Токсикология спиртов

Особое место в структуре отравлений занимают интоксикации, связанные с воздействием спиртосодержащих технических жидкостей. Особенностью таких отравлений служит их групповой или массовый характер, а также высокая летальность, составляющая, по различным оценкам, от 10 до 50 %.

В систематике токсикантов спирты относятся сразу к нескольким рубрикам: это и ингредиенты химического синтеза, и лекарства и растворители, в то же время это и профессиональные (производственные) агенты, а по условиям воздействия, они входят в число соединений, к которым возможно развитие зависимости.

Физико-химические свойства спиртов. Спирты – это органические соединения, содержащие гидроксильную группу (ОН), соединенную с каким-либо углеводородным радикалом. В зависимости от структуры углеродной цепи спирты делятся на алифатические и циклические (алициклические, ароматические и гетероциклические); по числу гидроксильных групп в молекуле на одноатомные и многоатомные. Спирты, содержащие две гидроксильные группы, называются гликолями.

Одноатомные спирты с длинной углеродной цепи до 16 атомов представляют собой бесцветные летучие жидкости, имеющие относительную плотность меньше единицы (то есть, легче воды), а содержащие 16 и более углеродных атомов являются твердыми веществами.

Токсичность спиртов. Токсичность алкоголей возрастает с увеличением числа атомов углерода в их формуле, примерно 3:1 (правило Ричардсона). Исключением является поведение первых членов гомологичных рядов, которые отличаются очень высокой токсичностью. Так, метиловый спирт значительно токсичнее этилового; так же ведут себя и другие производные метанола.

Однако сила наркотического действия в гомологах нарастает лишь до определенного члена ряда, а затем резко уменьшается. Это объясняется тем, что в гомологичных рядах растворимость веществ в воде падает с увеличением числа углеродных атомов быстрее, чем нарастает их токсичность.

Таблица

Зависимость токсичности спиртов от их положения в гомологичном ряду

Вещество	Структурная формула	Смертельная доза для человека*, per os, (мл)
Метанол	СН3ОН	30-250
Этанол	С2Н5ОН	~ 300
Пропанол	С3Н7ОН	100-400
1-Бутанол	С4Н9ОН	200-250
1-Пентанол	С5Н11ОН	30-50

Разветвление углеродной цепи спиртов сопровождается снижением их токсичности. С другой стороны, замыкание углеродной цепи или ее ароматизация, так же как и введение в молекулу галогенов или аминогрупп, приводят к повышению токсичности спиртов по сравнению с их алифатическими аналогами. Наличие в составе спиртов гидроксильной группы, придающей им способность растворяться в воде, делает спирты менее токсичными, чем другие углеводороды.

Смертельная доза для всех спиртов очень существенно зависит от индивидуальной чувствительности организмов, что необходимо учитывать в практике диагностике и терапии отравлений.

Токсикокинетика спиртов. В организм спирты могут попадать перорально, ингаляционно и перкутанно. В клинической практике преобладают острые пероральные отравления спиртами. Ингаляционные отравления встречаются очень редко из-за низкой летучести токсикантов; ещё реже можно наблюдать острые отравления при накожной аппликации яда (только в случаях массивного облива). Однако, ингаляционный и перкутанный пути поступления могут иметь значение для формирования специальных форм токсического процесса (развитие иммуносупрессии или аутоиммунных заболеваний, патологии кожи и т.д.) при длительном контакте с ними.

Вне зависимости от пути поступления спирты быстро попадают в кровь. В случае перорального поступления наиболее активное всасывание наблюдается в желудке и верхних отделах тонкой кишки. В крови спирты находятся преимущественно в свободном (не связанном с белками) состоянии.

Спирты обладают низкими значениями коэффициента распределения вещества в жиро-водной фазе (10^-3-10^-2), следовательно, они более гидрофильны, чем липофильны, и в силу этих обстоятельств распределяются достаточно равномерно, в основном, в водном секторе организма. Высокомолекулярные же спирты, могут накапливаться и в тканях, богатых липидами.

Согласно современным представлениям, окисление первичных алкоголей в организме происходит до альдегидов, затем − до кислот, вторичных – до кетонов и затем – до кислот, гликоли при окислительном метаболизме образуют соответствующие кетоны и альдегиды, а в конечном итоге ряд кислот.

Биотрансформация спиртов осуществляется преимущественно в печени при участии этанолокисляющих ферментных систем: алкогольдегидрогеназы (АДГ), микросомальной этанолокисляющей системы (МЭОС), каталазы и ксантиноксидазы

НАД⁺-зависимая АДГ является основным ферментом, осуществляющим метаболизм алифатических спиртов. Акцептором протонов, отрываемых от спиртов, является обычно НАД⁺, который восстанавливается до НАДH. Таким образом, в этой реакции генерируется значительное количество восстановленного кофермента (НАДН). Рост пула НАДН в цитоплазме с нарушением соотношения НАДН/НАД⁺, способствует развитию метаболических расстройств при отравлениях спиртами. Аффинитет к АДГ у этанола в 100 раз больше, чем у этиленгликоля и в 10 раз больше, чем у метанола

У человека окисление альдегидов преимущественно происходит при участии неспецифической альдегиддегидрогеназы (АльДГ). Этот фермент, используя НАД⁺ (или НАДФ⁺), трансформирует альдегиды в соответствующие кислоты. Альдегиды всегда более токсичны, чем исходное вещество; они не накапливаются в организме и активно участвуют в дальнейшей биотрансформации,

Конечные продукты биотрансформации спиртов – кислоты, большинство из которых весьма токсичны и являются ингибиторами тканевого дыхания, причем этот эффект, как правило, усиливается в условиях ацидоза. Судьба кислот, образующихся в результате метаболизма спиртов, различна: они могут подвергаться дальнейшей ферментной биотрансформации, вступать в реакции конъюгации, включаться в обменные процессы и, наконец, выводиться из организма, главным образом, с мочой.

Таким образом, общим в токсикологии многих спиртов является то обстоятельство, что их метаболизм – это пример реакции токсификации, а алкогольдегидрогеназа (АДГ) и альдегиддегидрогеназа (АльДГ) выступают в роли ферментов токсификации.

По скорости биотрансформации спирты значительно отличаются друг от друга, при этом, чем медленнее они метаболизируются, тем более выражено их наркотическое действие.

Основные промежуточные продукты ряда спиртов приведены в таблице.

Таблица

Промежуточные продукты биотрансформации некоторых спиртов

Спирт	Альдегид	Кислоты
Этанол	Ацетальдегид	Уксусная
Метанол	Формальдегид	Муравьиная
Этиленгликоль	Гликолевый и глиоксиловый альдегиды	Гликолевая, глиоксиловая и щавелевая

Описанные особенности биотрансформации позволили Ю.Ю.Бонитенко с соавт. (2000) разделить все спирты в зависимости от токсичности их метаболитов на «токсифицирующиеся» (продукты биотрансформации токсичнее исходного соединения – метанол, этиленгликоль и его эфиры, тетрагидрофурфуриловый спиртспирт и др.) и «детоксифицирующиеся» (метаболиты менее ядовиты, чем исходное вещество – этанол, пропанол, бутанол и др.).

Выделение спиртов из организма осуществляется с мочой и выдыхаемым воздухом, причем в моче они определяются значительно дольше, чем в крови. Экскреция спиртов практически не зависит от уровня рН мочи, а их кислые метаболиты значительно интенсивнее выводятся со щелочной мочой. Время полувыведения из крови колеблется от 1-2 ч у этанола, до 12-16 ч − у метанола, однако значительные коррективы в этот показатель могут вносить исходные концентрации.

Характерным для спиртов является двухфазность их токсического действия. Первая фаза связана с действием целой молекулы и характеризуется развитием наркозоподобного эффекта, вторая обусловлена действием на различные биомишени более токсичных продуктов их биотрансформации, что, в конечном счете, и определяет многообразие проявлений интоксикаций.

Патогенетически важно, что при отравлениях всеми спиртами развивается декомпенсированный метаболический ацидоз, причины которого описаны выше Ацидоз усугубляет гипоксические изменения в органах и тканях, приводит к гиперполяризация мембран и многочисленным метаболическим нарушениям, что ведет к дальнейшему повреждению мембранных структур.

Несмотря на значительное сходство, токсикокинетики и токсикодинамики спиртов, между отдельными представителями этого класса химических соединений существует и ряд существенных различий.