гематология

стического кроветворения. Там, где имело место гиперпластическое поражение органов кроветворения, дети лечились от различного рода лимфаденитов, рев-

матизма, туберкулеза.

В таких случаях важно раннее обследование ребенка, главным звеном в котором является пункция костного мозга с последующим изучением его кле-

точного состава. Задача педиатра любого звена (клинициста, участкового, в яс-

лях, саду, школе) - выявить те признаки и лабораторные данные, которые при-

водят к необходимости исследования костного мозга.

В начальный период острый лейкоз может напоминать инфекционный мо-

нонуклеоз, инфекционный лимфоцитоз и др.

1. К характерным клиническим симптомам инфекционного мононуклеоза относятся; увеличение лимфатических узлов, чаще расположенных по заднему краю грудно-ключично-сосковидной мышцы, увеличение печени и селезенки,

явления ангины и назофарингита, повышение температуры. Эти основные при-

знаки болезни иногда дополняются такими симптомами, как отечность век,

потливость, боли в животе, сыпи различного характера, головная боль, рвота и др. Инфекционный мононуклеоз, как правило, начинается чаще остро, а лейкоз

- постепенно. Тяжесть состояния больных более выражена при остром лейкозе и менее - при инфекционном мононуклеозе. Геморрагический синдром при инфекционном мононуклеозе бывает очень редко, при остром лейкозе встреча-

ется часто. Боли в костях наблюдаются при лейкозе и не свойственны инфек-

ционному мононуклеозу. Исключительно большое значение для дифференци-

альной диагностики имеют исследования периферической крови в динамике и костномозгового пунктата. Для острого лейкоза характерно наличие незрелых патологических форм (бластных клеток) в периферической крови и миело-

грамме, чего не наблюдается при инфекционном мононуклеозе. У больных ин-

фекционным мононуклеозом в периферической крови обнаруживаются в большом количестве атипичные клетки - мононуклеары, которые легко отли-

чить от лейкозных. Важным диагностическим признаком является обнаруже-

ние в крови при инфекционном мононуклеозе необычных моноцитов с фраг-

ментированным ядром (феномен ядерной фрагментации моноцитов). Костный мозг нормальный или иногда выявляется небольшая инфильтрация характер-

ными для мононуклеоза клетками. Кроме этого, некоторую помощь при диаг-

ностике оказывают серологические реакции (реакция Пауля-Буннеля-

Давидсона).

2. Острый лейкоз иногда приходится дифференцировать с инфекционным лимфоцитозом. Вспышки инфекционного лимфоцитоза могут наблюдаться спорадически в детских коллективах. В большинстве случаев заболевание про-

текает бессимптомно или малосимптомно, хотя иногда отмечаются явления фарингита, кратковременные повышения температуры, желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, понос, боли в животе), кореподобная сыпь и др.

Периферические лимфатические узлы и селезенка, как правило, не увеличены.

Картина крови у больных однотипна: красная кровь и число тромбоцитов без отклонений от нормы. Со стороны белой крови определяется гиперлейкоцитоз

(50 х 10 9/л-100 х 10 9/л, иногда выше) с выраженным лимфоцитозом (до80% и

более) в лейкограмме. Преобладают микрогенерации лимфоцитов, встречаются лимфоидно - ретикулярные клетки, у большинства больных - эозинофилия (1015%). В миелограмме повышено число типичных малых лимфоцитов.

Бессимптомность или малосимптомность течения, отсутствие лимфобла-

стов в периферической крови и миелограмме позволяют отличить эту форму заболевания от лейкоза.

3. Часто приходится проводить дифференциальную диагностику между острым лейкозом и лейкемоидными реакциями, особенно лимфатического и миелоидного типов.

При дифференциальной диагностике лейкемоидных реакций от истинных лейкозов необходимо принимать во внимание совокупность всех клинических симптомов, а также данные исследования периферической крови, костномозго-

вого пунктата, а в некоторых случаях - пунктата лимфатических узлов и селе-

зенки. В.Т. Морозова (1976) разработала критерии диагностики лейкемоидных реакций. Проявлениями этих реакций необходимо считать следующие измене-

ния в периферической крови и костном мозге:

- сдвиг влево формулы в гемограмме до миелоцитов и промиелоцитов со значительнми числом палочкоядерных нейтрофильных метамиелоцитов (ней-

трофильный тип); - увеличение количества эозинофилов (более 20%) в периферической кро-

ви и костном мозге с повышением числа эозинофильных метамиелоцитов, мие-

лоцитов или промиелоцитов (эозинофильный тип);

- увеличение в периферической крови моноцитов (более 15%) с наличи-

ем промоноцитов (моноцитарный тип);

-нарастание числа лимфоцитов в периферической крови до 70% и более

ив костном мозге с увеличением размеров лимфоузлов и селезенки (лимфоци-

тарный тип).

Соответственно каждый тип лейкемоидной реакции может сопровождать-

ся общим лейкоцитозом более 15 х 10 9/л.

4. Острый лейкоз, протекающий с лейкопенией и алейкемическим соста-

вом крови, может быть принят за гипопластическую анемию. Для последней характерна резко выраженная анемия с геморрагическим синдромом при сла-

бой выраженности гиперпластических явлений.

При алейкемической форме лейкоза может выявить такие симптомы, как боли в костях, увеличение периферических лимфатических узлов по типу мик-

рополиадении, небольшое увеличение печени и селезенки, что мало типично для гипопластической анемии. Однако для дифференциальной диагностики решающее значение имеют исследования периферической крови, костномозго-

вого пунктата, в котором при лейкозе обнаруживают большой процент незре-

лых (бластных) клеток, обилие ядросодержащих клеточных элементов, в то время как при гипопластической анемии костный мозг беден клеточными эле-

ментами и отсутствуют обычно выраженные признаки омоложения.

5. Острый лейкоз, сопровождающийся костно-суставным синдромом, на ранних этапах может быть принят за ревматизм, инфекционный неспецифиче-

ский полиартрит, а также полиартрит другой этиологии.

Учитывая довольно частые диагностические ошибки, предлагается табли-

ца 18 дифференциальной диагностики ревматизма и острого лейкоза.

6. Острый лейкоз, протекающий с резко выраженным геморрагическим синдромом, необходимо дифференцировать от различных проявлений гемор-

рагического диатеза - болезни Верльгофа, молниеносной формы геморрагиче-

ского васкулита. В случаях значительного увеличения лимфатических узлов всегда следует исключить лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркоматоз,

туберкулез лимфатических узлов и др.

Все перечисленные выше клинические формы исключаются на основании исследования крови, костномозгового пунктата, так как они никогда не сопро-

вождаются характерными для лейкоза изменениями со стороны белых кровя-

ных телец.

Лечение острого лимфобластного лейкоза.

Главной направленностью современной терапии острых лейкозов является максимальное уничтожение (эрадикация) лейкозных клеток, в результате чего

наступает ремиссия, а при лечении по протоколам ОЛЛ-БФМ - 2000 - выздо-

ровление. Наиболее эффективна полихимиотерапия, предусматривающая при-

менение комплекса цитостатиков, действующих избирательно на лейкозные клетки.

Для понимания механизма действия различных цитостатиков необходимо знание нормального клеточного цикла.

Клеточный цикл состоит из 5 периодов: Go - неактивная фаза отдыха клетки. Цикл начинается с периода G 1 (постмитотический период), когда про-

исходит подготовка к производству ДНК, в период S-фазы (фазы синтеза) про-

исходит удвоение количества ДНК для того, чтобы в фазу М (митоза) образо-

вались 2 дочерние клетки, идентичные родительской. G 2 - премитотический период, в который происходит синтез белка и ДНК.

Число опухолевых клеток, находящихся в фазе Go, может быть значитель-

ным фактором для возникновения рецидива, поскольку в основном все химио-

терапевтические средства действуют только на фазы делящейся клетки.

Применяемые противолейкозные препараты делят на шесть групп: ан-

тиметаболиты, алкилирующие соединения, алкалоиды растений, ферментные препараты, противоопухолевые антибиотики, гормоны. По механизму цито-

токсического действия химиопрепараты делятся на несколько групп (Рис. 9).

Рис. 9. Схема действия цитостатиков на фазы клеточного цикла

Антиметаболиты - соединения, получаемые синтетическим путем, нару-

шают в основном синтез предшественников нуклеиновых кислот путем конку-

ренции с последними в лейкозной клетке. Из антиметаболитов в химиотерапии острых лейкозов у детей широко применяются метотрексат, 6-меркаптопурин,

цитозинарабинозид.

Метотрексат (аметоптерин) - антагонист фолиевой кислоты, оказывает ци-

тостатическое действие в фазе S деления клетки, задерживает синтез ДНК (Y. Nichol et а1, 1976). Антилейкемический эффект метотрексата прямо пропор-

ционален скорости клеточной пролиферации. Эффективен метотрексат в ста-

дии разгара лейкоза и в качестве поддерживающей терапии в ремиссии. 6-Меркаптопурин (пуринетол) - антагонист пурина, активно вмешивается

в обмен нуклеиновых кислот лейкозной клетки также в фазе S клеточного цик-

ла (В. Clarkson, Е. Frei, 1971).

Цитозин арабинозид (цитозар, алексан, ARA-C) - синтетический аналог пиримидина, препятствующий превращению цитидина в дезоксицитидин, бло-

кирует фазу S клеточного цикла (J. Kline et а1, 1966; Y. Nichol et а1., 1976). Ци-

толитический эффект цитозара используется при лечении плохо поддающихся терапии миелобластных форм острого лейкоза.

Алкилирующие соединения главным образом подавляют синтез ДНК и в меньшей степени РНК в лейкозной клетке. При острых лейкозах из алкили-

рующих препаратов, разрывающих связи в гуанине и инактивирующих нук-

леиновые кислоты, широко используется циклофосфан, при хроническом мие-

лолейкозе - миелосан.

Циклофосфан (ифосфамид) снижает синтез РНК, ингибирует процесс об-

разования пуриновых рибонуклеотидов, подавляя фазы G), S (В. Lampkin et а1, 1971; И. И. Перевозчикова, 1976) клетки в митозе, действует цитостатически и цитолитически на клетки, находящиеся в любой фазе митотического цикла, не-

зависимо, от их морфологического типа (В. Clarkson, 1971). Это свойство цик-

лофосфана позволяет включать его в различные схемы полихимиотерапии.

Циклофосфан лизирует неделящиеся лейкозные клетки, быстро уменьшая большую лейкемическуто массу (J. Hart, 1975).

Миелосан и миелобромол блокируют стволовые клетки, покоящиеся и пролиферирующие.

По механизму действия к алкилирующим соединениям относят и произ-

водные нитрозомочевины, которые повышают противоопухолевую актив-

ность препаратов и обеспечивают проникновение их через гематоэнцефаличе-

ский барьер (J.Holland, О. Gliedwell, 1972).

К алкалоидам относится винкристин (винбластин) - алкалоид раститель-

ного происхождения, блокирующий переход клеток из Go- в G1-период, дейст-

вующий на М-период (митоз) клетки. Действие винкристина на покоящиеся клетки усиливается преднизолоном. Практически винкристин воздействует на все фазы жизненного цикла лейкозной клетки (Е. Б. Владимирская, Н. А. Тору-

барова, 1985).

Ферментный препарат L-аспарагиназа (краснитин) разлагает аспарагин,

необходимый для синтеза протеина, на аспарагиновую кислоту и аммоний в лейкозной клетке, которая не способна к самостоятельному синтезу аспарагина и поэтому погибает от его эндогенного дефицита. L - аспарагиназа блокирует вступление клеток в период синтеза ДНК, в G1-S-периоде (J. Sama, 1973), раз-

рушает лейкозные клетки при остром лимфобластном лейкозе. Применяется в комбинации с преднизолоном, винкристином и рубомицином.

Из противоопухолевых антибиотиков наиболее эффективен рубомицин,

доксорубомицин - антибиотик с цитостатическими свойствами. Он подавляет синтез нуклеиновых кислот путем взаимодействия с ДНК- и РНК-

полимеразами и с успехом применяется при лечении лейкозов у детей. Рубо-

мицин блокирует клетки в S-периоде, меньше – G 1- и, возможно, в Go-периоде,

а также в фазе S – G 2 (В. А. Алмазов и др., 1974). Таким образом, рубомицин,

как и циклофосфан, винкристин, действует на разные фазы клеточного цикла,

подавляя их. Включается в схемы лечения острых лейкозов с быстрым ростом клеточной массы, опухолевыми разрастаниями (W. Vogler, 1977).

Прочно вошли в терапевтические схемы гормональные препараты из кортикостероидов, главным образом преднизолон, который действует цитоли-

тически только на лейкозные клетки (лимфобласты и недифференцируемые бласты) и не вызывает разрушения нормальных лимфоцитов человека. Предни-

золон блокирует переход клетки из фазы G1в S-фазу путем торможения синтеза РНК и ДНК (В. А. Алмазов и др., 1974; A. Segaloff, 1963; D. S. Rosenthal, W. C. Moloney, 1972). В определенных дозах он влияет на процессы созревания кост-

номозговых клеток при лейкозах, стимулирует нормальный гемопоэз (С. И. Ря-

бов, 1971).

Клетки лейкозной опухоли всегда находятся в разных фазах своего жиз-

ненного цикла. При комбинированном введении цитостатических препаратов,

действующих на разные фазы, достигается массированный удар по лейкозным клеткам.

По характеру лечебных мероприятий комбинированная цитостатическая терапия лейкозов делится на определенные периоды: индукция ремиссии; кон-

солидация ремиссии; профилактика нейролейкоза; поддерживающее лечение в периоде ремиссии; терапевтические мероприятия при рецидивах, а также в терминальной стадии.

Таблица 19

Прогностические факторы, влияющие на исход терапии ОЛЛ

(Pinkel D., 1995)

Индукция ремиссии. В период индукции ремиссии проводится полихи-

миотерапия по одной из схем, программ или протоколов в соответствии с фор-

мой лейкоза и требованиями протокола.

Важна степень эрадикации бластов. Итогом индукций ремиссии должно быть максимальное уничтожение лейкозной популяций клеток, это способству-

ет увеличению выживаемости больных. Достигается это при использовании современной терапии по протоколам ОЛЛ-БФМ-2000, разработанным коллек-

тивом ученых Берлина, Франкфурта, Мюнстера (БФМ).

Лечение острого лимфобластного лейкоза Критерии для групп риска при остром лимфобластном лейкозе со-

гласно, протоколу ALL-BFM-2000.

Группа стандартного риска (SRG) устанавливается, если:

-RF<0,8;

-количество бластов в периферической крови на' 8-й день лечения не превышает 1000 в 1 мкл (после 7-дневного приема преднизолона);

-отсутствует пре-Т/Т иммунофенотип лейкоза (если у пациента не про-

водилось иммунофенотипическое исследование бластов, но имеется медиасти-

нальная опухоль, то пациент в любом случае исключается из стандартной

группы риска);

-не имеется первичного поражения ЦНС;

-отсутствуют транслокации t (9; 22) или/и BCR-ABL рекомбинации;

-установлена полная ремиссия на 33-й день лечения.

Для отнесения больного в группу стандартного риска необходимо со-

блюдение всех 6 критериев.

Группа среднего риска (MRO) соответствует следующим критериям: