Вопрос 31 Токсикокинетика. Математическая зависимость между ответом и дозой токсиканта. Уравнение адсорбции Ленгмюра, нахождение токсиметрических параметров графическим методом.

Токсикокинетика – наука, изучающая кинетические закономерности поступления, распределения, метаболизма (биотрансформации) и выведения токсичных веществ из организма.

Поведение токсичных веществ в организме рассматривается как движение между камерами. Камера представляет собой ограниченный в пространстве объем жидкости или ткани с одинаковой концентрацией токсиканта во всех точках ее пространства.

Изотерма Лэнгмюра:

• А – адсорбция;

• – предельная адсорбция;

• K – константа адсорбции Ленгмюра;

• С – равновесная концентрация;

Величина соответствует максимальной емкости монослоя, а К – константа адсорбционного равновесия.

Математически зависимость между ответом и дозой (концентрацией) токсиканта можно представить уравнением, аналогичным изотерме адсорбции Лэнгмюра:

R =R_max ×

• R – ответ при дозе токсиканта D;

• R_max – максимально возможный ответ на воздействие;

• D₅₀ – доза токсиканта, при которой наблюдается половина (50%) максимально возможного ответа.

Графический метод. Для нахождения числовых значений максимального токсического ответа и дозы D₅₀ вышеуказанное уравнение приводят к уравнению прямой, для чего единицу делят на обе части уравнения:

В координатах 1/R – 1/D тангенс угла наклона прямой равен отношению D₅₀/R_max, а отрезок ординаты от начала осей координат до ее пересечения с прямой численно равен 1/R_max.

Вопрос 32 Теория избирательной токсичности: «оккупационная», кинетическая. Теория неионной диффузии. Уравнение Гендерсона для органических электролитов в организме.

Взаимодействие химических веществ с рецепторами токсичности:

• «Оккупационная» теория

• Кинетическая теория

• Теория неспецифического взаимодействия ксенобиотика с рецепт. токс.

Рецептор токсичности – химически активная группировка, в норме участвующая в метаболизме клетки, к которой способна присоединится молекула ксенобиотика.

1. «Оккупационная» теория. Максимальный токсический эффект наблюдается при полном заполнении рецепторов токсикантом: Tox + R ↔ Tox–R

• К – константа равновесия;

• [Tox] – равновесная концентрация токсиканта (молекулы, иона, радикала);

• [R] – равновесная концентрация рецептора (молекулярного, клеточного);

• [Tox-R] – равновесная концентрация продукта взаимодействия.

Прочность связывания токсиканта с рецептором можно оценить на основе вида химической связи. Наиболее прочная — ковалентная. Она образуется, например, между мышьяком и углеродом АЫ—С при детоксикации соединений мышьяка алкилированием:

Практически необратимое ковалентное связывание может привести к необратимому изменению состояния эндогенных молекул.

2. Кинетическая теория. Максимальный ответ на токсическое воздействие определяется скоростью и механизмом связывания токсиканта с рецептором.

Внутренняя активность токсиканта (R/Nзан) – способность давать токс. эффект (ответ организма R) при минимальном заполнении рецепторов (Nзан).

Классы токсикантов, взаимодействующих с рецепторами:

• Антагонисты (ингибирует действие нативных субстратов (эндогенных соединений), блокируя их связывание с рецепторами)

• Агонисты

• Частичные агонисты – активируют рецепторы, взаимодействуя с ними, и дают токсический эффект, равный или превышающий эффект нативного субстрата, - «токсикомиметики»

3. Теория неионной диффузии. Большинство орг. и неорг. соед. явл-ся электролитами. Поэтому скорость транспорта электролитов через мембраны будет сначала определяться степенью ионизации молекулы в данных условиях, а затем уже степенью растворимости нейтральной молекулы в жирах.

Степень ионизации органических электролитов является функцией разности отрицательного логарифма константы диссоциации рКа и pH среды. Эта зависимость выражается уравнением Гендерсона:

Для кислот:

Для оснований:

С_т — концентрация молекулярной формы,

Сi — концентрация ионизированной формы.

В организме каждая молекула в соответствии с pH биологической среды будет существовать в виде этих двух форм, имеющих различную биологическую активность.

Возможность многократной ионизации молекулы приводит к появлению разных диссоциированных форм при различных значениях pH в соответствии с рКа этой формы.

Концентрация водородных ионов (pH) существует в виде определенного градиента между внеклеточной средой и содержимым клетки, а также протоплазмой клетки и ее органеллами. Именно этим градиентом во многом определяется накопление токсичных веществ в тканях или отдельных органеллах клетки, также влияющих на избирательность токсического действия.

4. Теория неспецифического взаимодействия ксенобиотика с мишенями токсичности. Токсич. в-ва разрушают молекулы-мишени, изменяют структуры эндогенных субстратов, разрывают существующие хим. связи или участвуют в формировании новых.

Например: радикальные реакции, протекающие при изб. накоплении в организме активных форм кислорода и азота.