Тиоредоксин: принцип действия
В антиоксидантную систему защиты клеток наряду с ключевыми антиоксидантными ферментами существенный вклад вносят тиоредоксин- и глутаредоксин-зависимые системы, которые играют важную роль в обеспечении редокс-гомеостаза клетки посредством регуляции тиол-дисульфидного обмена. Изоформы тиоредоксина Trx1 и Trx2 способны восстанавливать внутри- и межмолекулярныедисульфидные связи в белках, в частности, в окисленных пероксиредоксинах, разлагающих органические гидроперекиси, Н2О2, пероксинитрит. НАДФН-зависимая тиоредоксинредуктаза, восстанавливающая целый ряд субстратов, в т.ч. окисленную форму тиоредоксина, также может напрямую восстанавливать гидроперекиси липидов, Н2О2, дегидроаскорбиновую и липоевую кислоты. Глутаредоксин, основными изоформами которого у человека и млекопитающих являются Grx1, Grx2, Grx5, как и тиоредоксин, катализирует S-глутатионилирование белков, защищая SH-группы от окисления и деглутатионилирование, восстанавливая функционально активные тиолы. Основой редокс-сигнализации является то, что окисляющие условия поддерживаются стабилизирующими дисульфидами на внешней поверхности клетки, в то время как внутренняя среда поддерживается в восстановленном состоянии с помощью свободных сульфгидрильных групп. Итак, главная дисульфидредуктаза — тиоредоксин, ответственная за поддержание внутри клетки восстановленного состояния, представляет собой низкомолекулярный редокс-активный белок с двумя цистеиновыми остатками в активном центре. Тиоредоксин присутствует во всех клетках животных, включая клетки сердца.
Тиоредоксин: роль в организме
Имеются указания на то, что тиоредоксин может быть индуцирован при окислительном стрессе и играть важную роль в регулировании передачи сигналов активными формами кислорода при ишемии-реперфузии. Он может быть важным компонентом защиты клеток от ишемического повреждения мышцы сердца. Было обнаружено, что окисленный тиоредоксин поступает в кровь у пациентов, перенесших операцию кардиопульмонального шунтирования. Занятия плаванием сопровождались уменьшением окислительного стресса, вызванного ишемией-реперфузией, и сопутствующим увеличением уровня тиоредоксин-редуктазы, что приводило к защите миокарда от повреждения. Тиоредоксин ослаблял повреждение мышиных эндотелиальных клеток после гипоксии-реоксигенации в среде без тиолов, что свидетельствовало о защитном действии тиоредоксина при ишемическом повреждении миокарда с помощью механизма редокс-сигнализации. Активация МАР-киназ под действием активных форм кислорода (АФК) начинается с активации редокси-зависимой киназы ASK-1 (Apoptosis Signal Regulating Kinase-1). Активность ASK-1 зависит от тиоредоксина — низкомолекулярного многофункционального тиолсодержащего белкового фактора. В зависимости от состояния SH-группы, тиоредоксин находится либо в окисленном, либо в восстановленном состоянии. Таким образом, тиоредоксин довольно чувствителен к изменению равновесия "АФК/антиоксиданты" и является внутриклеточным буфером АФК. Помимо роли в клеточной антиоксидантной защите все рассматриваемые редокс-белки (тиоредоксин, тиоредоксинредуктаза, глутаредоксин, пероксиредоксин), участвующие в редокс-зависимых процессах, выполняют ряд важных функций необходимых для обеспечения жизнеспособности клеток: участвуют в регуляции активности транскрипционных факторов,выполняют роль ростового фактора, служат кофактором ферментов, принимают участие в регуляции клеточного цикла, а также в механизмах ингибирования апоптоза.
