Патофизиология. Литвицкий. 2013

Рис. 16–3. Типичные изменения газового состава и рН крови

при гипоксии сердечно-сосудистого типа. *АВР — артерио-венозная

разница по кислороду.

ГЕМИЧЕСКИЙ ТИП ГИПОКСИИ

Причина кровяной (гемической) гипоксии: снижение эффективной кислородной ёмкости крови и, следовательно, её транспортирующей кислород функции.

Hb является оптимальным переносчиком кислорода. Транспорт кислорода от лёгких к тканям почти полностью осуществляется при участии Hb. Наибольшее количество кислорода, которое способен переносить Hb, равно 1,39 мл газообразного O2 на 1 г Hb.

Реально транспортная способность Hb определяется количеством кислорода, связанного с Hb, и количеством кислорода,

отданного тканям. При насыщении Hb кислородом в среднем на 96%

кислородная ёмкость артериальной крови (VaO2) достигает примерно

20% (объёмных). В венозной крови этот показатель приближается к

14 % (объёмным). Следовательно, артерио-венозная разница по кислороду составляет 6%.

Патогенез гемической гипоксии.

Главными звеньями механизма снижения кислородной ёмкости крови являются уменьшение содержания Hb в единице объёма крови (и,

как правило, в организме в целом) и нарушения транспортных свойств

Hb – т.е. анемия (см. гл. 23).

способности Hb эритроцитов связывать кислород (в капиллярах

741

лёгких), транспортировать и отдавать оптимальное количество его

в тканях. При этом реальная кислородная ёмкость крови может снижаться до 5–10 % (объёмных).

•Уменьшение содержания Hb в единице объёма крови. Это наблюдается при существенном уменьшении числа эритроцитов и/или снижении содержания Hb (иногда до 40–60 г/л), т.е. при выраженных анемиях.

•Нарушения транспортных свойств Hb (гемоглобинопатии). Они обусловлены изменением способности гемоглобина к оксигенации в крови капилляров альвеол и дезоксигенации в капиллярах тканей. Эти изменения могут быть наследуемыми или приобретёнными.

– Наследуемые гемоглобинопатии. Вызывают их мутации генов,

сопровождающиеся нарушением аминокислотного состава глобинов.

Существует множество наследственных гемоглобинопатий. Так, в

каталоге OMIM наследственных болезней человека (каталог проф.

Виктора МакКьюсика) зарегистрировано не менее 700 аллелей глобинов. См. также статьи «Гемоглобин» и «Гемоглобинопатии» в

приложении «Справочник терминов».

– Приобретённые гемоглобинопатии. Причинами их чаще всего является повышенное содержание в крови метгемоглобинообразователей, окиси углерода,

карбиламингемоглобина, нитроксигемоглобина.

·Метгемоглобинообразователи — группа веществ,

обусловливающих переход иона железа из закисной формы

(Fe2+) в окисную (Fe3+). Последняя форма обычно находится в связи с OН–. К метгемоглобинообразователям относятся

742

нитраты, нитриты, хиноны, соединения хлорноватистой кислоты, некоторые ЛС (сульфаниламиды, фенацетин,

амидопирин), эндогенные перекисные соединения.

Образование метгемоглобина (MetHb) — обратимый процесс.

Устранение метгемоглобинообразователя из организма сопровождается переходом (в течение нескольких часов)

железа Hb в закисную форму. Участвующая в этом процессе МК дегидрируется в пировиноградную. MetHb не способен переносить кислород. В связи с этим кислородная ёмкость крови снижается. Учитывая, что MetHb имеет тёмно-коричневую окраску, кровь и ткани организма также приобретают соответствующий оттенок.

·Окись углерода обладает высоким сродством (почти в 300 раз больше по сравнению с кислородом) к Hb. Окись углерода содержится в достаточно высокой концентрации в выхлопных газах двигателей внутреннего сгорания, работающих на бензине или керосине; в бытовом газе; в составе многих газов,

образующихся в литейном производстве; при обжиге кирпича;

при получении ацетона, метанола, аммиака и ряда других веществ. При взаимодействии окиси углерода с Hb образуется карбоксигемоглобин (HbCO), теряющий способность транспортировать кислород к тканям. Количество образующегося HbCO прямо пропорционально рCO и обратно пропорционально рО2 в воздухе. Выраженные нарушения жизнедеятельности организма развиваются при увеличении содержания HbCO в крови до 50% (от общей концентрации

Hb). Повышение его уровня до 70–75% приводит к выраженной

743

гипоксемии и смерти. Устранение CO из вдыхаемого воздуха обусловливает диссоциацию HbCO, но этот процесс протекает медленно и занимает несколько часов. HbCO имеет ярко-красный цвет. В связи с этим при его избыточном образовании в организме кожа и слизистые оболочки становятся красными.

·Другие соединения Hb (например, карбиламингемоглобин,

нитроксигемоглобин) образующиеся под влиянием сильных окислителей, также снижают транспортную способность Hb и

вызывают развитие гемической гипоксии.

Образование и диссоциация HbO2 во многом зависят от физико-химических свойств плазмы крови. Изменения рН,

осмотического давления, содержания 2,3-дифосфоглицерата,

реологических свойств снижает транспортные свойства Hb и

способность HbO2 отдавать кислород тканям.

Изменения газового состава и рН крови при гемической

гипоксии

Изменения газового состава и рН крови при гемической гипоксии представлены на рис. 16–4. Они включют:

•Снижение объёмного содержания кислорода в артериальной крови

(VaO2 в норме равно 19,5–21 объёмных %).

•Снижение рvO2 (венозная гипоксемия).

•Уменьшение VvO2.

•Негазовый ацидоз.

•Снижение артерио-венозной разницы по кислороду.

744

Важно заметить, что при гемической гипоксии сохраняется

нормальное (!) парциальное напряжение кислорода в артериальной

крови.

Гипоксия гемического типа

VaO2 при норме paO2 VvO2 АВР по О2 pH

Рис. 16–4. Типичные изменения газового состава и рН крови

при гипоксии гемического типа. АВР — артерио-венозная разница по

кислороду.

ТКАНЕВАЯ ГИПОКСИЯ

Причины тканевой гипоксии: факторы, снижающие

эффективность утилизации кислорода клетками тканей и/или сопряжения окисления и фосфорилирования.

Патогенез тканевой гипоксии включает несколько ключевых звеньев. К их числу относят:

•Снижение эффективности усвоения кислорода клетками. Наиболее часто это результат: – подавления активности ферментов биологического окисления; – значительного изменения физико-химических параметров в тканях; – торможения синтеза ферментов биологического окисления и повреждения мембран клеток.

– Подавление активности ферментов биологического окисления

наблюдается при:

·специфическом ингибировании ферментов биологического окисления. Примером могут служить ионы циана (CN–),

745

препятствующие окислению цитохрома. В результате блокируется восстановление железа дыхательного фермента и транспорта кислорода к цитохрому. При этом реакции тканевого дыхания, активируемые другими агентами (не содержащими железо), не ингибируются. Однако,

эффективность этих реакций весьма мала и не предотвращает развития гипоксии и нарушений жизнедеятельности.

Аналогичные последствия вызывает блокада активных центров ферментов тканевого дыхания антимицином А, соединениями,

содержащими сульфид-ион S2– и некоторыми другими веществами.

·неспецифическом подавлении активности ферментов ионами металлов (Ag2+, Hg2+, Cu2+). При этом указанные

металлы обратимо взаимодействуют с SH–группами фермента

с образованием его неактивной меркаптоидной формы.

·конкурентном ингибировании ферментов биологического

окисления. Оно заключается в блокировании активного центра фермента веществом, имеющим структурную аналогию с естественным субстратом реакции. Эффект конкурентного ингибирования фермента может быть устранён или снижен при возрастании содержания в клетке истинного субстрата. В роли конкурентных ингибиторов могут выступать оксалат и малонат, блокирующие взаимодействие сукцината с сукцинатдегидрогеназой в цикле трикарбоновых кислот;

фторлимонная кислота, конкурирующая за активный центр аконитазы с цитратом.

746

–Изменения физико-химических параметров в тканях

(температуры, электролитного состава, рН, фазового состояния мембранных компонентов) в более или менее выраженной мере снижают эффективность биологического окисления. Отклонение от нормы указанных и других параметров наблюдается при многих болезнях и патологических состояниях: гипертермиях и гипотермиях,

недостаточности различных органов (сердца, почек, печени), анемиях и ряде других).

– Торможение синтеза ферментов биологического окисления может наблюдаться при общем или частичном (особенно белковом)

голодании; при большинстве гипо- и дисвитаминозов; нарушении обмена минеральных веществ, необходимых для синтеза ферментов.

– Повреждение мембран. В наибольшей мере это относится к мембранам митохондрий. Важно, что выраженная гипоксия любого типа сама по себе активирует многие механизмы, приводящие к повреждению мембран и ферментов клеток с развитием тканевой гипоксии.

• Снижение степени сопряжения окисления и фосфорилирования

макроэргических соединений в дыхательной цепи. В этих условиях увеличиваются расход кислорода тканями и интенсивность функционирования компонентов дыхательной цепи. Однако, большая часть энергии транспорта электронов трансформируется в тепло и не используется для ресинтеза макроэргов. Эффективность биологического окисления снижается. Клетки не получают энергетического обеспечения. В связи с этим нарушаются их функции и нарушается жизнедеятельность организма в целом.

747

Выраженной способностью разобщать процессы окисления и фосфорилирования обладают многие эндогенные агенты (например,

избыток Ca2+, H+, ВЖК, йодсодержащие гормоны щитовидной железы),

атакже экзогенные вещества (2,4-динитрофенол, дикумарин,

пентахлорфенол, грамицидин и другие).

Изменения газового состава и рН крови при тканевой гипоксии представлены на рис. 16–5. Они характеризуются:

•Увеличением парциального напряжения кислорода в венозной крови.

•Повышением сатурации Hb кислородом в венозной крови.

•Увеличением объёмного содержания кислорода в венозной крови.

•Нормальным диапазон рО2, SO2 и VO2 в артериальной крови (в

типичных случаях).

•Уменьшением артерио-венозной разницы по кислороду

(исключением является тканевая гипоксия, развившаяся при действии

разобщителей окисления и фосфорилирования).

• Негазовым ацидозом.

Гипоксия тканевого типа

Рис. 16–5. Типичные изменения газового состава и рН крови при гипоксии тканевого типа. *При действии разобщающих агентов

может меняться незначительно.

748

СУБСТРАТНЫЙ ТИП ГИПОКСИИ

Причины: дефицит в клетках субстратов биологического окисления. В клинической практике речь чаще всего идёт об глюкозе.

При этом доставка к клеткам кислорода существенно не нарушена.

прогрессирующем торможении биологического окисления. В связи с этим в клетках быстро снижается уровень АТФ и креатинфосфата,

величина мембранного потенциала. Изменяются и другие электрофизиологические показатели, нарушаются различные пути метаболизма и пластические процессы.

Изменения газового состава и рН крови при субстратной гипоксии представлены на рис. 16–6. Они заключаются в:

•Увеличении парциального напряжения кислорода в венозной крови.

•Повышении сатурации кислородом Hb эритроцитов в венозной

крови.

•Возрастании объёмного содержания кислорода в венозной крови.

•Уменьшении артерио-венозной разницы по кислороду.

•Сохранении нормальных значений paO2, SaO2, VaO2.

•Развитии ацидоза в результате нарушений обмена веществ,

гемодинамики, внешнего дыхания и других изменений, обусловленных болезнью или патологическим процессом, вызвавшим гипоксию субстратного типа. Например, при СД — дефицит глюкозы в клетках, в

организме накапливаются КТ, лактат, пируват (в связи с нарушением

749

липидного и углеводного обмена), что приводит к метаболическому

ацидозу.

Гипоксия субстратного типа

Рис. 16–6. Типичные изменения газового состава и рН крови

при гипоксии субстратного типа *АВР — артерио-венозная разница

по кислороду.

ПЕРЕГРУЗОЧНЫЙ ТИП ГИПОКСИИ

Причины перегрузочной гипоксии заключаются в значительном и/или длительном увеличении функций тканей,

органов или их систем. При этом интенсификация доставки к ним кислорода и субстратов метаболизма, обмена веществ, реакций сопряжения окисления и фосфорилирования не способны устранить дефицита макроэргических соединений, развившегося в результате гиперфункции клетки. Наиболее часто это наблюдается в ситуациях,

вызывающих повышенное и/или продолжительное функционирование скелетных мышц и/или миокарда.

Патогенез перегрузочной гипоксии.

Чрезмерная по уровню и/или длительности нагрузка на

мышцу (скелетную или сердца) обусловливает:

•Относительную (по сравнению с требуемым при данном уровне функции) недостаточность кровоснабжения мышцы.

750