа – спиральной структуры.
Бета – структуры в отличие от альфа – структур устойчивы к расщепляющим их ферментам.
В результате бета – структуры накапливаются, агрегируются и полимеризуются, формируя различные специфические и неспецифические включения (фибриллы, агрегаты, амилоиды).
Некоторые из них приобретают новые свойства – нейротоксичные, становясь причиной развития нейродегенеративных заболеваний – болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза и др.
Конформационные изменения белков в организме в определенных условиях происходят и в норме, но в условиях патологии (мутации, ошибки транскрипции и трансляции) изменение структуры белка резко ускоряется.
Среди конформационных болезней выделяют:
инфекционные,
наследственные,
спорадические – очень актуальные в настоящее время прионные инфекции
Прионный белок – сиалогликопротеид ( PrP ) – состоит из 254 аминокислот. Входит в состав наружных клеточных мембран и является компонентом многих клеток организма, но максимальная его концентрация выявляется в нейронах.
Делеция гена PRNP не приводит к немедленной смерти подопытного животного, но через70 недель развиваются прогрессирующие симптомы атаксии и нарушается моторная координация.
Очень устойчив к различным физическим факторам и химическим веществам. Иннактивировать (разрушить) его можно только 90 % фенолом и автоклавирование при самом жестком режиме 1800 С в течение 18 минут.
Две изоформы приона:
нормальный (неинфекционный), - PrPС
патологический (инфекционный). - PrPSc
В основе прионных заболеваний лежит пространственное изменение третичной структуры внутриклеточных белков с образованием жесткой бета – структуры вместо нормальной альфа – спиральной структуры.
Различают 4 типа прионных белков:
С первым и вторым типом – PrP Sc - связаны фамильные, спорадические и ятрогенные формы болезни Крейтцфельда-Якоба.
Четвертый тип – является возбудителем новой атипичной формы этой болезни и больных животных («бешенство» коров).
Возможные пути передачи:
по аутосомно-доминантному типу наследования,
заражение алиментарным путем,
заражение парантеральным (ятрогенным) путем.
Ятрогенный путь заражения может быть связан с употреблением продуктов, инфицированными прионами.
Остается проблеммой использование субпродуктов в пищевой, фармацевтической и косметической промышленности, например желатина, который изготавливается из кожи и костей, но может содержать небольшое количество костного мозга, инфицированного прионами.
Также кремов и других косметических и фармацевтических препаратов, содержащих коллаген, полученный из тканей коров.
При заражении первоначально прионы появляются в лимфоидной ткани - лимфатических узлах, селезенке, тимусе, особенно в В-клеточных зонах.
В лимфоидной ткани происходит частичная репликация прионов, затем они по нервам достигают ближайших аксонов. После размножения в аксонах прионы продвигаются к спинному, затем к головному мозгу со скоростью 1 мм в день.
Для заболеваний, вызываемых прионами, характерен длительный инкубационный период – до 40 лет.
Характерна прогрессирующая дегенерация ЦНС с преимущественным поражением серого вещества – снижение объема мозга, уменьшение толщины его коры, вакуолизация нейронов и уменьшение их количества.
Прионные заболевания всегда смертельны.
Клинические проявления:
амнезия, потеря и извращение чувствительности, выпадение функций органов чувств
атрофия мышц, параличи
нарушение психики – депрессия, сонливость, агрессивность, снижение интеллекта
Прижизненная диагностика прионных заболеваний затруднена.