Предиктори медикаментозного ураження нирок
Відомі ряд факторів, які сприяють виникненню токсичності ліків при їх застосуванні саме для пошкодження нирок, їх вважають предикторами ураження, до них слід віднести наступні характеристики нирок:
кровотік = в нирках він досягає 25% від крові великого кола кровообігу, в якому перебувають ліки, що всмокталися, тобто значна доля циркуляючих метаболітів та субстратів обов,язково попадає до нирок;
важливу роль має виведення ліків нирками, яке відбувається двома шляхами:
а) фільтрацєю через капілярні мембрани в клубочках нирок
б) секрецією, саме цей аспект виведення ліків в канальцях нирок забезпечує
високу концентрацію ліків в нирках, інколи навіть вище концентрацій в органах-мішенях;
існують ферментативні процеси в канальцях нирок (аналогічно детоксикаційній функції печінки), які міняють локальну концентрацію ліків (індукція або інгібування ліками);
метаболічна, ендокринна функція нирок теж модифікцю ефективність та безпеку фармакотерапії; в нирках секретуються регулятори кровообігу (простагландини, ренін, ангіотензинперетворючий фермент, циклооксигенази, альдостерон, еритропоетини тощо), які можуть міняти як власні рівні секреції в різних умовах, так і опосередковано впливати на сульбу ліків
пряма уражаюча дія ліків в нирках властива ряду груп лікарських засобів, при використанні яких пощкодження нирок відбувається безперечно;
достатньо часто має значення вплив вікового фактору: зниження функціональних можливостей нирок у осіб похилого віку, в практичній діяльності часто спостпрігапються ножиці: по-перше, поліпрагмазія обумовлена значним переліком захворювань в старечому віці (майже 30 % хворих старше 60 років – отримують до 10 або більше ЛЗ), з інешого боку, – ризик зниження функції нирок для виведення інтенсивного лікування;
важливу роль грає висока імунореактивність нирок, як імнокомпетентного органа = виникає високий ризик медикаментозної алергії, він спостерігається ізольовано в нирках або в поєднанні з системними алергозами чи алергозами будь-якої локалізації;
приховані вроджені аномалії органів (полікистоз нирок, звуження сечовдодів, аномалії судин) = без пепередньої діагностики вони можуть стати масками медикаментозної непереносимості; а навіть при відомостях про їх наявність часто не враховуються як фактор ризику для нефротоксичності ліків
перенесені травми нирок (особлива увага до анамнезу у дітей або у спортсменів! де цей чинник зустічається достатньо часто), після яких зберігається зниження адаптаційних функцій нирок.
Отже, цей перелік свідчить, що ситуація з проявами нефротоксичності реальна в практиці фармакотерапії і потребує значної уваги для прогнозування або спостереження за їх виникненням. Всі прояви нефротоксичності поділяють на гострі або хронічні, в залежності від тривалості прийому ліків або механізмів пошкодження.
Диференційовані механізми атаки на молекулярні мішені нирок
МЕХАНІЗМИ НЕФРОТОКСИЧНОСТІ ЦЕФАЛОСПОРИНІВ В ПРОКСИМАЛЬНИХ КАНАЛЬЦЯХ
виникає ліпідна пероксидація, пригнічення утворення антиоксиданта глутатіону = до некрозу проксимальних канальців;
конкурентне інгібування транспорту мітохондріального КАРНІТИНУ і окислення жирних кислот, депресія мітохондріального кисневого дихання, розвиток гіпоксії;
інактивація канальцевих клітинних білків (шляхом ацетилювання);
зв’язок АБ із переносниками органічних аніонів в нирках = ОАТ І (секреція всіх пеніцилінів і цефалоспоринів);
МЕХАНІЗМИ ТОКСИЧНОСТІ ДЛЯ АМІНОГЛІКОЗИДІВ
блокують кальцієві канали (антагонізм) до проявів гострої токсичності;
на тлі ендоцитозу через апікальну мембрану проксимальних канальців захоплюються лізосомами; виникає значне накопичення їх в лізосомах (більше ніж в крові до 200-400 раз !!), перерозтяг та розрив лізосом і вихід ферментів в цитоплазму, пошкодження ними клітин
електростатично взаємодіють з аніонами фосфоліпідів (особливо з фосфоінозітидами), руйнуючи їх;
генерація гентаміцином вільних радикалів (супероксиду, перекису водню) в мітохондріях коркового шару нтрок;
вивільнення прооксиданта – заліза = каталізатора окислювального стресу.