Вопрос 54.

Индол (1-H-indole) — органическое соединение ряда азотсодержащих гетероциклов. Является родоначальником широкого класса природных соединений.

Состоит из конденсированных бензольного (6 атомов углерода) и пятичленного пиррольного ядра, содержащего в цикле один атом азота. Химические свойства

Индол - слабое основание (рКа —2,4). При протонировании образует катион 3H-индолия (формулла I), который при взаимодействии с нейтральной молекулой индола дает димер (II).

 Индол, подобно пирролу, мало устойчив к действию кислот, поэтому реакции с электрофилами проводят, избегая сильнокислых сред.

Преимущественное направление электрофильной атаки для индола – положение 3 гетероцикла, что находится в соответствии с эффективной резонансной стабилизацией образующегося при этом s-комплекса. Отметим, что в случае атаки по положению 2 резонансная стабилизация s-комплекса с участием гетероатома возможна только через делокализацию положительного заряда по бензольному кольцу, что менее выгодно вследствие нарушения ароматичности всей системы.

Примерами реакций индола, протекающих как электрофильное замещение, являются реакция Вильсмаейра, приводящая к 3-формилиндолу, и аминометилирование – реакция Maннuxa – взаимодействие с формальдегидом и солями вторичных аминов.

При взаимодействии формальдегида с вторичным амином в кислой среде образуется соль N,N-диметилметилидениминия, которая и выступает в роли электрофила. Надо отметить, что реакция Манниха характерна не только для индола и других p-избыточных гетероциклов, но и для многих СН-активных соединений, например кетонов.

В случае индола реакция с формальдегидом и хлоргидратом диметиламина приводит к грамину – алкалоиду, встречающемуся в некоторых растениях. Более важным является то обстоятельство, что грамин является исходным соединением в промышленном синтезе триптофана – незаменимой аминокислоты. С этой целью грамин вводят во взаимодействие с натриевой солью эфира ацетамидомалоновой кислоты, образующийся малоновый эфир гидролизуют и декарбоксилируют. Подробнее об этом можно прочесть в пособии, посвященном аминокислотам.

Еще одно полезное вещество, которое получают по реакции электрофильного замещения в индоле, это индолилуксусная кислота или гетероауксин – стимулятор роста растений. Гетероауксин образуется при взаимодействии индола с Na-солью хлоруксусной кислоты в щелочной среде и последующем подкислении реакционной смеси для выделения свободной кислоты. Это реакция алкилирования, то есть электрофильного замещения в ароматическом ядре, однако условия ее протекания принципиально отличаются от условий, характерных для реакции Фриделя-Крафтса. Возможность ее протекания связана с тем, что индол, подобно пирролу, является достаточно сильной NH-кислотой, способной депротонироваться с образованием аниона. Последний, будучи анионом, гораздо легче реагирует с электрофилом, чем исходный индол, и электрофильная атака направлена в положение 3.

Приведенный выше пример показывает, что в реакции электрофильного замещения зачастую вводят не сам индол, а его анион, который обычно генерируют действием сильного основания, например магнийорганического соединения. В отличие от аниона пиррола в этом случае реакции протекают в несколько более жестких условиях и всегда по положению 3. Еще один пример такого рода превращения это взаимодействие индола с амилнитритом в присутствии метилата натрия, которое приводит к оксиму.

Следует отметить, что во всех случаях электрофильное замещение в индоле происходит по положению 3. Если положение 3 занято электронодонорным заместителем, то реакция протекает по положению 2, и только если в положении 3 находится электроноакцепторный заместитель, реакция может идти по бензольной части молекулы. Это означает, что если нужно синтезировать индол, замещенный в бензольном кольце, необходимо чтобы заместитель уже присутствовал на стадии построения гетероцикла. Например, 4-оксизамещенные индолы могут быть получены взаимодействием циклогександиона-1,3 с a-бромкетонами и последующей реакцией с первичными аминами илиаммиаком.

Как слабая кислота (рKа 17), индол с Na в жидком NH3 образует N-натрийиндол, с КОН при 130°С - N-калийиндол.

Обладает ароматическими свойствами. Электрофильное замещение идет главным образом в положение 3.

Нитрование обычно осуществляется бензоилнитратом, сульфирование - пиридинсульфотриоксидом, бромирование - диоксандибромидом, хлорирование - SO2Cl2, алкилирование - активными алкилгалогенидами.

Ацетилирование в уксусной кислоте также идет в положение 3, в присутствии CH3COONa - в положение 1; в уксусном ангидриде образуется 1,3-диацетилиндол. Индол легко присоединяется по двойной связи a,b-непредельных кетонов и нитрилов, например:

 Взаимодействует с альдегидами приводит к образованию дииндолильных производных, например:

Аминометилирование (реакция Манниха) в мягких условиях протекает в положение 1, в жестких - в положение 3. Замещение в бензольное кольцо (преимущественно в положения 4 и 6) идет лишь в кислых средах при блокированном положении 3.

В присутствии Н2О2, надкислот или на свету индол окисляется в индоксил, который затем превращается в тример или индиго. Более жесткое окисление под действием О3, МnО2 приводит к разрыву пиррольного кольца с образованием 2-формамидобензальдегида. При гидрировании индола водородом в мягких условиях восстанавливается пиррольное кольцо, в более жестких - и бензольное, например: