Занятие 7 гормональные и антигормональные препараты

Гормоны — химические вещества, выделяемые эндокринными железами непосредственно в кровь и оказывающие сложное и многогранное воздействие на организм в целом либо на определённые органы и ткани-мишени. По структуре выделяют гормоны 1) белковой и пептидной структуры (гипоталамо-гипофизарной системы, поджелудочной железы, кальцитонин); 2) производные аминокислот (гормоны щитовидной железы); 3) стероиды (глюкостероиды, минералокортикоиды, половые гормоны).

Гормоны естественного происхождение (выделяют из животных), или синтетические, полусинтетические часто используются для заместительной терапии (например, инсулин при сахарном диабете). Однако гормональные препараты так же могут быть использованы для других лечебных и диагностических целей. Некоторые препараты (тиреостатические средства, пероральные антидиабетические средства) не являются гормонами, но влияют на их синтез и выделение.

Задание для самостоятельной подготовки.

Современные представления о нейрогуморальной регуляции функционального состояния органов и систем организма. Классификация гормональных средств. Фармакологическая характеристика препаратов аналогов гормонов гипоталамуса, аденогипофиза, нейрогипофиза, щитовидной железы, антитиреоидных средств, аналогов гормонов паращитовидной железы. Фармакологическая характеристика препаратов, поджелудочной железы, пероральные противодиабетические средства. Глюкокортикоиды (ГК). Минералокортикоиды. Классификация, фармакологическая характеристика препаратов аналогов женских половых гормонов (эстрогенные препараты, гестагенные препараты). Фармакологическая характеристика гормональных препаратов - аналогов мужских половых гормонов. Фармакологическая характеристика стероидных анаболиков. Антиэстрогены, антигестагены, антиандрогены, препараты, применение.

РИС 47. Основные гормоны

Таблица 22

Структура и место синтеза наиболее важных гормонов:

Структура	Название	Место синтеза
йодированное производное тирозина	тироксин	щитовидная железа
йодированное производное тирозина	трийодтиронин	щитовидная железа
производное тирозина (катехоламин)	адреналин (эпинефрин)	надпочечники
производное тирозина (катехоламин)	норадреналин (норэпинефрин)	надпочечники
пептид	адренокортикотропный гормон (кортикотропин)	передняя доля гипофиза
пептид	антидиуретический гормон (вазопрессин)	задняя доля гипофиза
пептид	кальцитонин	щитовидная железа
пептид	кортикотропин-высвобождающий гормон	гипоталамус
пептид	фолликулостимулирующий гормон	передняя доля гипофиза
пептид	глюкагон	поджелудочная железа (альфа-клетки)
пептид	гонадотропин-высвобождающий гормон (люлиберин)	гипоталамус
пептид	соматотропин-высвобождающий гормон ("гормон роста"-высвобождающий гормон)	гипоталамус
пептид	человеческий хорионический гонадотропин	плацента
пептид	соматотропный гормон (гормон роста)	передняя доля гипофиза
пептид	инсулин	поджелудочная железа (бета-клетки)
пептид	лютеинизирующий гормон	передняя доля гипофиза
пептид	меланоцитстимулирующий гормон	передняя доля гипофиза
пептид	окситоцин	задняя доля гипофиза
пептид	паратиреоидный гормон	паращитовидная железа
пептид	пролактин	передняя доля гипофиза
пептид	соматостатин	поджелудочная железа (дельта-клетки островков Лангерганса), гипоталамус
пептид	тироид-стимулирующий или тиреотропный гормон (ТСГили ТТГ)	передняя доля гипофиза
пептид	тиротропин-высвобождающий гормон	гипоталамус
глюкокортикоид	кортизол	кора надпочечников
минералокортикоид	альдостерон	кора надпочечников
половой стероид (андроген)	тестостерон	яички
половой стероид (андроген)	дегидроэпиандростерон (ДГЭА)	кора надпочечников
половой стероид (андроген)	андростендиол	яички, кора надпочечников
половой стероид (андроген)	дигидротестостерон	яички
половой стероид (эстроген)	эстрадиол	фолликулярный аппарат яичников, яички
половой стероид (прогестин)	прогестерон	жёлтое тело яичников

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ РАБОТА

Задание 1. Опишите действие релизинг-факторов гипоталямуса.

Для решения заданий необходимо учитывать, что высшим регулятором нейроэндокринной системы является ГИПОТАЛАМУС, представляющий собой область головного мозга.

РИС 48 Общая схема строения центральной нервной системы (в продольном разрезе):1—кора головного мозга; 2—зрительный бугор (таламус); 3— подбугорье (гипоталамус); 4—мост; 5—продолговатый мозг; 6— спинной мозг; 7 — мозжечок; 8 — четверохолмие; 9 — лимбический мозг.

Гипоталамус связан с корой головного мозга, стволом мозга, мозжечком и спинным мозгом. В гипоталамусе расположены 32 пары ядер, которые участвуют в регуляции важнейших вегетативных функций организма. Здесь локализуются высшие центры симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы, регулирующие артериальное давление, проницаемость сосудов, теплопродукцию и теплоотдачу, аппетит, ряд обменных процессов. Центры гипоталамуса принимают также участие в регуляции сна и бодрствования, психической деятельности.

РИС 49 Схема строения гипофиза человека. Гипоталамус (Г) снабжается кровью из внутренних сонных артерий (ВСА), которые снабжают также переднюю и заднюю доли гипофиза. Нейросекреторные нейроны (H), тела которых лежат в гипоталамусе, секретируют гормоны в венозную систему. Третий желудочек головного мозга (Ж). (По Wilson. 1979.)

Гипоталамус осуществляет регуляцию деятельности периферических желез внутренней секреции, как через ГИПОФИЗ, так и минуя гипофиз. В свою очередь деятельность гипоталамических центров находится под контролем других отделов ЦНС и особенно коры головного мозга. Гипоталамус и гипофиз представляют собой единую взаимосвязанную систему организма. Связь гипоталамических ядер с гипофизом осуществляется посредством нейросекреторных путей. Вдоль аксонов этих путей продвигаются секреты нейронов гипоталамических ядер раздельно в заднюю долю гипофиза и в переднюю долю (аденогипофиз). ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА, осуществляя контроль деятельности периферических желез внутренней секреции (желез - «мишеней»: щитовидной железой, надпочечниками, половыми железами), в свою очередь испытывает сильные влияния со стороны последних. Система обратной связи, или «плюс — минус взаимодействие», обеспечивает в организме нормальное про­изводство гормонов, чем поддерживается постоянство внутренней среды и различных функций организма.

Регуляция секреции тропных (регулирующих деятельность определенных эндокринных желез) гормонов аденогипофиза осуществляется рилизинг-факторами (рилизинг-гормонами) гипоталамуса, Рилизинг-факторы имеются для всех тропных гормонов аденогипофиза. Регуляторами секреции рилизинг-факторов и поступления их в кровь служат моноамины (дофамин, норадреналин, серотонин). Моноамины продуцируются нервными клетками гипоталамуса, ретикулярной формацией, подкорковыми образованиями, зрительным бугром.

РИС 50 Механизм обратной связи

Задание 2. Назовите гормоны аденогипофиза, учитывая, что гипофиз — небольшая железа внутренней секреции — расположен в турецком седле основной кости черепа. Масса гипофиза взрослого человека около 0,7 г (у женщин несколько больше, чем у мужчин того же возраста). Гипофиз состоит из передней и задней долей. Переднюю долю называют аденогипофизом. Он составляет около 75% массы гипофиза. В зависимости от названия продуцируемого гормона различают адренокортикотропные (кортикотропоциты), фолликулостимулирующие гонадотропоциты, лютеинизирующие гонадотропоциты и тиреотропные клетки. Выделяют так же соматотропные клетки (соматотропоциты) и лактотропные клетки (лактотропоциты). Среди гормонов гипофиза наибольшей видовой специфичностью обладает СОМАТОТРОПНЫЙ ГОРМОН (СТГ).

СТГ (гормон роста) стимулирует анаболические процессы в белковом обмене, оказывает существенное влияние на обмен углеводов, обладает жиромобилизующим свойством, способствует активации окисления жира, влияет на кальциево - фосфорный обмен. В отличие от других тропных гормонов передней доли гипофиза, воздействующих через периферические эндокринные железы, СТГ влияет непосредственно на обмен тканей и клеток организма. Гормон роста выделен в очищенном виде, а также получен методом генной инженерии. Основное показание к применению — карликовый рост. Вводят парентерально (в желудочно-кишечном тракте разрушается).

Синтезирован аналог гормона роста соматрем (включает дополнительный метионин).

Из гипоталамуса выделен и синтезирован гормон, угнетающий высвобождение гипофизом гормона роста, — СОМАТОСТАТИН. Соматостатин обнаружен также в периферических тканях. Помимо подавления секреции гормона роста, он угнетает высвобождение глюкагона и многих гормонов пищеварительного тракта. Осуществлен синтез соматостатина. При терапии акромегалии он оказался малопригодным, так как действует кратковременно и не обладает необходимой избирательностью действия (угнетает также высвобождение инсулина и глюкагона). Кроме того, он неэффективен при энтеральном введении.

Выпускается синтетический аналог соматостатина ОКТРЕОТИД (сандостатин). Он является октапептидом. Эффект его сохраняется значительно дольше, чем у соматостатина. Применяется при акромегалии. Вводят подкожно 2—3 раза в сутки. Выпускается октреотид пролонгированного действия. Еще более длительное действие оказывает другой синтетический аналог соматостатина — ЛАНРЕОТИД. Вводят его внутримышечно 1 раз в 10—14 дней. При акромегалии используют также дофаминомиметик бромокриптин, угнетающий избыточную продукцию гормона роста.

АДРЕНОКОРТИКОТРОПНЫЙ ГОРМОН (АКТГ) оказывает влияние, с одной стороны, через кору надпочечников, способствуя синтезу глюкокортикоидов, андрогенов и частично альдостерона, а с другой стороны, оказывает также вненадпочечниковое действие, усиливая мобилизацию жира из депо и его окисления. Препарат АКТГ кортикотропин получают из гипофизов убойного скота. Дозируют в единицах действия (ЕД). В желудочно-кишечном тракте он разрушается. В связи с этим вводят кортикотропин внутримышечно и внутривенно. Препараты АКТГ назначают редко — с диагностической целью или после длительного применения глюкокортикоидов. Возможны побочные эффекты: отеки, повышение артериального давления, катаболическое действие (преобладает распад белка), бессонница, задержка процессов регенерации и др. Следует также иметь в виду, что кортикотропин вызывает образование антител. Поэтому в настоящее время предпочитают пользоваться его синтетическим аналогом ТЕТРАКОЗАКТРИНОМ (тетракозактид, синактен-депо содержит 24 аминокислоты), у которого иммуногенность выражена в небольшой степени.

Таблица 23

Основные гипоталямо-гипофизарные гормоны

Гипоталамус	Гонадолиберин, тиролиберин, кортиколиберин, соматолиберин, соматостатин
Задняя доля гипофиза	Вазопрессин, окситоцин
Передняя доля гипофиза	Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), пролактин (ПРЛ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), соматотропный гормон (СТГ)

ТИРОТРОПНЫЙ ГОРМОН (ТТГ, тиротропин) усиливает биосинтез тиреоидных гормонов (тироксина и трийодтиронина), их поступление в кровь, способствует гиперпластическим процессам в железистой ткани щитовидной железы. Для практического применения выпускается препарат тиротропин, представляющий собой очищенный экстракт передней доли гипофиза убойного скота. Активность выражается в единицах действия — ЕД (используется биологическая стандартизация). Применяется в сочетании с препаратами гормонов щитовидной железы при недостаточности щитовидной железы, а также для дифференциальной диагностики микседемы. В последнем случае по степени поглощения радиоактивного йода щитовидной железой на фоне действия тиротропина определяют, связана микседема с первичным поражением щитовидной железы или с недостаточностью гипофиза.

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ) стимулируют деятельность половых желез и носят название гонадотропных гормонов. Соотношение концентрации ФСГ и ЛГ в гипофизе взрослых людей примерно 3:1. У женщин это соотношение может смещаться до 1:1. ФСГ активирует у женщин рост фолликулов яичников, а у мужчин — рост эпителия семенных канальцев. ЛГ у женщин способствует овуляции и развитию желтого тела в яичниках, а у мужчин стимулирует рост и функцию интерстициальных клеток (клетки Лейдига) в семенниках и сперматогенез.

В качестве препарата с фолликулостимулирующей активностью используют ГОНАДОТРОПИН МЕНОПАУЗНЫЙ (пергонал, менотропин). Выделяют его из мочи женщин, находящихся в менопаузе. Применяют гонадотропин менопаузный при выраженном недоразвитии фолликулов, недостаточности эстрогенов, а также при гипогонадизме у мужчин. Вводят внутримышечно.

В качестве лекарственного препарата с лютеинизирующим действием применяют ГОНАДОТРОПИН ХОРИОНИЧЕСКИЙ (пролан, хориогонин), продуцируемый плацентой. Получают из мочи беременных женщин. Активность его определяется методом биологической стандартизации в единицах действия (ЕД). Женщинам препарат назначают при нарушении менструального цикла, при некоторых видах бесплодия, мужчинам — при явлениях гипогенитализма, полового инфантилизма, при крипторхизме. Вводят препарат внутримышечно. При его назначении могут возникать аллергические реакции.

Из гипоталамуса был выделен и затем синтезирован гормон, стимулирующий высвобождение гонадотропных гормонов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего), — ГОНАДОРЕЛИН. Затем были синтезированы и другие агонисты гонадотпопин-релизинг-гормона (ГнРГ): ТРИПТОРЕЛИН (декапептил, диферелин), НАФАРЕЛИН, ЛЕУПРОЛИД, БУЗЕРЕЛИН (супрефакт-депо), ГОЗЕРЕЛИН (золадекс), ГИСТРЕЛИН, действующие подобно гонадорелину. Эти соединения, в терапевтических дозах вызывают уменьшение секреции гонадотропинов, что сопровождается значительным подавлением продукции эстрогенов и прогестерона в яичниках. Воздействие агонистов ГнРГ на систему гипофиз–яичники–эндометрий проявляется формированием "медикаментозной псевдоменопаузы". Менопауза носит временный и обратимый характер. Эти препараты оказались эффективными при лечении эндометриоза, преждевременного полового созревания и предменструального синдрома, а также в качестве вспомогательных препаратов для индукции овуляции у женщин и при лечении рака предстательной железы у мужчин. Основное побочное действие агонистов ГнРГ обусловлено развитием гипоэстрогенного состояния: приливы, потливость, головная боль, сухость во влагалище, изменение либидо, смена настроения, депрессия, изменение размеров молочных желез. Наблюдается потеря кальция с мочой, как это обычно наблюдается у женщин в постменопаузальном периоде, что может привести к изменениям костной ткани – остеопорозу. Агонисты ГнРГ выпускаются в следующих формах: 1) эндоназальный аэрозоль (нафарелин, бузерелин); 2) ежедневные подкожные инъекции (трипторелин, бузерелин); 3) депо – одна инъекция в 1 или 3 мес. (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин). Орально препараты не применяются, так как легко расщепляются и инактивируются в желудочно-кишечном тракте. В виде эндоназального аэрозоля используется нафарелин ацетат (в дозе 400–800 мг/день, каждая инсуфляция содержит 200 мг). Следует учитывать, что характер влияния препаратов группы гонадорелина зависит от принципа дозирования. Если их вводить прерывисто, создавая волнообразный («пульсирующий») характер кривой концентрации, аналогичный наблюдаемому в физиологических условиях, возникает стимулирующий эффект. При создании стабильной концентрации этих препаратов в крови продукция гонадотропных гормонов гипофиза подавляется. Гонадорелина гидрохлорид (декапептид) используют обычно для диагностики и лечения гипогонадизма. Леупролида ацетат (нанопептид) и аналогичные препараты используются для подавления секреции гонадотропных гормонов (создается постоянная концентрация препарата в плазме крови), например при раке предстательной железы. Синтезирован ингибитор секреции гонадотропных гормонов гипофиза, получивший название ДАНАЗОЛ (данол). Это синтетический препарат, который относится к производным 17а-этинилтестостерона. Является частичным агонистом, связывающимся с андрогенными, гестагенными и кортикостероидными рецепторами. Снижает функцию яичников и вызывает атрофию эндометрия в матке и эктопических очагах при эндометриозе. Снижает сперматогенез. Применяется при эндометриозе, гинекомастии, маточных кровотечениях.

РИС, 49 Влияние фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) на менструальный цикл

Лактотропный гормон или пролактин (ПРЛ) также относится к группе гонадотропных гормонов, так как стимулирует функцию желтого тела (лютеотропный гормон). Однако основным физиологическим эффектом ПРЛ является его способность активизировать секрецию молочных желез путем непосредственного воздействия на них.Препарат лактотропного гормона лактин получают из гипофизов убойного скота. Назначают его для повышения лактации в послеродовом периоде.

Промежуточная часть гипофиза у человека недоразвита. Клетки промежуточной части гипофиза ответственны за секрецию меланостимулирующего гормона (МСГили интермедина). Во время беременности и при недостаточности коры надпочечников (в этих случаях нередко наблюдаются изменения пигментации кожи) количество меланостимулирующего гормона в гипофизе возрастает. Секреция интермедина регулируется рефлекторно под влиянием действия света на сетчатку глаза. Он принимает участие в регуляции движения клеток черного пигментного слоя в сетчатке, что предохраняет сетчатку от интенсивного раздражения.

Гормонами задней доли гипофиза являются ВАЗОПРЕССИН (антидиуретический гормон) и ОКСИТОЦИН. Однако в задней доле гипофиза эти гормоны не образуются, а лишь накапливаются и подвергаются своеобразной трансформации. Образование вазопрессина и окситоцина происходит в нейросекреторных клетках супраоптических и паравентрикулярных ядер переднего таламуса (гипоталамуса). По химической структуре все гормоны передней доли гипофиза являются белками.

Секреция вазопрессина усиливается при уменьшении объема плазмы и повышении ее осмотического давления. При обратных изменениях секреция вазопрессина уменьшается. В физиологических количествах АДГ усиливает реабсорбцию воды в дистальных отделах почечных канальцев, что ведет к уменьшению диуреза. При избыточной секреции (в количествах, превосходящих физиологические) вазопрессин (АДГ), с одной стороны, повышает артериальное давление путем стимуляции сокращения гладкой мускулатуры сосудов, а с другой — стимулирует сокращение гладкой мускулатуры кишечника.

Окситоцин стимулирует сокращения матки, усиливает лактацию. Стимуляция лактации обусловлена главным образом усилением под влиянием окситоцина сокращения млечных протоков.

Задание 3. Сопоставьте препараты: 1) Менотропин (пергонал) – гонадотропин менопаузный, 2) Метродин, 3) Человеческий хорионический гонадотропин - и действие гонадотропинов: А) проявляет фолликулостимулирующее, лютеонизирующее действие, содержится и добывается из мочи менопаузных женщин, Б) проявляет фолликулостимулирующую активность, В) проявляет фолликулостимулирующее, лютеонизирующее действие, содержится и выделяется из мочи беременных.

Задание 4. Сопоставьте препараты и основные эффекты гормонов гипофиза:

а) кортикотропин, б) соматотропин, в) менотропин, г) вазопрессин д) окситоцин

1. секретируется в передней доле, стимулирует продукцию и секрецию адренокортикостероидов.

2. стимулирует белковый, жировой, углеводный обмен приводит к увеличению клеток, органов, соединительной ткани, скелета.

3. увеличивает рост фолликула в яичнике и вызывает образование жёлтого тела, подобно ФСГ и ЛГ.

4. суживает сосуды и антидиуретической активностью, действует на дистальные почечные канальца, увеличивая реабсорбцию воды.

5. стимулирует сокращение матки, играет важную роль в родах.

Задание 5. Сопоставьте препараты и показания к применению гормонов гипофиза: а) кортикотропин, б) соматотропин, в) менотропин, г) вазопрессин д) окситоцин

1. используется для диагностики первичной и вторичной почечной недостаточности.

2. используется для длительной терапии детей с недостаточным ростом вследствие нарушения выработки гормона.

3. у женщин для овуляции и наступления беременности при ановуляторных нарушениях, не связанных с яичниками. У мужчин – для сперматогенеза.

4. используется для терапии несахарного неврогенного диабета, при послеоперационной атонии кишечника.

5. используется для вызывания и усиления сокращений матки, профилактики послеродового кровотечения.

Задание 6. Опишите действие женских половых гормонов

РИС. 52 Локализация яичников

Яичники — парный орган, расположенный в полости малого таза на заднем листке собственной связки. Длина каждого яичника 3—4 см, ширина 2—2.5 см, масса 6—7 г. Поверхность яичника представлена слоем клеток зародышевого эпителия. Под ним находится плотная соединительнотканная капсула (белочная оболочка). Яичник состоит из двух веществ—наружного коркового и внутреннего мозгового.

РИС 53 Яичниковый цикл

Место вхождения сосудов в яичник называют его воротами. В воротах яичника находятся гнезда клеток, напоминающих гландулоциты яичка (клетки Лейдига). Эти клетки могут выделять андрогены. В корковом веществе располагаются половые клетки — яйцеклетки (фолликулы), которые находятся на различных стадиях развития. К моменту полового созревания: количество фолликулов составляет около 40 000. С наступлением половой зрелости лишь незначительная часть фолликулов поочередно развивается до зрелого фолликула — везикулярного яичникового фолликула (граафов пузырек). Остальные фолликулы подвергаются обратному развитию, не достигнув стадии везикулярного яичникового фолликула.

Продолжительность созревания фолликула составляет 12—14 дней, фолликул, содержащий увеличенный овоцит, переместившись к поверхности яичника, лопается (овуляция). Последняя происходит между 14-м и 16-м днями менструального цикла. Овоцит выделяется в брюшную полость, а затем попадает в маточные трубы, где подвергается оплодотворению.

Рис. 54. Выход яйцеклетки из фолликула (овуляция)

На месте везикулярного яичникового фолликула образуется желтое тело. В яичнике вырабатываются два женских половых гормона — прогестерон и эстрадиол.

РИС 55 Желтое тело

Желтое тело продуцирует прогестерон. Немного прогестерона продуцирует также и зреющий фолликул. При наступлении беременности прогестерон образуется также в плаценте. Прогестерон создает в матке условия к восприятию оплодотворенной яйцеклетки и вынашиванию плода, тормозит сократительную мышечную возбудимость матки, стимулирует рост альвеол в молочных железах, подавляет действие эстрогенов на слизистую оболочку матки в менструальном цикле.

В печени прогестерон превращается в прегнандиол, который соединяется с глюкуроновой кислотой и выделяется с мочой. При отсутствии оплодотворения яйцеклетки желтое тело функционирует в течение 10-—12 дней, а затем подвергается обратному развитию и наступает менструации. Она длится обычно 3—5 дней. Продолжительность менструального цикла индивидуальна и составляет 21—24—28— 30 дней. При оплодотворении яйцеклетки желтое тело функционирует в течение 3—4 мес. и носит название желтого тела беременности. В конце беременности оно также подвергается обратному развитию.

РИС 56 Менструальный цикл

Наибольшее количество эстрогенов продуцируют клетки созревающего фолликула, окружающие яйцеклетку. В небольших количествах эстрогены продуцируются в желтом теле и в сетчатой зоне коры надпочечников. Наиболее активным эстрогеном является эстрадиол. Гормональ­ными свойствами обладают также и продукты метаболизма эстрадиола — эстрон и эстриол (наименее активный). Эстрогены способствуют увеличению размеров матки, влагалища, пролиферации эндо- и миометрия, обеспечивают развитие женских вторичных половых признаков (развитие молочных желез, формирование действенной фигуры и соответствующих особенностей скелета) и ускоряют дифференцировку и окостенение скелета. Клетки яичника продуцируют небольшое количество андрогенов. Инактивация эстрогенов происходит в основном в печени. Из печени эстрогены поступают с желчью в кишечник, откуда частично всасываются в кровь. Выделение эстрогенов из организма происходит в основном с мочой (около 65%) и в небольшом количестве с калом (около 10%). Функция яичников находится под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. В результате совместного действия ФСГ и малых количеств Л Г происходят рост и развитие фолликулов, а также образование и секреция ими эстрогенов. Овуляция наступает при возникновении овуляторного пика ЛГ, вызванного предовуляторным пиком эстрогенов. В свою очередь гормоны яичников, воздействуя на гипоталамические центры, продуцирующие рилизинг-факторы, регулируют секрецию гипофизом гонадотропных гормонов. Малые количества эстрогенов стимулируют секрецию ФСГ, а большие (физиологические) — тормозят ее.

Рис. 57. Созревающий фолликул 1 - яйцеклетка; 2 - яйценосный бугорок; 3 - зернистая оболочка фолликула; 4 - соединительно-тканная оболочка фолликула; 5 - место разрыва фолликула

Усиление секреции ЛГ из гипофиза происходит под влиянием низкого уровня прогестерона, а торможение ее — под влиянием высокого уровня прогестерона.

Задание 7. Перечислите показания к применению половых гормонов, учитывая, что в медицине используются натуральные и синтетические стероиды.

Эстрогены: эстрол, эстрадиол. Синтетические стероиды: этинилэстрадиол, эстранол (входит в оральные контрацептивы), синестрол (используется при эстрогенной недостаточности). Эстрогены испытывают на кастрированных белых мышах или крысах и оценивают их по способности вызывать течку (эструс). О действии эстрогенов судят по характеру мазка из содержимого влагалища животного. В период покоя (анэструс) в мазке определяются слизь, лейкоциты и единичные эпителиальные клетки с ядрами. В период течки в мазке обнаруживается большое количество безъядерных ороговевших эпителиальных клеток. Одна единица действия (1 ЕД) соответствует активности 0,1 мкг эстрона. Из эстрогенов стероидного строения в медицинской практике применяется ЭСТРОН (фолликулин), получаемый из мочи беременных женщин или беременных животных, а также ЭСТРАДИОЛ. Эстрадиол используют в виде эфиров — бензоата, дипропионата, валерата. Эстрадиола дипропионат активнее эстрона и действует значительно продолжительнее. Так, если эстрон назначают ежедневно, то эстрадиола дипропионат — 1 раз в 2—4 дня. Вводят эстрон и эфиры эстрадиола внутримышечно в масляных растворах. При приеме внутрь они неэффективны, так как быстро разрушаются в печени. Существенно отличается от названных средств полусинтетический препарат ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛ (микрофоллин). Это наиболее активный эстроген. Если активность эстрона условно принять за 1, то активность этинилэстрадиола соответствует 50. Кроме того, этинилэстрадиол эффективен при приеме внутрь, так как этинильная группировка предохраняет его от инактивации в печени. Продолжительность действия препарата невелика (принимают по 1 таблетке 1—2 раза в день). Полусинтетический эстроген местранол в организме превращается в этинилэстрадиол. Принимают его внутрь. Он входит в состав ряда контрацептивных препаратов. При энтеральном введении эффективны также синтетические средства нестероидной структуры, обладающие эстрогенной активностью. Одно из них — производное гексана СИНЭСТРОЛ (гексэстрол). По активности он аналогичен эстрону. Назначают его внутрь и внутримышечно. Применяют эстрогены при недостаточной функции яичников (при нарушении менструального цикла — аменорее, дисменорее, при посткастрационных расстройствах), для подавления лактации в послеродовом периоде. Эстрогены (например, синэстрол) используют в комплексной терапии больных раком предстательной железы, а также раком молочной железы (у женщин старше 60 лет). Эстрогены входят в состав комбинированных контрацептивных средств. Заместительная гормональная терапия широко используется при климактерических расстройствах или при хирургическом удалении яичников. С этой целью применяют либо чисто эстрогенные препараты — прогинова (содержит эстрадиола валерат), климара (пластырь, содержащий эстрадиол и обеспечивающий необходимый эффект в течение 7 дней), либо сочетания эстрогенов с гестагенами (гестагены добавляют для предотвращения гиперплазии эндометрия, которую вызывают эстрогены). Одним из таких комбинированных препаратов является климонорм (9 таблеток содержат эстрадиола валерат, 12 таблеток содержат эстрадиола валерат + левоноргестрел). В этом препарате дозы эстрогена и гестагена подобраны таким образом, чтобы сохранить положительное влияние эстрогенов на обмен липидов, сердечнососудистую и центральную нервную системы, усилить их антирезорбтивное действие на кости и одновременно обеспечить защиту эндометрия от развития гиперпластических процессов. В пременопаузе или при хирургическом удалении яичников в молодом возрасте обычно назначают двухфазные препараты в прерывистом режиме. В постменопаузе целесообразно использовать непрерывный режим приема. Для этого существует препарат климодиен, который содержит равные количества эстрадиола валерата и ДИЕНОГЕСТА — нового гестагена, который характеризуется благоприятным влиянием на обмен веществ и хорошей переносимостью.

При длительном применении эстрогенов могут возникать маточные кровотечения. Вместе с тем эстрогены повышают свертываемость крови, что может быть причиной тромбоэмболии. Иногда наблюдаются отеки. При введении эстрогенов внутрь возможны тошнота, рвота, диарея. У мужчин эстрогены вызывают феминизацию, снижают либидо, половую потенцию. У женщин в возрасте до 60 лет при опухолях половых органов, молочных желез эстрогены противопоказаны. Их не рекомендуют вводить при эндометрите, склонности к маточным кровотечениям. Следует с осторожностью применять эстрогены при заболеваниях печени, почек. Антиэстрогены – КЛОМИФЕН, ТАМОКСИФЕН - назначают при раке молочной железы. Они представляют собой синтетические вещества нестероидной структуры. Принцип их действия заключается в связывании со специфическими рецепторами, благодаря чему они подавляют эффекты эстрогенов. В частности, они блокируют эстрогенные рецепторы, участвующие в регуляции функции гипоталамуса (высвобождение рилизинг-факторов лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) и гипофиза (высвобождение гонадотропных гормонов). При этом нарушается отрицательная обратная связь и эта система активируется. В результате возрастает выделение гонадотропных гормонов, что приводит к увеличению размера яичников и повышению их функции. Исходя из этого, подобные препараты, например кломифена цитрат (клостильбегит), применяют в случае бесплодия у женщин.

При недостаточности эстрогенов в климактерическом периоде используют также препараты дивина, дивитрен, индивина (содержат эстрадиола валерат и медроксипрогестерона ацетат, но в разных дозах) и дивигель (эстрадиола гемигидрат в форме трансдермального геля). Проведение заместительной гормонотерапии способствует не только снижению или устранению симптомов климактерия, но и оказывает профилактическое и лечебное действие в отношении остеопороза, который возникает при дефиците эстрогенов.

Естественный ПРОГЕСТЕРОН, синтетические производные прогестерона – ОКСИПРОГЕСТЕРОНА КАПРОНАТ, МЕДРОКСИПРОГЕСТЕРОНА АЦЕТАТ, ЭТИСТЕРОН (прегнин), препараты с гестагенной активностью, являющиеся производными тестостерона, — НОРГЕСТРЕЛ, НОРЭТИНДРОН, НОРЭТИСТЕРОН, ДИМЕТИСТЕРОН так же используют в гинекологии. Все гестагены являются стероидами. Прогестерон влияет на эндометрий, подготавливая его к имплантации яйцеклетки (пролиферативная фаза переходит в секреторную). Он подавляет возбудимость миометрия, предупреждает овуляцию, способствует разрастанию железистой ткани молочных желез. Назначают внутримышечно, вводят ежедневно. При приеме внутрь он неэффективен.

К гестагенам длительного действия относится оксипрогестерона капронат (гидроксипрогестерона капронат, гормофорт). Действие его наступает медленнее и продолжается 7—14 дней. Вводят внутримышечно в масляных растворах. Длительно действующим препаратом является также медроксипрогестерона ацетат. Вводят внутримышечно 1 раз в 14 дней. Назначают также энтерально. Прегнин (этистерон) уступает по активности прогестерону в 5—15 раз. Эффективен при приеме внутрь. Назначают обычно сублингвально. Таблетку держат под языком до полного рассасывания. Производные тестостерона, обладающие гестагенной активностью (норэтинодрел и др.), предназначены для энтерального введения. Продолжительность их действия 1—3 дня. Применяют гестагены при недостаточности функции желтого тела для профилактики выкидыша (в первой половине беременности), при нарушениях менструального цикла. Широко используются в качестве контрацептивных средств.

Созданы антагонисты гестагенных гормонов — антигестагенные средства. Одним из таких препаратов является стероидное производное мифепристон. Для прерывания беременности по медицинским показаниям мифепристон часто назначают в сочетании с простагландинами. Это мотивируется тем, что на фоне мифепристона чувствительность миометрия к простагландинам повышается. Поэтому оба препарата применяют в небольших дозах, что позволяет существенно уменьшить частоту побочных эффектов каждого из них. Антигестагенные средства могут быть также использованы для нормализации менструального цикла.

.

РИС 58 Менструальный цикл

Противозачаточные (контрацептивные) средства для энтерального применения и имплантации применяются для регуляции рождаемости:1) комбинированные эстроген-гестагенные препараты;2) препараты, содержащие микродозы гестагенов. Из эстрогенных препаратов обычно используют этинилэстрадиол. Набор гестагенов довольно разнообразен. Большинство из них относятся к производным тестостерона (норэтиндрон, норгестрел, левоноргестрел и др.). Выделяют монофазные препараты, в которых дозы эстрогенов и гестагенов постоянны (микрогинон, минизистон, фемоден, диане-35, жанин, логест, регулон, новинет и др.), а также двух- и трехфазные препараты. В последних двух случаях пациентка получает в течение менструального цикла таблетки, в которых варьирует содержание эстрогенов и гестагенов. Такая методика позволяет уменьшить частоту побочных эффектов. К двухфазным препаратам относится антеовин, к трехфазным — триквилар, тризистон, трирегол и др.

Механизм действия препаратов связывают с тем, что они подавляют овуляцию. Происходит это в результате угнетения продукции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза и гипоталамического гормона, стимулирующего их биосинтез и высвобождение. Это соответствующим образом отражается на состоянии яичников, которое становится аналогичным таковому при менопаузе. В эндометрии происходят изменения, препятствующие имплантации яйцеклетки (преждевременная регрессия в пролиферативной фазе и др.). Меняется также состав цервикальной слизи, что приводит к снижению активности сперматозоидов.

Эстроген-гестагенные препараты при 28-дневном цикле их назначают с 5-го дня менструального цикла и принимают в течение 21 дня. После прекращения приема этих препаратов репродуктивная функция восстанавливается не всегда. Побочные эффекты: повышение свертываемости крови (риск тромбоза вен и тромбоэмболии), нарушение функций печени, снижение устойчивости к глюкозе, головная боль, головокружение. Возможны уплотнение («нагрубание») грудных желез, изменение либидо, тошнота, рвота, кровянистые выделения в межменструальном периоде, увеличение массы тела и др. Эстроген-гестагенные контрацептивы противопоказаны при тромбоэмболических заболеваниях, нарушениях мозгового кровообращения, опухолях репродуктивной системы, грудных желез, при выраженной дисфункции печени, сахарном диабете, психозах.

Эстроген-гестагенные препараты применяют не только как противозачаточные средства, но и с лечебной целью. Так, их используют при нарушениях менструального цикла, при полипозе, эндометриозе и других гинекологических заболеваниях. Вторая группа противозачаточных препаратов включает только гестагены в малых дозах. К ним относятся континуин, микролют и др. Механизм их действия не совсем ясен. Контрацептивная эффективность этой группы препаратов несколько ниже, чем комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. Отсутствие эстрогенов и низкие дозы гестагенов объясняют меньшую выраженность или отсутствие у них ряда побочных эффектов, свойственных эстроген-гестагенным контрацептивам, например влияния на обмен веществ, способности вызывать тромбофлебиты. Основные побочные эффекты — появление нерегулярного менструального цикла и межменструальных кровянистых выделений. Иногда возникают тошнота, головная боль, депрессия и др. Репродуктивная функция восстанавливается обычно через 3 мес. после прекращения приема гестагенных контрацептивов.

Мирена представляет собой внутриматочную гормоновысвобождающую систему. В ее состав входит контейнер, из которого непрерывно в течение 5 лет высвобождается левоноргестрел, который оказывает местное контрацептивное действие, уплотняя секрет шейки матки и подавляя процесс имплантации яйцеклетки в эндометрий. Мирена характеризуется высокой контрацептивной надежностью и особенно подходит женщинам, страдающим меноррагиями и дисменореей вследствие снижения частоты и объема менструальных кровотечений.

Имеются также препараты, содержащие большие дозы эстрогенов или гестагенов. Их применяют в первые 24—48 ч после полового контакта (так называемые посткоитальные контрацептивы), например постинор (содержит левоноргестрел). Задание 8. Опишите действие женских половых гормонов

Яички — парный железистый орган, расположенный в мошонке. Яички покрыты тремя оболочками: влагалищной, находящейся снаружи, белочной и сосудистой. От белочной оболочки веерообразно отходят соединительнотканные перегородочки, разделяющие паренхиму яичка на множество долек. В каждой дольке имеются извитые и прямые семенные канальцы. Последние переходят в более крупные выносящие канальцы, которые объединяются в извилистый проток, переходящий в семявыносящий проток, открывающийся в мочеиспускательный канал. Извитые семенные канальцы состоят из сперматогенного эпителия и поддерживающих клеток (сустентоциты, клетки Сертоли), богатых РНК и ферментами. Они обеспечивают питание сперматогенных клеток. Сперматогенные клетки претерпевают ряд последовательных изменений и превращаются в сперматозоиды.

В межуточной ткани, расположенной между канальцами, находятся интерстициальные гландулоциты яичка (клетки Лейдига). В гландулоцитах яичка происходит образование андрогенов — тестостерона, андростендиона и дегидроэпиандростерона.

Мужским половым гормоном является тестостерон, все остальные андрогены — продукты его метаболизма (андростендион, дегидроэпиандростерон, андростерон). Под влиянием тестостерона происходят формирование и рост наружных половых органов, развитие вторичных половых признаков, рост и развитие предстательной железы, семенных пузырьков, формирование скелета и мышечной системы, повышение анаболизма белков, закрытие зон роста в костях и т. д. Тестостерон определяет половое влечение. Инактивация тестостерона происходит в основном в печени, где он превращается в продукты метаболизма. Эти продукты выделяются с мочой в виде 17-КС.

Функция яичка находится под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. Созревание сперматозоидов происходит под влиянием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), а секреция андрогенов — под влиянием гормона, стимулирующего интерстициальные клетки (ГСИК). Последний у женщин называется лю-теинизирующим гормоном (ЛГ).

Регуляция функций половых желез гонадотропными гормонами осуществляется по принципу обратной связи.

Задание 9. Назовите показания к применению препаратов мужских половых гормонов.

Естественный андроген тестостерон, таблетированный метилтестостерон вызывают и контролируют сексуальное развитие, репродуктивную функцию, подавляют продукцию гипофизарного гонадотропина, используются в андрологии. В медицинской практике применяют эфиры тестостерона: ТЕСТОСТЕРОНА ПРОПИОНАТ и ТЕСТОСТЕРОНА ЭНАНТАТ (тестэнат), получаемые синтетическим путем. Тестэнат отличается от тестостерона пропионата более медленным развитием эффекта, но значительно большей его продолжительностью. Тестостерона пропионат вводят 1 раз в 2 дня, тестэнат -1 раз в 3—4 нед. Оба препарата выпускают в масляных растворах для внутримышечных инъекций. При введении внутрь они малоэффективны, так как быстро разрушаются в печени. Синтетический андроген МЕТИЛТЕСТОСТЕРОН по химическому строению и биологическому действию аналогичен тестостерону, но в несколько раз уступает последнему по активности. Преимуществом метилтестостерона является его эффективность при приеме внутрь. Наиболее рационально его сублингвальное введение в виде таблеток, которые держат под языком до полного их рассасывания. Применяют препараты с андрогенной активностью при недостаточной функции мужских половых желез (при половом недоразвитии, импотенции и других нарушениях), а также у женщин при раке молочной железы и яичников (у женщин до 60 лет), при дисменорее, климактерических расстройствах. Андрогены могут вызывать побочные эффекты. У женщин наблюдается мускулинизирующий эффект (вирилизм) — огрубение голоса, рост волос по мужскому типу и др. Возможна задержка в организме избыточных количеств воды и ионов натрия. Метилтестостерон может вызвать желтуху.

Препараты мужских половых гормонов оказывают анаболическое действие. Анаболизм - биосинтез продуктов обмена (белков, жиров, углеводов). Использованию мужских половых гормонов в качестве лечебных анаболических препаратов препятствуют андрогенные свойства. В связи с этим были синтезированы соединения, близкие по структуре к андрогенам (стероиды), но обладающие преимущественно анаболической активностью. Они получили название анаболические стероиды. Наиболее характерным свойством веществ этой группы является их способность стимулировать синтез белка в организме и вызывать уменьшение выведения азота (положительный азотистый баланс). Снижается также выделение необходимых для синтеза белков калия, серы и фосфора. Анаболические препараты способствуют фиксации кальция в костях. Клинически действие стероидных анаболиков проявляется в повышении аппетита, улучшении работоспособности, общего состояния больных, увеличении массы тела. Препараты этой группы способствуют ускорению кальцинации костей (при остеопорозе). Для достижения выраженного эффекта одновременно с анаболическими препаратами больные должны получать с пищей адекватные количества белков, жиров, углеводов, витаминов и минеральных веществ. Разные препараты, принадлежащие к группе стероидных анаболиков, оказывают различный по силе и продолжительности анаболический эффект и различаются также по остаточной андрогенной активности.

К типичным анаболическим андрогенным стероидам относятся следующие препараты: НАНДРОНОЛ (дека-дурабалин, ретаболил, феноболина раствор для инъекций), МЕТАНДИЕНОН (метандростенолона таблетки). Метандиенон при в/м введении всасывается очень медленно, на длительный период создает терапевтическую концентрацию в крови. Эффективность сохраняется в течение 3 нед после инъекции. Показания - остеопороз, состояния, связанные с потерей белка (кахексия, периоды после травм, операций, ожогов), диссеминированная карцинома молочной железы у женщин (паллиативная терапия). Противопоказания: выявленная или предполагаемая беременность, карцинома простаты или молочной железы (у мужчин). Побочные действия: аменорея; торможение сперматогенеза, преждевременное заращение эпифизов; задержка жидкости, вирилизация у девочек, женщин и мальчиков в препубертатном периоде, гирсутизм, акне, охриплость и необратимое снижение тембра голоса. При первых признаках вирилизации препарат отменяют. Не рекомендуется вводить для наращивания мышечной массы (запрещенный допинг). Дозировки стероидов для медицинского употребления колеблются от 2,5 мг в день до 400 мг каждые четыре недели. Атлеты употребляют в 8-10 раз больше рекомендованной нормы. Крайне опасно самостоятельное использование стероидов. Стероиды вызываю появление угревой сыпи, повреждения печени, вызывают смену настроения - от эйфории до депрессии. Высокие дозы анаболических стероидов могут вызвать временное бесплодие, атрофию яичек и развитие женских половых признаков у мужчин. Неконтролируемое применение анаболиков может вызвать развитие новообразований в печени и легких, склерозы и тромбозы, гипертрофию предстательной железы, нарушение функций половых органов. Кроме того, увеличение мышечной массы не сопровождается укреплением связочного аппарата, поэтому при употреблении анаболиков случаются повреждения связок, чаще всего разрыв ахиллова сухожилия.

Созданы и антагонисты андрогенных гормонов.

1) блокаторы андрогенных рецепторов (ЦИПРОТЕРОНА АЦЕТАТ, флутамид);

2) ингибиторы 5а-редуктазы, угнетающие превращение тестостерона в дигид-ротестостерон (ФИНАСТЕРИД).

Ципротерона ацетат является производным прогестерона, т.е. относится к числу стероидов. Блокируя андрогенные рецепторы, чувствительные к тестостерону (дигидротестостерону), в периферических тканях - «мишенях» препарат подавляет сперматогенез. После прекращения его введения сперматогенез восстанавливается примерно через 4 мес. Блокируя андрогенные рецепторы в ЦНС, он снижает половое влечение и может вызвать импотенцию. Помимо антиандрогенного действия, ципротерона ацетат обладает некоторой гестагенной активностью, что является причиной снижения продукции гонадотропных гормонов и андрогенов мужскими половыми железами. Одновременно с тестостероном в плазме снижается содержание лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Применяют ципротерона ацетат при тяжелом гирсутизме у женщин, при акне, гиперплазии предстательной железы, при гиперсексуальности у мужчин.

Одним из ингибиторов 5а-редуктазы является финастерид. По химическому строению это гетероциклический стероид (4-азастероид). Указанный фермент способствует переходу тестостерона в дигидротестостерон, что постоянно происходит в ряде тканей (например, в предстательной железе, волосяных фолликулах). Имеются данные о том, что при гиперплазии простаты в ней увеличивается содержание дигидротестостерона. Взаимодействие последнего с андрогенными рецепторами в предстательной железе стимулирует продукцию факторов роста, которые способствуют ее гипертрофии. Являясь конкурентным ингибитором 5а-редуктазы, локализующейся в мембране ядер клеток, финастерид снижает внутриклеточное содержание дигидротестостерона в простате, а также его концентрацию в плазме крови. Основное применение — лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Препарат уменьшает размеры железы и примерно у 1/3 пациентов улучшает процесс мочеотделения. На половую потенцию и либидо он обычно не влияет.

Задание 10. Найдите соответствие побочных действий препаратов половых гормонов а) эстрогенов, б) прогестинов, в) андрогенов

1) тошнота, рвота, анорексия, диарея. Иногда возникают гипертензия, тромбоэмболии, инсульт, инфаркт. Возможны задержка жидкости, повышение триглицеридов; эндометриальный рак, аденоматоз печени.

2) нерегулярные месячные, аменорея, отеки, прибавка веса, рецидив рака груди.

3) гепатотоксичность, желтуха, аденокарцинома печени, увеличение простаты, задержка мочи, приапизм, азооспермия, отеки, парадоксальная гинекомастия.

Задание 11. Определите действия гормонов щитовидной железы

Щитовидная железа состоит из двух бобковых долей (правая и левая) и перешейка. Перешеек щитовидной железы располагается в области II—IV колец трахеи, а в некоторых случаях доходит и до щитовидного хряща. Боковые доли расположены в области нижней половины латеральной поверхности щитовидного хряща, перстневидного хряща и трахеи, спускаются нижним полюсом до V—VI ее кольца. Правая доля щитовидной железы нередко больше левой. Масса щитовидной железы у взрослого человека в среднем равна 25—30 г. Наибольшей массы щитовидная железа достигает во время полового созревания и в постпубертатный период (до 25—30 лет). В последующем (после 50 лет) она постепенно уменьшается.

Продуктами внутрисекреторной деятельности щитовидной железы являются йодированные гормоны (тироксин и трийодтиронин) и не йодированный гормон тиреокальцитонин. Ежедневная потребность здорового человека в йоде составляет примерно 150 мкг. Поступивший в организм йод (йодиды, органический и неорганический йод) всасывается в кишечнике и попадает в кровь, где его органические и неорганические соединения превращаются в йодиды. При поступлении йодидов в щитовидную железу происходит их окисление в молекулярный йод. Образовавшийся молекулярный йод включается в молекулу аминокислоты тирозина с последующим образованием моно- и дийодтирозина. Под влиянием фермента пероксидазы и тиреотропного гормона гипофиза йодированные тирозины (моно- и дийодтирозин) конденсируются в тиронины: монойодтиронин, дийодтиронин с последующим образованием трийодтиронина и тетрайодтиронина (тироксин).

РИС 59 Механизм регуляции функции щитовидной железы

В нормальных условиях щитовидная железа содержит 200мкг/г тироксина (Т4) и 15мкг/г трийодтиронина (Т3). Гормоны щитовидной железы регулируют рост и развитие, имеют калорогенное и метаболическое действие, повышая чувствительность бета-АР -положительное инотропное и хронотропное действие на миокард. Недостаточная функция щитовидной железы (гипотиреоидизм, микседема) может быть вызвана различными причинами - аутоиммунными нарушениями, радиационным повреждением, оперативным удалением, нарушением функции щитовидной железы при дефиците йода в пище. Кроме этого, микседема может быть связана с нарушением регуляторных функций гипоталамуса и гипофиза, аномалиями развития, токсическим влиянием химических, пищевых и лекарственных агентов. В настоящее время в арсенале медицины имеется ряд препаратов тиреоидных гормонов синтетического и животного происхождения – ЛЕВОТИРОКСИН (эферокс 25, 50, 75мкг, левотроид, левоксин), трийодтиронин (ЛИОТИРОНИН), торговые наименования лиотрикс, тиреоидин и др.

Основными средствами лечения гипотиреоидных состояний являются синтетические тиреоидные гормоны - левотироксин (L-тироксин, Т4) и лиотиронин (L-трийодтиронин, Т3), а также препараты, получаемые из ткани щитовидной железы животных, содержащие эти гормоны в естественных соотношениях. Левотироксин - синтетический аналог природного L-тироксина - является средством выбора для заместительной терапии тиреоидной недостаточности. Выпускается в таблетках с дробным возрастанием дозы от 25 мкг до 300 мкг для орального применения и по 200 мкг и 500 мкг для инъекций. Лечение гипотиреоидизма тиреоидными средствами - одна из самых совершенных форм заместительной терапии, известных медицине. Основной задачей лечения является выбор гормонального препарата, подбор его полной замещающей дозы, восстановление и длительное поддержание эутиреоидного состояния.

Заболевание с хроническим избытком гормонов щитовидной железы сопровождается увеличением ее и называется тиреотоксикоз. Для его лечения применяют препараты тиоамидов, йода, радиоактивный йод

Задание 12. Опишите действие йода и тиоамидов.

Тиоамиды подавляют синтез гормонов щитовидной железы. Наиболее важными препаратами, относящимися к этой группе, являются МЕТИЛ- И ПРОПИЛТИОУРАЦИЛ, МЕТИМАЗОЛ (марказолил) и КАРБИМАЗОЛ. Наиболее легкими побочными эффектами являются лихорадочное состояние, кожные высыпания, отеки на ногах, артралгии, лимфоаденопатии и выпадение волос. К более серьезным осложнениям относятся лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения и поражение печени. Следствием фармакологического действия этих препаратов может быть гипотиреоз, обратимый после их отмены. Частота побочных эффектов широко применяемых в практике препаратов относительно низкая и обычно не превышает для большинства из них 5%. Метилтиоурацил и пропилтиоурацил выпускаются в таблетках по 50 мг, мерказолил и карбимазол (неомерказолил) выпускается в таблетках по 5 и 10 мг.

Йод в высоких концентрациях ингибирует синтез ферментов, выделение гормонов щитовидной железы. Препараты йода нецелесообразно применять длительно как средство монотерапии гипертиреоидизма по той причине, что после 2-8 недель использования йода щитовидная железа ускользает из-под его ингибирующего влияния. В настоящее время с различными целями используются монокомпонентные и комбинированные препараты, содержащие микроколичества или фармакологические дозы йода. К монокомпонентным препаратам относятся:

Антиструмин - таблетки, содержащие по 1 мг калия йодида;

Йодид - таблетки, содержащие по 100 и 200 мкг элементарного йода в виде калия йодида;

Калия йодид - таблетки по 40 и 125 мкг йодистого калия;

Раствор Люголя - 5% раствор элементарного йода в водном 10% растворе калия йодида.

Радиоактивный йод разрушает клетки. Использование радиоактивного йода для лечения тиреотоксикоза, основано на способности щитовидной железы избирательно накапливать любые изотопы йода в высоких концентрациях. Из всех существующих изотопов йода для терапевтических целей применяют только I¹³¹ . Радиоактивный йод излучает бета- и гамма лучи с периодом полураспада около 8 суток.

Задание 13. Назовите показания к применению гормонов щитовидной железы и их ингибиторов.

Тиреоидные гормоны применяют для лечения микседемы, гипотиреоидизма, тиреотропин (ТТГ) – зависимой карциномы, простого зоба.

Ингибиторы применению гормонов щитовидной железы – тиоамиды – тиамазол, пропилтиоурацил применяют для лечения тиреотоксикоза. Йод применяют подготовка к операции по удалению зоба.

Радиоактивный йод применяют для лечение тиреотоксикоза у пожилых с заболеваниями сердца.

Задание 14. Перечислите побочные действия гормонов щитовидной железы и антитиреоидных средств.

1. Гормоны при передозировке вызывают сердцебиение, нервозность, бессонницу, потерю веса.

2. Йод при передозировке вызывает йодизм – слюнотечение, изменение вкуса, изменение зубов, дёсен, воспаление гортани и глотки, головную боль, сыпь. Возможна гиперчувствительность к йоду, проявляющаяся лихорадкой, арталгией, эозинофилией, ангионевротическим отёком.

3. Радиоактивный йод вызывает гипотиреоидизм, у молодых – кретинизм.

4. Побочные эффекты тиоамидов

1). Сонливость, головная боль, парастезии.

2). Тошнота, рвота.

3). Лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

4). Сыпь, дерматит, алопеция.

5). Гепатит, нефрит, желтуха, миалгия, отёк, СКВ.

Задание 15. Назовите показания к применению гормона щитовидной железы кальцитонина.

КАЛЬЦИТОНИН представляет собой пептидный гормон, состоящий из 32-х аминокислотных остатков, который в норме секретируется преимущественно парафолликулярными клетками щитовидной железы (С-клетками). Уровень секреции кальцитонина регулируется сывороточной концентрацией ионов кальция и в высокой степени зависит от возраста и пола. При возрастании уровня кальция в крови прямо пропорционально увеличивается продукция кальцитонина и наоборот. Кальцитонин вызывает угнетение функциональной активности клеточных популяций остеокластов и остеоцитов и ингибирует резорбцию костной ткани при остеопорозе. В случаях нарушения сравнительной стабильности костного матрикса (повышение мобильности) действие кальцитонина может привести к развитию гипокальциемии и гипофосфатемии.

Препараты кальцитонина (алостин, миокальцик) представлены синтетическим кальцитонином человека и кальцитонином лосося. Поскольку кальцитонин лосося обладает более высоким сродством к рецепторам (по сравнению с кальцитонинами млекопитающих), его действие выражено в наибольшей степени, как по силе, так и по продолжительности. Показания: остеопороз, в т.ч. в период менопаузы, постменопаузы, в старческом возрасте, вторичный остеопороз, например, вызванный лечением глюкокортикоидами или иммобилизацией, первичный гиперпаратиреоидизм, иммобилизация, интоксикация витамином и др.

Задание 16. Определите действия гормона паращитовидных желез.

Околощитовидные железы (паращитовидные железы) представлены двумя парами. Суммарная масса — около 0,05—0,3 г. Верхняя пара околощитовидных желез прилегает к капсуле боковых долей щитовидной. Нижняя пара околощитовидных желез локализуется у нижнего полюса щитовидной железы. Иногда околощитовидные железы могут располагаться в ткани щитовидной железы, а также в области перикарда. Паращитовидные железы выделяют паратгормон, регулирующий фосфорно-кальциевый обмен. Паратгормон повышает содержание в крови кальция. Рацион взрослого человека должен содержать от 0,8 до 1 г кальция. Почти 80% всей потребности в кальции удовлетворяется молочными продуктами. Однако в некоторых растительных продуктах содержатся вещества, уменьшающие всасывание кальция. К их числу относятся фитиновые кислоты в злаковых, и щавелевая кислота в щавеле и шпинате. В результате взаимодействия этих кислот с кальцием образуются нерастворимые соли кальция, которые затрудняют всасывание и усвоение этого элемента. Пища, богатая жирами, также замедляет усвоение кальция.

РИС. 60. Гормональная регуляция гомеостаза Са²⁺⁺.

Кальций играет важную роль в жизнедеятельности организма. Он понижает возбудимость периферической нервной системы и проницаемость клеточных мембран, является важным пластическим материалом для формирования костной ткани, участвует в регуляции свертывания крови и т. д. Основные запасы кальция и фосфора содержатся в костной, ткани. Количество кальция в костной ткани составляет 95—99% от его содержания в организме, а фосфора — 66%. В организме человека с массой тела 70 кг содержится примерно 1120 г кальция. Суточная потребность в кальции взрослых людей составляет 0,5—1 г. В костях кальций находится в виде фосфорно-кальциевых соединений, образующих кристаллы. Биологической активностью обладает только ионизированный кальций, которого в сыворотке крови содержится 1,2 ммоль/л (5 мг%). 1 ммоль/л (4 мг%) кальция в крови связан с белком, 0,5 ммоль/л (2 мг%) кальция не ионизированы. Количество связанного с белком кальция увеличивается со сдвигом рН среды в щелочную сторону. Установлено, что паратгормон регулирует содержание в крови ионизированного кальция и фосфора, контролируя его составную фракцию — неорганический фосфор. Содержание фосфора в сыворотке крови здоровых людей составляет 3,2—4,8 ммоль/л (10—15 мг).

Функциональная активность околощитовидных зависит от уровня кальция в сыворотке крови: при гипокальциемии продукция паратгормона увеличивается, а при гиперкальциемии — уменьшается. При избыточной продукции параггормона возникает гиперкапьциемия, обусловленная в основном вымыванием кальция из костей. Поступление кальция из костей в кровь происходит вследствие разрушения костной ткани протеолитическими ферментами. Последние выделяются остеокластами при активации их паратгормоном. Под влиянием паратгормона происходит также нарушение обмена остеобластов (клеток, синтезирующих костную ткань), вследствие чего они утрачивают способность синтезировать белковую матрицу кости и превращаются в остеокласты (клетки, разрушающие костную ткань). Наряду с гиперкальциемией паратгормон одновременно способствует понижению содержания фосфора в крови путем подавления его реабсорбции в проксимальных отделах канальцев почек.

ТЕРИПАРАТИД - рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон. Является активным фрагментом эндогенного человеческого паратгормона (ПТГ). Показания: лечение остеопороза у женщин в постменопаузном периоде, лечение первичного остеопороза или остеопороза, обусловленного гипогонадизмом у мужчин.

Гиперпаратиреоз может быть связан с гипертрофией и гиперплазией всех четырех паращитовидных желез или вызываться опухолью, обычно аденомой. Нередко у больных с аденомами паращитовидных желез обнаруживается аденоматозный рост и других эндокринных желез, особенно щитовидной. Иногда избыточные количества паратгормона продуцируются опухолью, локализующейся вне паращитовидных желез. Лечение оперативное

Задание 17. Укажите роль гормона поджелудочной железы (инсулина) в возникновении сахарного диабета, дайте определение сахарного диабета, приведите классификацию, основные этиологические факторы, клинические проявления.

Поджелудочная железа (pancreas) располагается позади желудка, масса 70—100 г. Большую часть паренхимы поджелудочной железы составляет внешнесекреторный аппарат, вырабатывающий составные части панкреатического сока. Примерно 1—2% железы по массе приходится на эндокринную ткань — панкреатические островки (островки Лангерганса) — группы скоплений специальных клеток. В поджелудочной железе взрослого человека содержится от 208 000 до 1760 000 островков.

В островках Лангерганса различают несколько видов клеток. Бета-клетки являются местом образования инсулина. Инсулин представляет собой белковое вещество с молекулярной массой 6000. В молекулу инсулина входит 51 аминокислотный остаток 16 различных аминокислот. Для сохранения биологической активности, аминокислоты в молекуле инсулина соединены между собой в виде пептидов, составляющих две полипептидные цепи - короткую цепь А (21 аминокислотный остаток) и длинную цепь Б (30 аминокислотных остатков). Полипептидные цепи А и Б соединены между собой двумя дисульфидными (—S—S—) мостиками. Дисульфидный мостик есть также внутри цепи А.

Инсулин образуется из предшественника — проинсулина под влиянием протеаз. Проинсулин — одноцепочечный полипептид с ориентировочной молекулярной массой 10 000. В его молекулу входит более 80 аминокислот. В норме суточная потребность в инсулине составляет приблизительно 40 ЕД, а его содержание в поджелудочной железе взрослого здорового человека равно примерно 150—250 ЕД. При понижении содержания сахара в крови преобладает связанная фракция инсулина, а при гипергликемии — свободный инсулин. Свободный инсулин действует на все инсулнночувствительные ткани, связанная фракция инсулина — только на жировую ткань, так как в жировой ткани имеются пептидазы, высвобождающие инсулин из связанного состояния. Период полураспада инсулина составляет 30 мин. Помимо печени, инсулин инактивируется в жировой ткани, мышцах, почках и плаценте. Главным биологическим стимулятором продукции инсулина является глюкоза. Под влиянием притока к поджелудочной железе большого количества глюкозы синтез инсулина повышается, а с уменьшением количества глюкозы понижается. Синтез инсулина усиливается также под влиянием АКТГ, СТГ, тиреоидных гормонов, глюкагона, секретина, рибозы, аргинина и лейцина. Одним из регуляторов секреции инсулина является соматостатин. Он представляет собой 14-членный пептид, обнаруженный в гипоталамусе. Предполагают, что соматостатин образуется также в клетках панкреатических островков, щитовидной железы, желудка и лимфоидных органов. Соматостатин является ингибитором секреции инсулина и глюкагона. Более выраженный ингибирующий эффект соматостатин оказывает на секрецию глюкагона. Важную роль в регуляции секреции инсулина играет блуждающий нерв.

Инсулин способствует переносу сахаров через мембрану клеток мышечной, печеночной и жировой тканей; усиливает процессы, связанные с превращениями глюкозы: фосфолирирование, окисление, превращение ее в гликоген и жиры; ослабляет активность глюкозо-6-фосфатазы: усиливает образование богатых энергией фосфорных соединений; ослабляет гликонеогенез из белка, способствуя его синтезу из аминокислот. Все ткани организма чувствительны к инсулину, кроме нервной и эритроцитов, в которых утилизация глюкозы происходит в отсутствие инсулина.

Углеводы, поступающие в организм с пищей, используются преимущественно как энергетический материал. Непосредственным источником энергии является глюкоза при ее окислении. Расщепление основного количества углеводов происходит в тонком кишечнике, где под влиянием ферментов поджелу­дочной железы (диастаза, мальтаза, лактаза и сахараза) они превращаются в моносахариды. Большая часть моносахаридов (около 88%) переходит в глюкозу в тонком кишечнике, меньшая (12—15%) —в клетках печени. Глюкоза, подвергаясь фосфорилированию, служит отправным элементом всех превращений углеводов: окисления, синтеза из нее гликогена и жира. Особенностью процесса фосфорилирования является то, что к молекуле глюкозы присоединяется не простая, т. е. неорганическая, а обогащенная энергией фосфорная кислота. В результате такого соединения образуется макроэргическая фосфатная связь, что делает глюкозу физиологически активной. Активатором гексокиназы в реакции фосфорилирования глюкозы служит инсулин. Обогатившись макроэргической фосфатной связью, глюкоза получает возможность проникнуть в стенку кишечника. Здесь она под влиянием фосфатазы дефосфорилируется и поступает через кишечную стенку в портальный круг кровообращения, теряя при этом свою физиологическую активность.

Чтобы проникнуть в клетки печени из портального круга кровообращения, глюкоза вторично подвергается процессу фосфорилирования, что делает глюкозу вновь физиологически активной. При повторном фосфорилировании, как и на первом этапе, активность гексокиназы повышается инсулином. Небольшая часть глюкозы преобразуется в гликоген и откладывается в мышечных клетках (9% из 55%, принятых за 100%) и частично превращается в жировой ткани в жир (30%). Наибольшая часть глюкозы (61%) окисляется в тканях, обеспечивая энергетические потребности организма. Процесс окисления глюкозы проходит в два этапа: анаэробный гликолиз и аэробный гликолиз. Первый этап не требует участия кислорода (печень, миокард, скелетные мышцы в условиях покоя). В результате глюкоза превращается в пировиноградную кислоту, а в скелетных мышцах при работе — в молочную.

Второй этап осуществляется в присутствии кислорода (легкие, мышцы, почки, частично печень). На этом этапе происходит окисление глюкозы до С0₂ и Н₂0. Образовавшаяся в процессе анаэробного гликолиза молочная кислота может ресинтезироваться в печени и мышцах в гликоген, а возникшая в результате анаэробного гликолиза пировиноградная кислота целиком переходит в молочную кислоту. В ходе аэробного гликолиза пировиноградная кислота декарбоксилируется под влиянием фермента карбоксилазы с образованием ацетилкоэнзима А (ацетил-КоА). Ацетилкоэнзим А необходим при дальнейшем синтезе жирных кислот, холестерина и кетоновых тел. Вступая в цикл ди- и трикарбоновых кислот (цикл Кребса имеется в легких, мышцах, почках и частично в печени), ацетил-КоА подвергается окончательному окислению до С0₂ и Н₂0; катализатором служит инсулин.

В энергетическом отношении наиболее выгодным путем окисления глюкозы является аэробный гликолиз, так как в процессе его образуется 36 молекул аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), а при окислении глюкозы без участия кислорода — всего лишь две молекулы АТФ.

Основным запасным источником энергии в организме являются жиры. По мере надобности жиры из жировой ткани поступают в виде неэстерифицированных (свободных) жирных кислот (НЭЖК) в кровь, а затем в печень. После распада в печени жиры используются тканями в качестве энергетического материала. НЭЖК представляют собой легко и быстро утилизируемый источник энергии. Они доставляют около 50% от общего числа калорий тепловой энергии в условиях основного обмена. Триглицериды, поступившие в кровь из жировых депо, комплексируются в печени с альфа - и бета -глобулинами и выходят из нее в составе альфа - и бета -липопротеидов. В норме жир в печени не задерживается, а выводится из нее и откладывается в жировых депо.

Нормальными промежуточными продуктами обмена НЭЖК являются кетоновые тела. К кетоновым телам относятся бета-оксимасляная кислота, ацетоуксусная кислота и ацетон. Основным органом, в котором происходит образование кетоновых тел, является печень, Непосредственное участие в обмене жиров принимают фосфолипиды. Они способствуют окислению жира через стадию лецитина, а также повышают устойчивость холестерина в сыворотке крови, что препятствует его выпадению в стенке сосуда.

Нормальное содержание белков в плазме составляет 65—75 г/л. Более половины приходится на долю альбуминов, остальная часть представлена смесью глобулинов. Альбумины синтезируются в паренхиматозных клетках печени, а глобулины — в элементах ретикулогистиоцитарной системы. Все питательные вещества и продукта жизнедеятельности в процессе обмена между кровью и клеткой проходят через основное вещество соединительной ткани. Важнейшими элементами соединительной ткани являются волокна двух типов: коллагеновые и эластические. Коллаген и эластин имеют белковую природу. Это дает право предполагать, что любой фактор или состояние, влияющее на обмен белка, будет влиять и на процессы обмена этих веществах.

Высокомолекулярные кислые мукополисахариды соединительной ткани в соединении с белком называются мукополисахаридбелковыми комплексами или мукопротеидами. В норме, кроме мукопротеидов, в крови имеются также и гликопротеиды: белки, содержащие избыток глюкозамина (4%). Повышение синтеза белка под влиянием инсулина происходит вследствие облегчения им переноса аминокислот внутрь клеток, активации ферментов пептидного синтеза, усиления утилизации глюкозы с обеспеченней соответствующего источника энергии. Помимо инсулина, синтез белка повышает также соматотропный гормон гипофиза (СТГ). Напротив, АКТГ, ТТГ, глюкокортикоиды и гормоны щитовидной железы при их избытке в организме стимулируют распад белка до аминокислот.

Сахарный диабет — заболевание, обусловленное абсолютным или относительным дефицитом инсулина в организме; характеризуется нарушением вследствие этого ВСЕХ видов обмена и в первую очередь обмена углеводов. Диабет был известен еще в глубокой древности (1500—3000 г до н. э.). Клиническое описание этого страдания было сделано Цельсом (30 г. до н. э..— 50 г н. э.). На признаки заболевания указывали римский врач Аретеус Каппадокинекий (30—90 гг. н. э.), таджикский ученый Авиценна (1000 г. н. э.), европейский ученый Парацельс и др. Томас Уиллис в 1674 г впервые по вкусу мочи разделил диабет на сахарный и несахарный, безвкусный. Установил, что сладкий вкус мочи при сахарном диабете обусловлен наличием в ней сахара Добсон в 1773 г. В 1688 г. Брукнер удалял у собак поджелудочную железу и наблюдал у них резкий голод и жажду, однако выводов о связи сахарного диабета с расстройством функции поджелу­дочной железы он не сделал.

Открытие избыточного содержания сахара в крови при сахарном диабете принадлежит Амброзиани (1835). В1855 г. Клод Бернар путем укола в одной IV желудочка мозга вызвал глюкозурию у животных. Этим он доказал участие нервной системы в регуляции углеводного обмена. П. Лангерганс открыл в поджелудочной железе скопления особых клеток (1869) — панкреатические островки, называемые островками Лангерганса. Канадские ученые Ф. Бантинг и Ч. Бест в1921 г. выделили из поджелудочной железы новорожденного теленка инсулин (от лат. insula — остров). В 1955 г. англичанин Сэнджер установил химическое строение инсулина. Синтез человеческого кристаллического инсулина осуществили П. Кастояннис (США) в 1963 г., X. Цан и сотр. (ФРГ) в 1965 г.

Среди эндокринной патологии сахарный диабет занимает первое место по распространенности (более 50% от всех эндокринных заболеваний). В настоящее время распространенность явного сахарного диабета среди населения экономически развитых стран достигает 4%. Однако массовые обследования показали, что больных скрытыми формами диабета в 2 раза больше, чем больных с явным диабетом. Вместе с тем существуют определенные состояния и болезни, представляющие собой факторы риска, при которых распространенность сахарного диабета достигает 15—30%. К факторам риска относятся наследственная предрасположенность к сахарному диабету: патологическая беременность (токсикоз, спонтанные выкидыши, крупный мертворожденный плод); дети, рожденные с массой тела более 4,5 кг, и их матери; ожирение; гипертоническая болезнь; атеросклероз и его осложнения; эмоциональные стрессы; преобладание рафинированных продуктов питания (недостаток грубоволокнистой пищи) и т. д. У лиц, масса тела которых превышает норму на 20%, сахарный диабет выявляется в 10 раз чаще, чем в популяции. Среди лиц с резко выраженным ожирением заболеваемость диабетом увеличивается в 30 раз.

Заболеваемость сахарным диабетом неуклонно возрастает. Каждые 10—-15 лет во всех странах мира число больных увеличивается вдвое. По мнению Комитета экспертов по сахарному диабету при Всемирной организации здравоохранения, «диабет и его сосудистые осложнения будут постоянно увеличивающимся бременем Здравоохранения». Распространенность сахарного диабета — существенный фактор роста числа сердечнососудистых болезней, которые развиваются у большинства больных сахарным диабетом.

Сахарный диабет стал главной причиной слепоты. В группе больных диабетом гангрена встречается 'в 20—30 раз чаще, чем среди других лиц, не страдающих этим заболеванием. Среди причин смерти сахарный диабет занимает третье место после сердечнососудистых и онкологических заболеваний. В. связи с большой распространенностью и увеличением заболеваемости сахарный диабет и настоящее время относят к социальным болезням, что требует ряда общественных мероприятий. Основными причинами, которые определяют увеличение заболеваемости диабетом, являются увеличение числа лиц с наследственностью.

Выделяют сахарный диабет 1 типа (инсулинозависимый) и 2 типа (инсулиннезависимый). Заболевание генетически обусловлено, способствуют его возникновению вирусы (краснухи), аутоиммунные заболевания. Сахарный диабет 2 типа, часто является следствием ожирения, вторичного приема лекарств антагонистов инсулина, тиазидовых диуретиков, адренокортикостероидов. синдрома Кушинга, заболеваний ПЖЖ. Для сахарного диабета характерно – гипергликемия, полиурия, распад жиров, кетоз. Клиника диабета 1 и 2 типа отличается. Лабораторные данные – увеличение глюкозы в крови.

Задание 18. Сформулируйте основные принципы лечения сахарного диабета, учитывая необходимость диеты, показания к применению препаратов гормона инсулина, перроральных антидиабетических средств, возможно и пересадки поджелудочной железы.

Сегодня в распоряжении врача есть несколько десятков различных инсулиновых препаратов.

Выделяют ИНСУЛИНЫ животные и человеческие. Животные инсулины добывают из поджелудочной железы свиней и крупного рогатого скота. По своей биологической структуре ближе всего к человеческому свиной инсулин, который отличается от него только одной аминокислотой. На сегодняшний день лучшими препаратами считаются человеческие инсулины. Их получают двумя способами. Первый способ заключается в «переделке» свиного, в котором заменяют одну аминокислоту. Это полусинтетический человеческий инсулин. При втором способе с помощью методов генной инженерии, «заставляют» кишечную палочку синтезировать инсулин, аналогичный человеческому. Полученный препарат называется биосинтетическим человеческим инсулином. Человеческие инсулины имеют ряд преимуществ перед препаратами животного происхождения: для достижения ими компенсации нужны меньшие дозы, процент возникновения липодистрофий сравнительно небольшой, практически отсутствуют аллергические реакции (аллергии при применении животных инсулинов бывает потому, что они содержат чужеродный белок)

В соответствии с продолжительностью эффекта и временем его наступления инсулины делят на 3 основные группы: быстродействующие (короткого действия), средней продолжительности действия и длительно действующие.

Инсулины ультракороткого действия, такие как Хумалог и НовоРапид, по своему действию напоминают ответную реакцию организма на повышение уровня сахара крови после еды, всасываясь параллельно с принятой пищей. Поэтому их использование в качестве пищевого имеет следующие преимущества: быстрое начало действия позволяет вводить инсулин непосредственно перед едой. Инъекцию можно сделать после еды, выбрав дозу в зависимости от количества пищи. Время действия ультракоротких инсулинов примерно соответствует времени повышения в крови уровня сахара после еды, поэтому между основными приемами пищи можно не перекусывать.

Инсулины короткого действия вводят непосредственно перед основными приемами пищи: завтраком, обедом и ужином. Эти инсулины представляют собой прозрачную жидкость. Эффект проявляется через 15-30 минут после инъекции. Максимальная активность (или пик действия, пик активности) приходится на интервал между 1,5-3 часами от момента введения. Продолжительность действия (около 6-8 часов) зависит от дозы инсулина: чем большее количество простого инсулина введено, тем дольше он работает. К таким инсулинам относятся актрапид, хумалог, хумулин-R, инсулрап, берлинсулин-Н-нормаль, хоморап, моносуинсулин и другие.

Инсулины средней продолжительности действия составляют самую большую группу препаратов, отличающихся по своим основным характеристикам от других инсулинов. Они начинают действовать через 1-2-3 часа после введения, имеют разные пики активности: между 4 и 8 или 6 и 12 часами от инъекции, и продолжительность действия - от 10-16 часов до 18-24. К этим препаратам относятся семиленте, инсулонг, ленте, монотард, протофан, актрафан, хумулин-М, НПХ-илетин-1, ленте-илетин-1, ленте-илетин-2, базаль-инсулин и другие. Инъекции этих инсулинов делают обычно 2 раза в сутки.

Длительно действующие инсулины начинают действовать через 4-6 часов, пик активности - между 14 и 22-24 часами, общая продолжительность действия - 28-36 часов. К ним относятся ультратард, ультраленте-илетин-1, хуминсулин <лилли> ультралонг и другие.

Современные устройства для введения инсулина (шприц-ручки, безыгольные инъекторы, носимые дозаторы инсулина) значительно облегчают введение инсулина.

Таблица 24 Характеристика препаратов инсулина

Название	Видовая специфичность	Состав	Длительность действия, ч	Начало действия, мин
1. Препараты короткого действия
Моноинсулин	свиной	100% растворимый инсулин	6-8	25-30
Актрапид МК	свиной	То же	6-8	25-30
Простой илетин	свиной	То же	5-6	20-30
Актрапид НМ	человеческий	То же	6-7	15-20
Хумулин Р	человеческий	То же	6-7	15-20
Н-инсулин	человеческий	То же	6-7	15-20
2, Препарата пролонгированного действия
Семилонг	свиной	Суспензия аморфного инсулина	8-12	60-90
Лонг	свиной	Суспензия 30% аморфного и 70% кристаллического инсулина	18-22	60-90
Актрафан	свиной	Суспензия 30% аморфного и 70% NPH инсулина	18-22	45-60
Актрафан НМ	человеческий	Суспензия 30% аморфного и 70% NPH инсулина	18-22	30-45
Протафан	свиной	100% NPH инсулина	24	45-60
Протафан НМ	человеческий	100% NPH инсулина	22-24	45-60
Монотард	свиной	Суспензия 30% аморфного и 70% NPH инсулина	18-22	45-60
Ленте	свиной	Суспензия 30% аморфного и 70% кристаллического инсулина	18-22	60-90
Хумулин базаль	человеческий	100% NPH инсулина	18-20	45-60

Побочные эффекты применения инсулина включают аллергические реакции на месте инъекции инсулина (назначают антигистаминные препараты). Возможны липодистрофии в местах инъекций. Встречается развитие вторичной резистентности к инсулину в результате образования к нему антител, гормонального антагонизма (избыток продукции глюкагона, СТГ, тиреоидных гормонов и др.), потери чувствительности рецепторов к гормону и других неясных причин. Чаще всего это происходит при применении инсулина животного происхождения, поэтому в такой ситуации рекомендуется перейти на человеческий инсулин. Увеличение дозы инсулина возможно только по согласованию с врачом-эндокринологом.

Гипогликемия может возникать в результате передозировки инсулина. Купируется срочно приемом сахара или конфет. Если гипогликемия не была вовремя купирована, то развивается гипогликемическая кома. Симптомы гипогликемической комы: холодный пот, тремор конечностей, слабость, чувство голода, широкие зрачки. Развиваются судороги, утрачивается сознание. В этом случае необходимо ввести внутривенно за 2-3 минуты 20-50 мл 40% раствора глюкозы или внутримышечно 1 мг глюкагона, возможно 0,5 мл 0,1% раствора адреналина. После возвращения сознания принять раствор глюкозы внутрь. При неоказании помощи возможен летальный синдром.

Недостаток гормона может привести к диабетической коме.

При диабете второго типа применяют пероральные антидиабетические средства.

Производные сульфонилмочевины (ПСМ) ГЛИБЕНКЛАМИД, ТОЛБУТАМИД, КАРБУТАМИД, ХЛОРПРОПАМИД, ГЛИКЛАЗИД, ГЛИКВИДОН оказывают сахаропонижающий эффект за счет панкреатического и внепанкреатического действия.

Панкреатическое действие заключается в стимуляции высвобождения инсулина из бета-клетки и усилении его синтеза, восстановлении количества и чувствительности рецепторов бета-клетки к глюкозе.

Экстрапанкреатическое действие:

стимуляции опосредованного инсулином транспорта глюкозы в скелетных мышцах и жировой ткани;

активация синтеза гликогена и печеночного липогенеза;

стимуляция гликолиза;

подавление глюконеогенеза.

Фармакологические эффекты производных сульфонилмочевины: увеличение инсулина в крови; масса тела увеличивается; содержание лактата и холестерина крови не изменяется.

Показания к применению производных сульфонилмочевины:

ИНЗСД у лиц старше 40 лет (при отсутствии кетоацидоза) при давности заболевания не более 5 лет и потребности в инсулине 30-40 ЕД/сут;

Сахарный диабет у взрослых, резистентный к инсулину;

Отсутствие компенсации углеводного обмена у пациентов с вновь выявленным ИНСД на фоне диетотерапии и рациональных физических нагрузок

ПСМ не эффективны у больных со значительной или полной потерей массы бета- клеток островков поджелудочной железы.

Противопоказания к назначению ПСМ:

Инсулинзависимый сахарный диабет, панкреатический диабет,

Беременность и лактация,

Кетоацидоз, прекома, гиперосмолярная кома,

Декомпенсация на фоне инфекционных заболеваний,

Повышенная чувствительность к сульфаниламидам,

Предрасположенность к тяжелым гипогликемиям у больных с выраженной патологией печени и почек,

Крупные оперативные вмешательства.

Относительными противопоказаниями являются церебральный атеросклероз, деменция, алкоголизм.

Побочные эффекты ПСМ:

Гипогликемия

Аллергические реакции (сыпь, эритема, зуд)

Желудочно-кишечные расстройства (анорексия, тошнота, боли)

Нарушение состава крови (агранулоцитоз, тромбоцитопения)

Гипонатриемия и задержка жидкости в организме

Гепатотоксичность (холестатическая желтуха)

В лечебной практике применяют гипогликемизирующие препараты сульфонилмочевины I и II генерации. Препараты I генерации обладают большим количеством побочных эффектов, тогда как сульфаниламиды II генерации оказывают более выраженный гипогликемический эффект в минимальных дозах, вызывают меньше осложнений. Этим объясняется преимущественное использование этих препаратов в клинической практике.

Все препараты сульфонилмочевины назначаются за 30-40 мин до еды.

Определяющим критерием в подборе дозы для всех пероральных сахароснижающих препаратов является уровень гликемии, главным образом - натощак и через 2 часа после еды.

Большинство препаратов традиционно назначаются два раза в день.

Таблица 25

Препараты сульфонилмочевины

МНН	Торговое название		Содержание препарата в 1 таб., г	Высшая суточ. доза, г	Длительность действия, ч.
Препараты первой генерации
Толбутамид	Бутамид, орабет, ориназа		0,5	2,0	6-10
Карбутамид	букарбан оранил мидозол диаборал		0,2	2,0	6-12
Толазамид	толиназе норглицин		0,1; 0,25; 0,5	1,0	16-24
Хлорпропамид	диабинез диабеторал		0,1; 0,25	0,5	24-60
Препараты второй генерации
Глибенкламид		манинил даонил эуглюкон глюкобене	0,001; 0,005	0,02	20-24
Глипизид		глибинез минидиаб	0,005	0,02	8-12
Гликлазид		диабетон диамикрон предиан	0,08	0,32	8-10
Гликвидон		глюренорм беглинор	0,03	0,075	8

Вторая группа пероральных антидиабетических средств - бигуаниды

Механизм действия бигуанидов:

Повышение утилизации глюкозы путем анаэробного гликолиза

Торможение глюконеогенеза и гликогенолиза в печени

Уменьшение всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте

Увеличение потребления глюкозы в мышечной и жировой ткани

Усиление действия инсулина

Увеличение числа рецепторов к инсулину на поверхности клеток

Увеличение числа мест транспорта глюкозы в инсулинчувствительных тканях

Фармакологические эффекты бигуанидов:

Нормализация или снижение содержания инсулина в крови;

Уменьшение массы тела (отличие от ПСМ);

Увеличивается содержание лактата в крови;

Уменьшается содержание холестерина в крови.

Показания бигуанидов: ожирение у больных ИНЗСД; сахарный диабет у лиц старше 40 лет при давности заболевания не более 5 лет и потребности в инсулине 30-40 ЕД/сут; отсутствие эффекта монотерапии производных сульфонилмочевины; перспектива комбинированного лечения с ПСМ.

МЕТФОРМИН – производное диметилбигуанидов – наиболее безопасный и часто применяемый препарат этой группы. Является препаратом выбора при ожирении. Его можно комбинировать с препаратами группы сульфомочевины. При этом сочетание этих препаратов вызывает снижение базальной гликемии на 20-40%. Столь выраженный эффект обусловлен различными точками приложения препаратов: повышение выработки инсулина и подавление продукции глюкозы печенью сульфаниламидами сочетается с повышением периферической, инсулин-опосредованной утилизации глюкозы. Для предотвращения побочных эффектов метформина необходимо принимать препарат во время или после еды.

Таблица 26

Препараты бигуанидов

Препарат (МНН)	Торговое название	разовая доза (мг/день)	сут. доза (мг/день)	Т 1/2 (час)	действие (час)
Фенформин	Фенформин	25 50	25-150	3	6 12
Метформин	глюкофаж	500	250-1500	3	6
Буформин	силубин	100	100-300	2	6

Единственный препарат группы ингибиторы альфа-глюкозидазы - АКАРБОЗА - глюкобай ("Байер", Германия). Препарат замедляет всасывание глюкозы в тонкой кишке, предупреждает значительное повышение гликемии после еды и гиперинсулинемию. Показания к терапии акарбозой при ИНЗСД: неудовлетворительный гликемический контроль на фоне диеты; "неудача" на ПСМ у пациентов с достаточным уровнем секреции инсулина; неудовлетворительный контроль при лечении метформином; гипертриглицеридемия у больных с хорошим контролем гликемии на диете; сокращение дозы инсулина у инсулинпотребных больных. Важным терапевтическим эффектом акарбозы является снижение уровня триглицеридов в крови, являющихся фактором риска развития атеросклероза. Преимуществом препарата является отсутствие гипогликемических реакций, что особенно важно у пациентов пожилого возраста. Побочные эффекты акарбозы: вздутие живота, диарея, повышение активности трансаминаз, снижение сывороточного железа. Противопоказание: заболевания желудочно-кишечного тракта.

Задание 19. Опишите осложнения сахарного диабета: кетоацидоз, гиперосмолярная кома, нарушение зрения, сердечнососудистые заболевания, нефропатия, поражения кожи и слизистых.

Клинически кетоацидотическая кома характеризуется

1. потерей сознания,

2. дыханием типа Куссмауля,

3. резким запахом ацетона;

4. кожа и слизистые оболочки сухие,

5. тонус гладких мышц и глазных яблок снижен, рефлексы отсутствуют,

6. пульс нитевидный, выражена артериальная гипертензия,

7. при пальпации определяется плотная увеличенная печень.

Биохимические показатели крови – следующие: содержание глюкозы равно 19-33 ммоль/л, кетоновых тел – 17 ммоль/л, лактата – 10 ммоль/л, рН плазмы менее 7,3.

Поражение периферических нервов (нейропатия) является наиболее распространенным осложнением сахарного диабета и встречается более чем у 75% людей с этим заболеванием. Как правило, симптомы нейропатии появляются через несколько лет после начала диабета. К поражению малых волокон относятся: снижение или потеря способности определять температуру; покалывание в конечностях, чувство жжения; боли, обычно усиливающиеся ночью. Возможно онемение и потеря чувствительности; чувство зябкости и похолодание в конечностях. Появляется отечность стоп; изменения кожи - сухость, шелушение, покраснение подошвенной части стопы, повышенная влажность стоп; образование костных мозолей, открытых ран или язв на стопах.

К поражению больших волокон можно отнести: нетипичную, повышенную чувствительность кожи; невозможность чувствовать движения в пальцах или стопах; потерю равновесия; изменения в мелких суставах стопы и голеностопных суставах. Кроме того, при дистальной полинейропатии возникает поражение двигательных нервов, которое выражается в: снижении мышечной силы в кистях и стопах; деформации пальцев или стоп.

Осложнения сахарного диабета требуют помимо препаратов, снижающих уровень глюкозы в крови, назначения сердечнососудистых, нейротропных препаратов, средств, регулирующих обменные процессы.

Задание 20. Назовите гормоны мозгового вещества надпочечников Надпочечники — парный жизненно важный орган внутренней секреции. Они располагаются над верхними полюсами почек на уровне между I поясничным и XI грудным позвонком. Правый надпочечник граничит с нижней полой веной и печенью, а левый надпочечник, располагаясь несколько выше правого, — с поджелудочной железой и селезеночными сосудами. По форме правый надпочечник напоминает пирамиду, а левый, несколько больший, — полумесяц. Масса обоих надпочечников колеблется от 6 до 12 г.

Надпочечник состоит из наружного коркового вещества, имеющего желтый цвет, и внутреннего мозгового — красновато-коричневатого оттенка. В свою очередь корковое вещество надпочечника состоит из трех зон: внешней клубочковой зоны, пучковой зоны, занимающей срединное положение, и сетчатой зоны, непосредственно сопри­касающейся с мозговым веществом. Клубочковая зона самая узкая. Пучковая зона самая широкая. Мозговое вещество надпочечника имеет рыхлое строение, составляет примерно 1/2 коркового вещества. Мозговое вещество состоит из хромаффинных клеток, а также симпатических ганглиозных клеток. В паренхиматозных клетках мозгового вещества надпочечников образуются адреналин и норадреналин, однако основным местом синтеза норадреналина являются симпатические ганглии, поскольку в них отсутствует фермент, превращающий норадреналин в адреналин. Адреналин и норадреналин происходят из аминокислоты фенилаланина. Пройдя ряд последовательных процессов (окисление, декарбоксилирование), фенилаланин превращается в тирозин, затем в диоксифенилаланин, дофамин, а далее в норадреналин (предшественник адреналина) и адреналин. Норадреналин, образовавшийся в симпатических ганглиях, в адреналин не переходит.

Секреция адреналина и норадреналина регулируется симпатической нервной системой и высшими центрами, расположенными в коре головного мозга, ретикулярной формации и гипоталамусе. Образование адреналина усиливается под влиянием глюкокортикоидов. После поступления в кровь основное количество адреналина и норадреналина связывается альбумином, меньшая часть находится в крови в свободном состоянии. Период полураспада несвязанного адреналина и норадреналина не превышает 3 мин.

Адреналин усиливает сердечные сокращения, ускоряет пульс, повышает артериальное давление, в основном за счет систолического, способствует повышению пульсового давления. Адреналин также расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, кишечника. Он расширяет сосуды мышц и сердца и суживает сосуды кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости. Адреналин способствует сокращению мышцы матки и селезенки. Он участвует в пигментном обмене, повышает чувствительность щитовидной железы к действию ТТГ. Адреналин играет большую роль в реакции организма на стрессовые ситуации. Под влиянием адреналина увеличивается продукция АКТТ и кортикостероидов. Адреналин усиливает распад гликогена в печени, липолиз.

В отличие от адреналина норадреналин почти не оказывает влияния на углеводный обмен и гладкую мускулатуру. Он повышает артериальное давление в основном за счет диастолического. Это обусловлено его способностью вызывать сужение артериол поперечнополосатых мышц. Наряду с адреналином и норадреналином биологической активностью обладает также и дофамин (предшественник норадреналина). Адреналин, норадреналин и дофамин объединяют под общим названием «катехоламины».

Задание 21. Опишите действие минералкортикоидов.

Регулятором водно-солевого обмена является альдостерон. Главным проявлением физиологической активности минералокортикоидов является влияние на водно-солевой обмен. Воздействуя на дистальные отделы нефрона, минералокортикоиды повышают обратное всасывание ионов натрия и изоосмотических количеств воды. Одновременно повышается секреция ионов калия.

Углеводный обмен минералокортикоиды изменяют незначительно. Противовоспалительные и противоаллергические свойства у них отсутствуют. Первоначально с лечебной целью был рекомендован ДЕЗОКСИКОРТИКОСТЕРОНА АЦЕТАТ (дезоксикортона ацетат), так как альдостерон малодоступен. В основном дезоксикортикостерон вводят внутримышечно или имплантируют подкожно в виде таблеток. Более продолжительным эффектом обладает дезоксикортикостерона триметилацетат. В настоящее время в качестве препарата с минералокортикоидной активностью используется в основном ФТОРГИДРОКОРТИЗОНА АЦЕТАТ (флуорокортизон, флоринеф). Он оказывает также выраженное противовоспалительное действие. Вводится внутрь. Применяют минералокортикоиды при хронической недостаточности коры надпочечников (в том числе при болезни Аддисона). Кроме того, их используют при миастении, адинамии, так как они повышают тонус и работоспособность мышц. Побочные эффекты связаны с чрезмерной задержкой в организме ионов натрия и воды. Появляются отеки, пастозность тканей, асцит. Повышается артериальное давление. В тяжелых случаях может развиваться левожелудочковая недостаточность с отеком легких. Андрогенные кортикостероиды участвуют в формировании половых органов и развитии вторичных половых признаков. Наряду с этим они оказывают анаболическое действие, а также участвуют в регуляции либидо.

Задание 22. Назовите основные препараты глюкокортикоидов и их действие

Глюкокортикоиды

Природные Синтетические

гидрокортизон – м,с

кортизон - с

галоидсодержащие не галоидсодержащие

алклометазон –м будесонид –и

беклометазон –и, м дезонид-м

бетаметазон-м,с клобетазол-м

дексаметазон-м, с мазипредон-м,с

триамцинолон-и,м,с метилпреднизолон-м,с

флудрокортизон-м,с.* мометазон –и,м

флуоциналона ацетонид-м преднизолон –м,с

флутиказон-и,м преднизон -с

Примечание

и-для ингаляционного использования

м- для местного использования

с- для системного использования

* с - преобладанием минералкортикоидной активности

Задание 23. Опишите действие глюкокортикоидов. Охарактеризуйте их противовоспалительное действие, катаболизм белка, иммуносупрессивное действие. Регулятором продукции и секреции глюкокортикоидов и андрогенов является АКТГ, Секрецию АКТГ стимулирует кортикотропин-рилизинг-фактор. Секреция альдостерона повышается под влиянием юкстаглонерулярного аппарата почки, гиперкалиемии, гнповолемии, гипонатриемии и в меньшей степени АКТГ. После попадания в кровь большая часть гормонов связывается с белками плазмы и в первую очередь с транскортином и сравнительно мало с сывороточным альбумином и не обладает биологической активностью. Метаболизм кортикостероидов происходит в печени.

Они выводятся из организма в основном с мочой и в меньшей степени с калом в виде соединений с глюкуроновой или частично с серной кислотой. Около 1 % кортизола и альдостерона выделяется с мочой в неизмененном виде. Надпочечниковые андрогены выделяются с мочой в виде 17-КС. У женщин 17-КС состоят только из андрогенов надпочечников, а у мужчин — андрогенов надпочечников и из андрогенов семенников.

Препараты: глюкокортикоидов – миметики естественных глюкокортикоидов, с их противовоспалительным, иммуносупрессивным, метаболическим действием.

ГК связываются с цитоплазматическими рецепторами, изменяют продукцию рибосомальной РНК. По механизму обратной связи регулируют выработку кортикотропина.

Задание 24. Перечислите показания ГК:

1. Острая и хроническая надпочечниковая недостаточность.

2. Тяжёлый, не поддающийся другому лечению артрит.

3. Выраженные аллергические реакции.

4. Хронический язвенный колит.

5. Ревмакардит.

6. Почечные заболевания, нефротический синдром.

7. Коллагеновые заболевания.

8. Отёк мозга.

9. Заболевания кожи и воспалительные заболевания глаз.

Задание 25. Представьте сведения о побочных действиях: ГК, учитывая, что они вызывают:

1. Подавление гипофизарно-надпочечниковой связи.

2. Пептическую язву, кровотечение, язвенный эзофагит, острый панкреатит.

3. Головную боль, увеличение внутричерепного и внутриглазного давления, мышечную слабость, эйфорию, депрессию, суицидные попытки.

4. Отёки, гипертензию.

5. Прибавку в весе, остеопороз, гипергликемию, акне, гирсутизм, кушингоид (типичное изменение внешности: лунообразное лицо, грузное туловище, тонкие конечности), снижение устойчивости к инфекциям.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ:

1. Назовите гормоны гипоталамуса, аденогипофиза, нейрогипофиза.

2. Представьте фармакологическую характеристику тиреоидных препаратов; антитиреоидных средств.

3. Аналогами гормонов какой железы являются кальцитонин, паратгормон?

4. Представьте фармакологическую характеристику препаратов инсулина; пероральных противодиабетических средств.

5. Представьте классификацию гормонов коры надпочечников (препаратов аналогов глюкокортикоидов, минералокортикоидов).

6. Опишите химическое строение и физиологическое значение эстрогенов и гестагенов, использование эстрогенных и гестагенных препаратов в качестве оральных противозачаточных средств.

7. Укажите физиологическое назначение андрогенов.