med_genetika

Полиплоидия – это увеличение числа хромосом кратное гаплоидному набору (3п – триплоид, 4п – тетраплоид, 5п – пентаплоид). Для человека полиплоидия летальна, и эмбрионы, как правило, не выживают.

Анэуплоидия – это изменение количества хромосом на одну (2п+1=47 – трисомия, 2п–1=45 – моносомия). Большинство анэуплоидых зародышей спонтанно абортируются на разных сроках беременности, некоторые выживают и в результате рождаются дети с определенными наследственными синдромами (Дауна, Патау, Эдвардса, Клайнфельтера, Тернера и др.).

Хромосомные мутации (аберрации) вызывают нарушения строения хромосом при сохраненном их количестве. Механизм хромосомных перестроек до конца не изучен и, по-видимому, связан с непосредственным влиянием мутагенного фактора на нуклеопротеидные структуры. Выделяют несколько типов хромосомных аберраций:

1)делеция – нехватка участка хромосомы;

2)инверсия – поворот участка на 180о;

3)транслокация – перенос участка одной хромосомы на другую хромосому;

4)дупликация – удвоение участка.

Часть хромосомных аберраций являются сбалансированными и клинически не проявляются, другие приводят к наследственной патологии и дают полиморфную, часто неспецифическую, клиническую картину. Наиболее хорошо изученными являются: синдром «кошачьего крика», хронический миелоидный лейкоз, транслокационный синдром Дауна.

Генные (точковые) мутации – это изменения последовательности нуклеотидов ДНК, приводящие к нарушению генетического кода и синтеза белка. Механизмы молекулярных перестроек ДНК разнообразны: замена нуклеотида, выпадение нуклеотида, перестановка нуклеотидов, удвоение нуклеотида, разрыв цепи ДНК и др. Подавляющее большинство точковых мутаций восстанавливается под влиянием ДНК-репараз – ферментов, устраняющих дефекты в молекуле ДНК, остальные приводят к развитию молекулярных болезней.

Заболевания, связанные с геномными и хромосомными мутациями, называются хромосомными болезнями, а заболевания, вызванные точковыми мутациями, проявляются в виде генных болезней.

1.2 Патогенез наследственных болезней определяется степенью повреждения генетических структур, характером биохимических нарушений и формируется на уровне целостного организма. Чем больше генетического материала вовлечено в мутацию, тем раньше заболевание проявится в онтогенезе и тем значительнее будут нарушения фенотипа. Как правило, избыток генетического материала переносится организмом гораздо легче, чем его недостаток.

Особенности патогенеза наследственных болезней определяются в основном тремя факторами:

11

1)характером повреждения наследственных структур;

2)генетически детерминированными морфо-физиологическими особенностями организма;

3)воздействиями окружающей среды.

Эти факторы и обусловливают уникальный характер протекания патологических процессов в каждом конкретном организме.

Характерными чертами большинства наследственных болезней являются: заинтересованность многих органов и систем, резистентность к проводимой терапии и неблагоприятный прогноз для выздоровления. Каждый мутантный ген испытывает влияние всего остального генотипа и внешнесредовых факторов, а реализация генетической информации происходит в течение длительного времени, т.к патологический ген или хромосомное нарушение сохраняются у индивида на протяжении всей его жизни. Причем хромосомное нарушение – это, как правило, новая хромосомная или геномная мутация, а патологический ген возникает вследствие либо новой генной мутации, либо (гораздо чаще) мутации, переданной по наследству. В связи с этим наблюдается

иразный характер наследования:

∙для хромосомных болезней наследование не характерно (кроме отдельных случаев носительства родителями структурных перестроек);

∙для моногенных болезней характерно менделевское наследование,

∙для мультифакториальных болезней – полигенное наследование и их проявление при воздействии факторов внешней среды;

∙для врожденных пороков развития характерны различные варианты

наследования, либо отсутствие наследования вообще.

При изучении патогенеза наследственных болезней необходимо учитывать такие явления, как плейотропия, пенетрантность и экспрессивность.

Плейотропия – это свойство одного гена (нормального или мутантного) давать разнообразные, зачастую не связанные между собой фенотипические проявления. При первичной плейотропии множественные эффекты гена не могут быть объяснены известными физиологическими механизмами. Например, основными симптомами синдрома Лоуренса-Муна-Барде-Бидля являются: ожирение, пигментная дистрофия сетчатки, гипогенитализм и преаксиальная полидактилия. Первичная плейотропия характерна для многих внутриутробных пороков развития, т.к. действие мутантного гена проявляется в зачатках разных тканей и приводит к независимым эффектам. При вторичной плейотропии формирование симптомов не отличается от механизмов развития ненаследственной патологии и подчиняется законам причинно-следственных отношений. Например, при серповидно-клеточной анемии мутантный ген приводит к появлению измененного гемоглобина, который оседает в эритроцитах в виде серпов, и не способен связывать и транспортировать кислород. С течением времени у больных развивается компенсаторная гипертрофия левого желудочка сердца и снижение интеллекта вследствие гипоксии мозга.

12

Пенетрантность – это частота фенотипического проявления гена. При различных мутациях она варьирует от нуля до ста процентов. Например, при ахондроплазии пенетрантность может достигать 80%, а при фенилкетонурии – только 15%. Иногда мутантный ген может вообще не пенетрировать.

Экспрессивность – это степень фенотипического проявления гена. Она является качественной характеристикой и при патологических мутациях может давать полиморфную клиническую картину: от стертых до тяжелых форм заболевания. Например, семейная гиперхолестеринемия у родственников, имеющих соответствующую мутацию, проявляется по-разному: у одних - латентно, у других – в виде атеросклеротических изменений, у третьих – уже в молодом возрасте наблюдаются тяжелые ишемические поражения сердца или мозга.

1.3 Клинические проявления наследственных болезней достаточно полиморфны, и каждое заболевание имеет свою специфику. Однако для врачей широкого профиля важно знать общие особенности семиотики наследственных болезней, по которым можно заподозрить у больного наличие наследственной патологии.

1.Вовлеченность в патологический процесс нескольких систем и органов (полисистемность поражения), которая базируется на явлениях плейотропии и взаимодействия мутантного гена с другими генами, либо вызвана генным и хромосомным дисбалансом.

2.Накопление симптомов заболевания в семье (сегрегация). Частота встречаемости наследственных заболеваний в отдельной семье всегда выше, чем в популяции, что обусловлено наличием общих генов у пробанда и членов его семьи. Мутантный ген передается от родителей к детям по законам Менделя.

3.Диагностическое значение микропризнаков и нормальных вариантов фенотипа. Для многих форм наследственной патологии характерны малые аномалии развития, или стигмы дизэмбриогенеза, которые сами не имеют серьезного медицинского значения, но нередко выступают диагностическими маркерами наследственных болезней. Существует около 60 общепринятых микропризнаков и вариантов нормального фенотипа, которые самостоятельно или в определенном сочетании указывают на наличие наследственного заболевания. Оценка малых аномалий осложняется тем, что некоторые из них в процессе постнатального развития претерпевают изменения. Так, многие аномалии, обнаруживаемые в периоде новорожденности, исчезают или в значительной степени нивелируются с возрастом. К ним относятся: капиллярные гемангиомы, низко расположенные ушные раковины, умеренно выраженная синдактилия II-III пальцев ног, крипторхизм, высокое небо и даже эпикант. В то же время другие аномалии (например, пигментные пятна) с возрастом ребенка становятся более заметными. Известно, что малые аномалии развития могут обнаруживаться как у практически здоровых детей и взрослых, так и у детей с врожденными и наследственными заболеваниями. У здоровых

13

детей количество малых аномалий колеблется от 0 до 6. При этом наиболее часто встречаются такие, как эпикант, высокое небо, приросшие мочки ушей, плоское переносье, деформация ушных раковин. Однако до сих пор остается неясным, являются ли они своеобразными маркерами наследственных заболеваний или их следует расценивать как признаки нарушений эмбриональной закладки под действием вредных факторов, не затрагивающих наследственный аппарат клетки. Высказываются предположения, что микроаномалии – это показатели нарушений морфогенеза, извращенной эмбриональной дифференцировки, возникающие под влиянием как генетических, так и экзогенных воздействий. Обнаружение микроаномалий у больного склоняет чашу весов в пользу врожденной патологии и, наоборот, их отсутствие – в пользу приобретенных заболеваний. У детей с приобретенными заболеваниями (хроническая пневмония, пиелонефрит, дискинезия желчевыводящих путей и др.) количество аномалий колеблется от 0 до 7. По своему составу они практически не отличаются от аномалий у здоровых детей. У детей, страдающих заболеваниями с полигенным типом наследования, а также моногенной патологией, количество аномалий может достигать 8 и более. Причем происходит не только увеличение, но и значительное изменение состава и степени выраженности микроаномалий.

Появились указания, что некоторые микроаномалии имеют специфическое значение. Так, у детей-олигофренов особенно часто наблюдают антимонголоидный разрез глаз, эпикант, деформации ушных раковин, поперечную складку на ладони и др. У детей с пороками органов мочевой системы часто встречается полидактилия. Тем не менее микроаномалии не обладают строгой специфичностью: например, поперечная борозда на ладони может быть при 30 наследственных заболеваниях и даже у практически здоровых лиц.

Таким образом, в процессе дифференциальной диагностики микроаномалии могут быть использованы в комплексе с другими методами для разграничения врожденной и приобретенной патологии. При этом большое значение следует придавать не только степени их выраженности, но и количественной оценке.

Известно, что во многих случаях выявляется характерный внешний вид больного, т.е. конкретные знаки определенного врожденного или наследственного заболевания. Такой внешний вид делает больных из разных контингентов и семей более схожими друг с другом, чем даже близкие родственники. Среди характерных предметно-образных знаков (симптомов) выделены: лицо эльфа (синдром Вильямса), птицеголовая карликовость (синдром Секкеля), гаргоилический дисморфизм (мукополисахаридозы и муколипидозы), кошачий крик (синдром делеции короткого плеча хромосомы 5), кошачий глаз (синдром Шмидта-Фраккаро), глаза лани (синдром частичной моносомии по длинному плечу хромосомы 22) и т.д. Внимание врача должно быть направлено также на выявление таких знаков у близких родственников.

4. Недоразвитие или чрезмерное развитие отдельных частей тела.

Мутантный ген начинает функционировать в эмбриогенезе, поэтому

14

происходит раннее нарушение дифференцировки клеток, дегенерация или пролиферация клеток определенной ткани, приводящее к недоразвитию или чрезмерному развитию частей тела.

5.Согласованность времени манифестации заболевания и характера нарушения с этапами онтогенеза, т.е. определенная приуроченность времени появления симптомов к возрасту больного. Таким образом, время начала заболевания выступает в качестве дополнительного диагностического признака. Иногда это явление можно объяснить исходя из патогенеза, иногда нет. Например, начало клинических проявлений при фенилкетонурии происходит в 6 месяцев, миопатии Дюшенна – в 2-4 года, хорее Гентингтона – в 45 лет.

6.Прогрессирование заболевания и отсутствие эффекта от лечения.

Для наследственной патологии характерна резистентность к проводимой терапии, т.к. она в основном является симптоматической, и нарастание симптоматики заболевания. Однако при хромосомных болезнях и врожденных пороках развития клиническая картина заболевания остается постоянной с момента рождения и до смерти. Их главные отличительные их особенности – это конституциональность, врожденность и непрогредиентность признаков.

7.Этническая приуроченность патологических признаков. В связи с практикой близкородственных браков у некоторых народностей и их частичной изоляцией происходит накопление определенных болезней в популяциях. Например, амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса) среди евреев-ашкенази встречается в 100 раз чаще, чем у других народов. Особый тип нефротического синдрома встречается, главным образом, в финно-угорской популяции, накопление некоторох моногенных форм тугоухости - в этнических изолятах и др.

Клинический полиморфизм характерен для всех форм наследственной патологии. В его основе лежат генетические причины (множественный аллелизм, множество мутаций одного гена, генокопирование, геномный импринтинг и др.), средовые причины (фенокопии наследственных заболеваний), а также сочетание генетических и средовых факторов (главный ген, полигенный компонент и факторы внешней среды).

Задержка физического и психического развития. Задержка физического и психического развития, олигофрения различной степени (дебильность, имбецильность, идиотия) и выраженная неврологическая симптоматика характерны для большинства хромосомных синдромов и моногенных болезней.

Снижение продолжительности жизни и повышенная смертность больных характерны для аутосомных хромосомных синдромов и многих моногенных болезней.

1.4 Методы изучения генетики человека и диагностики наследственных болезней.

Изучение генетики человека представляет значительные трудности, которые связаны с «неудобством» объекта исследования.

15

У человека низкая плодовитость, позднее наступление половой зрелости, большое количество хромосом, сложный механизм наследования признаков, на людях не проводят экспериментальные скрещивания и т.д. Тем не менее задачи практической медицины потребовали от ученых и врачей разработки комплекса методов, применяемых в медицинской генетике. Основными из них являются клинико-генеалогический, цитогенетический, молекулярно-биохимический, популяционно-статистический, близнецовый, метод изучения дерматоглифики и экспериментальный (моделирование наследственных болезней на лабораторных животных).

Суть клинико-генеалогического метода заключается в прослеживании болезни в семье (роду), составлении и анализе родословной и прогнозировании появления больных потомков. Метод состоит из двух основных этапов:

1.Сбор семейного анамнеза и составление родословного древа (таблицы),

2.Анализ родословной с определением типа наследования, генотипов

членов семьи и расчетом риска заболеваемости для потомков.

Сбор семейного анамнеза – это важнейшая часть метода, т. к. от его полноты зависит качество прогноза. Процесс сбора информации у пробанда (больного/носителя патологического признака или консультирующегося) предполагает полную откровенность и доверие к врачу с обязательным соблюдением норм врачебной этики. Необходимо подробно и тщательно выяснить все родственные связи пробанда, определить степень родства. Путем опроса старших родственников с использованием семейных архивов и медицинских документов узнать, какими заболеваниями страдали члены семьи. Особое внимание необходимо уделять наследственной и врожденной патологии, признакам хронического невынашивания беременности у женщин, наличию бесплодных браков, близкородственных связей, ранней детской смертности и т. п. Составляется «легенда родословной» - это информация о членах родословной с подробным изложением любых, но обязательно существенных для анализа сведений. Она включает:

1)подробное описание каждого члена родословной, сведения о котором обязательны или существенны для понимания характера наследования заболевания (признака) или особенностей клинического проявления;

2)перечень медицинских источников и других сведений;

3)указание на характер патологического процесса и его локализацию;

4)указание на время начала заболевания и особенности течения;

5)указание на возраст и причину смерти;

6)описание методов диагностики и идентификации.

После сбора семейного анамнеза врач-генетик, используя стандартные условные обозначения (символы) и определенные правила, составляет родословную таблицу, или древо.

16

Вторым этапом клинико-генеалогического метода является анализ родословной и расчет генетического риска. Сначала определяется тип или механизм наследования патологического признака (болезни). Существуют три типа наследования: аутосомно-доминантный, аутосомнорецессивный и сцепленный с полом. Для родословной с аутосомно-доминантным типом наследования характерны следующие признаки:

∙болезнь встречается в каждом поколении (передача по вертикали);

∙болеют и мужчины, и женщины;

∙каждый больной имеет хотя бы одного больного родителя;

∙у здоровых родителей все дети здоровы.

Патологический ген при данном типе наследования локализован в одной из аутосом и доминантен по отношению к гену нормы (А – патологический ген, а

– норма. Генотипы больных - АА, Аа; генотип здоровых – аа). На практике чаще всего встречается ситуация, когда один из родителей болен и гетерозиготен, а другой здоров: Аа х аа.

Типичная родословная аутосомно-доминантного типа наследования представлена на рис. 2.

1 2

1

11

Рис. 2. Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования

Заболевания: нейрофиброматоз, синдром Нунан, хорея Гентингтона, поликистоз почек, хондродистрофии, синдром Марфана, полидактилия, брахидактилия, арахнодактилия, синдактилия, отосклероз, облысение, близорукость, иммунодефициты, витилиго, атрезия влагалища, синдром Ваарденбурга, болезнь Виллебранда, миотония врожденная, черепно-лицевой дизостоз, наследственный панкреатит, аденоматозный полипоз кишечника, пестрая порфирия, птоз наследственный, ретинобластома, сирингомиелия и др.

Родословная аутосомно-рецессивного типа наследования имеет следующие признаки:

∙ больные встречаются не в каждом поколении (наследование по горизонтали);

18

∙родители больного ребенка, как правило, здоровы;

∙болеют и мужчины, и женщины;

∙часто больные дети рождаются при близкородственных браках;

∙у больных родителей все дети больные.

Патологический ген локализован в аутосоме и рецессивен по отношению к гену нормы (а – патологический ген, А – норма признака. Генотип больных – аа, здоровых – АА, Аа). Больные дети чаще всего рождаются при браке двух здоровых носителей: Аа х Аа.

Заболевания: агранулоцитоз Костмана, адреногенитальный синдром, альбинизм, анофтальмия, синдром Барде-Бидля, галактоземия, гиперхроматоз, гиперкератоз и пародонтоз, гомоцистинурия, дисгенезия гонад, диарея хлоридная, врожденный гипотиреоз, липодистрофия тотальная, микроофтальмия, муковисцидоз, мукополисахаридозы, спинальная мышечная атрофия, синдром обратного расположения органов, синдром Фанкони, порфирия эритропоэтическая, рахит витамин-D-зависимый, синдром ЧедиакаХигаши, амавротическая идиотия, серповидно-клеточная анемия и др. (родословная аутосомно-рецессивного наследования приведена на рис. 3).

1

111

1У

1 2 3 4

Рис. 3. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования

Гены, локализованные в половых хромосомах, обозначают как сцепленные с полом. Эти гены могут располагаться как на Х, так и на Y хромосомах. Однако в клинической практике существенное значение имеют Х-сцепленные заболевания, для большинства которых характерным является то, что мутантный ген располагается в Х-хромосоме и рецессивен по отношению к гену нормы, локализованному во второй Х-хромосоме. В этом случае женщина, имеющая одну мутантную Х-хромосому фенотипически здорова, но является

19

носителем данного заболевания (Х1Х), а мужчина, в генотипе которого имеется рецессивная мутация в Х-хромосоме, будет болен, т.к. в его второй половой хромосоме (Y) нормальная аллель мутантного гена отсутствует. Больные дети появляются чаще всего после брака здоровой женщины-носителя и здорового мужчины (Х1Х х ХY).

Признаки родословной Х-сцепленного рецессивного наследования:

∙болеют чаще мужчины;

∙ген заболевания передается через гетерозиготных матерей;

∙женщины-носительницы передают заболевание половине своих сыновей, все дочери носительниц – здоровы;

∙больные мужчины передают ген заболевания дочерям, которые являются здоровыми носительницами.

Родословная Х-сцепленного рецессивного наследования представлена на рис. 4.

?

1 2 3

Рис. 4. Родословная Х-сцепленного рецессивного наследования

Заболевания: гемофилия А, гемофилия В, дальтонизм, несахарный диабет, ихтиоз, облысение, агаммаглобулинемия, стеноз сильвиевого водопровода, синдром Леш-Нихана, миодистрофия Дюшенна-Беккера, дискератоз, гипопаратиреоз инфантильный, гранулематозная болезнь, дисплазия сетчатки, гемералопия, тестикулярная феминизация, синдром Рейфенштейна (нечувствительность к андрогенам).

После определения механизма наследования и генотипов членов семьи, проводится расчет вероятностного риска рождения больного ребенка для конкретной семейной пары по законам Менделя.

К недостаткам генеалогического метода следует отнести скудность семейного анамнеза, малое количество потомков и условно-теоретический характер прогноза.

20