29. Что является основанием для

рекомендаций по выбору дозировок противотуберкулезных препаратов?

Х. Ридер (H. Rieder)¹

Каждый из противотуберкулезных препаратов начинает оказывать угнетающее влияние на микобактерии туберкулеза только при его определенной концентра­ции в среде. Минимальный уровень концентрации, когда начинает проявляться это действие, обозначают как минимальная ингибирующая концентрация (МИК). Эту величину определяют в условиях in vitro, тестируя множество диких штаммов и регистрируя величину концентрации препарата, когда начинает по­давляться рост возбудителя. Поскольку все подобные исследования выполняют­ся in vitro, то их результаты в значительной степени определяются примененной методикой. Поэтому показатели МИК различаются при использовании разных питательных сред (яичная, агаровая, на мясном бульоне).

Наиболее высокая доза препарата, которая обычно не вызывает токсических реакций, определяется в условиях in vivo. Если максимальная концентрация пре­парата, которую удается создать в крови, не вызывая при этом токсических реак­ций, ниже МИК in vitro, то данный препарат не может использоваться. Если мак­симально достигаемая концентрация препарата в сыворотке крови значительно превышает показатель МИК, то терапевтический предел данного препарата ве­лик. Если же разница между создающейся концентрацией и МИК невелика, то это указывает на узкий диапазон лечебного действия препарата.

Третьим важным показателем наряду с МИК и максимальной концентра­цией в сыворотке крови является продолжительность поддержания уровня препарата в сыворотке крови выше величины МИК. Этот показатель опреде­ляется по времени полувыведения препарата из крови. Содержание любого противотуберкулезного препарата в сыворотке крови должно поддерживать­ся на уровне выше МИК в течение времени, достаточного для того, чтобы оказать воздействие на микобактерии туберкулеза. Минимальная продолжи­тельность такого периода у каждого из противотуберкулезных препаратов различная.

¹ Специалист по здравоохранению Отдела туберкулеза Международного союза борьбы с ту­беркулезом и болезнями легких, Париж (Франция).

Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) препарата — концент­рация, при которой препарат убивает микроорганизм, — имеет более важное значение, чем его МИК. Величина МБК всегда выше показателя МИК, а отно­шение МБК к МИК разное для каждого из препаратов.

Рис. 13

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) и максимальная концентрация в сыворотке крови изониазида (Н), рифампицина (R), пиразинамида (Z), этамбутола (E), стрептомицна (S) и тиоацетазона (Т)^а

Кружки указывают на максимальную концентрацию в сыворотке крови (in vivo), а линии соответствуют МИК (in vitro). Результаты разных исследований.

40-

юЧ

24

О

О

о

о

0,54

0,1-

5 ° Я " 11 If

х a.

2

§0,02-0.005-¹

_I

^а Источники: пункты 3-8 в списке литературы.

Максимально переносимая доза препарата и соответственно его макси­мальная концентрация в сыворотке крови определяется в клинических услови­ях. Терапевтический эффект от применения лекарственного средства устанав­ливается в условиях контролируемых клинических исследований. Их задачей является определение самой низкой дозы препарата, при приеме которой реже всего развиваются токсические реакции, а концентрация его в крови будет вы­ше МИК или лучше — выше МБК.

Исследование, проведенное в Восточной Африке, имело целью выяс­нить, повышается ли эффективность лечения больных туберкулезом при увеличении дозы изониазида с 300 до 450 мг при его назначении в сочетании с тиоацетазоном [1]. Этого не произошло. Кроме того, имеются сведения, что увеличивается опасность развития токсических реакций на повышен­ные дозы изониазида, хотя в данном исследовании этого отмечено не было. Оптимальная суточная доза изониазида была установлена на уровне 300 мг. Была определена также оптимальная доза стрептомицина [2]. При длитель­ном его назначении она равна 0,75 г и дает такие же результаты, как и вве­дение 1,0 г препарата. Сниженные дозы этого антибиотика столь же надеж­но предупреждают развитие лекарственной устойчивости возбудителя и обеспечивают абациллирование мокроты. Описанный метод оценки, а именно установление баланса между токсичностью и максимальным ле­чебным уровнем, был применен при оценке всех противотуберкулезных препаратов и в настоящее время является рациональной основой для уста­новления дозировок препаратов.

Суммарные сведения о взаимоотношениях между МИК и уровнем макси­мальной концентрации в сыворотке крови для шести основных противотубер­

кулезных препаратов приведены на рис. 13. Как видно из него, пределы терапе­втического действия наиболее велики у изониазида и у рифампицина, а у дру­гих препаратов они гораздо уже [3—8].

Литература

1. Isoniazid with thiacetazone (thioacetazone) in the treatment of pulmonary tubercu­losis in East Africa. Fourth investigation: the effect of increasing the dosage of iso­niazid. Tubercle, 1966, 47:315—339.

2. Johnston R.N. et al. Prolonged streptomycin and isoniazid for pulmonary tubercu­losis. British Medical Journal, 1964, 1:1679—1683.

3. Peloquin C.A. et al. Pharmacokinetics of isoniazid under fasting conditions, with food, and with antacids. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease,

1999, 3:703—710.

4. Acocella G. Clinical pharmacokinetics of rifampicin. Clinical Pharmacokinetics,

1978, 3:108—127.

5. Pahkla R. et al. Comparative bio availability of three different preparations of rifampicin. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 1999, 24:219—225.

6. Davidson P.T., Hanh L.Q. Antituberculosis drugs. Clinics in Chest Medicine, 1986,

7:425—438.

7. Grosset J., Benhassine M. La thiacetazone (TB1): donnees experimentales et clin-iques recentes. [Thiacetazone (Tb-1): recent experimental and clinical data.] Advances in Tuberculosis and Respiratory Diseases, 1970, 17:107—153.

8. Zierski M. Pharmacology, toxicology and clinical use of pyrazinamide. Praxis und

Klinik der Pneumologie, 1981, 35:1075—1105.