med_genetika

Рис. 12. Механизм нарушения обмена фенилаланина при фенилкетонурии

Клиническая картина.

При рождении и в первые недели жизни большинство детей с ФКУ выглядят здоровыми. Симптомы болезни появляются обычно в возрасте 2-6 мес., когда в связи с токсичным действием фенилпировиноградной кислоты и ее дериватов развиваются клинические признаки в виде вялости, отсутствия интереса к окружающему, иногда повышенной раздражительности, беспокойства, тремора, судорог, рвоты, экзематозных изменений кожи, диспепсии, повышенного тонуса мышц, характерного «мышиного» запаха. Отставание в развитии ребенка выявляют во втором полугодии жизни, когда отчетливо формируется задержка психомоторного развития. Позже развиваются умственная отсталость, микроцефалия. Приблизительно у 60% больных отмечают идиотию и только у менее чем 10% имеется слабовыраженная степень олигофрении. Описаны отдельные больные с нормальным интеллектом, что, возможно, связано с генетической и клинической неоднородностью аномалий обмена фенилаланина.

Физическое развитие нарушено в меньшей степени, рост обычно нормальный, но может быть и снижен. Отмечают некоторое уменьшение размеров черепа, позднее прорезывание зубов, иногда аномалии скелета и внутренних органов. Дети с запозданием начинают сидеть, ходить. В дальнейшем поза больного и его походка очень своеобразны. Такие дети стоят, широко расставив ноги согнутые в коленях и тазобедренных суставах, опустив плечи и голову. При ходьбе делают маленькие шаги и покачиваются. Больные сидят обычно в «положении портного», т.е. поджав ноги, что связано с мышечной гипертонией.

51

Из-за снижения синтеза меланина у большинства больных отмечается сниженная пигментация кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз.

Для больных ФКУ характерен «мышиный» запах, который связан с выделением с мочой фенилацетата.

У части больных эпилептические припадки с возрастом исчезают, но наблюдаются другие неврологические расстройства: атаксию, гиперкинезы, тремор, мышечные судороги и дрожание. Сухожильные рефлексы, как правило, повышены, иногда отмечают положительный симптом Бабинского. Дермографизм резко усилен, выражены потливость и акроцианоз.

Изменения кожи объясняются повышенной чувствительностью к солнечным лучам и травмам. Нередко наблюдается тяжелая экзема, дерматит, иногда папулезная сыпь. Нарушения функции внутренних органов нетипичны, если нет врожденных пороков. Артериальное давление часто снижено. У многих больных нарушена деятельность сфинктеров, отмечают тенденцию к запору.

Выявлена определенная зависимость между степенью активности фермента и особенностями клинической картины заболевания. Дефицит фенилаланингидроксилазы (ФАГ) включает три формы: классическую фенилкетонурию, нефенилкетонурическую гиперфенилаланинемию и промежуточный между ними вариант фенилкетонурии. Причиной классической ФКУ является полный или почти полный дефицит ФАГ, без диетического ограничения фенилаланина развивается глубокая и необратимая умственная отсталость. При частичном снижении активности фермента клинические проявления полиморфны, что выражается разной степенью задержки развития, церебральных повреждений и разной переносимостью фенилаланина пищи. Есть пациенты без каких-либо существенных неврологических расстройств, их состояние расценивают как гиперфенилаланинемию без ФКУ (остаточная активность фермента при этом обычно более 10%). При нефенилкетонурической форме гиперфенилаланинемии не происходит образования кетонов, интоксикация и влияние на ЦНС значительно слабее, чем при классической форме ФКУ, поэтому степень умственного развития снижается незначительно. Промежуточный вариант дефицита ФАГ не соответствует описанию двух предыдущих форм.

В клинической картине ФКУ ΙΙ типа преобладает тяжелая умственная отсталость, судороги, признаки повышенной возбудимости, сухожильная гиперрефлексия, мышечная дистония, спастический тетрапарез. Течение болезни прогрессирующее и нередко приводит к смерти в возрасте 2-3 лет.

Клиническая картина ФКУ ΙΙΙ типа напоминает ФКУ ΙΙ типа и включает тяжелую умственную отсталость, микроцефалию, спастический тетрапарез.

Диагноз ставится на основании характерной клинической картины, повышении уровней фенилаланина и его производных в крови, спинномозговой жидкости и моче.

52

Ранняя диагностика фенилкетонурии проводится при помощи скринингтеста в первые недели жизни ребенка. Существует несколько вариантов теста: микробиологический тест Гатри, хроматография и флюориметрия.

В рамках массового скрининга новорожденных на ФКУ применяют полуколичественные биохимические методы: бумажной хроматографии и флюорографический метод с использованием нативной сыворотки крови или высушенных на фильтровальной бумаге пятен крови. Кровь берут на 4-5-й день жизни у доношенного ребенка и на 7-й день – у недоношенного. Для исследования используют капиллярную кровь, забор ее осуществляют через 1 час после кормления. Каплей крови пропитывают специальный бумажный бланк, который в последующем подвергается исследованию в лаборатории медико-генетического центра. При концентрации фенилаланина в образце крови более 2,2 мг% ребенка осматривают и проводят повторный анализ крови.

Полуколичественный микробиологический тест Гатри применяется для определения концентрации фенилаланина в крови. Используется культура B.subtilis, рост которой подавляется добавлением в среду ингибитора β-2- тиенилаланина. Тормозящее влияние ингибитора устраняется при повышенных концентрациях фенилаланина в крови обследуемого. Содержание фенилаланина в крови определяется путем измерения зон роста микроба и сравнения с соответствующими стандартами. Пробы считаются положительными при концентрациях фенилаланина более 40 мг/л. В случае положительного результата проводят многоэтапную уточняющую биохимическую диагностику. Подтверждение диагноза ФКУ энзиматическим исследованием затруднено, так как ФАГ в основном содержится в гепатоцитах. Ее активность при классической ФКУ не превышает 1%. В настоящее время разработаны и внедряются молекулярно-генетические методы диагностики генного дефекта при ФКУ. Объектом исследования служат лимфоциты, амниоциты или клетки хориона. Метод позволяет осуществлять выявление гетерозиготного носительства и пренатальную диагностику.

Лечение.

Профилактика тяжелых последствий ФКУ возможна при условии ранней диагностики и своевременно организованной (с первых дней жизни) последовательной диетотерапии, которая является в настоящее время единственным методом лечения данной патологии. Специфическую диету при ФКУ проводят длительно (не менее 10 лет, а возможно и в течение всей жизни).

После установления диагноза ребенок сразу же переводится на диету с резким ограничением фенилаланина, содержащегося в пище. С этой целью исключают из диеты продукты с высоким содержанием белка (мясо, рыба, колбасы, яйца, творог, хлебобулочные изделия, крупы, бобовые, орехи, шоколад и др.). Молоко, овощи, фрукты вводят в диету на основании подсчета содержащегося в них фенилаланина (известно, что 1 г белка содержит примерно 50 мг фенилаланина). Диета основана на замене фенилаланина на тирозин (гидролизат молочного казеина, растительная пища и т.д.). Но так как фенилаланин является незаменимой аминокислотой, минимальная потребность

53

в ней должна быть удовлетворена для обеспечения нормального роста и развития ребенка. Допустимое суточное количество фенилаланина на первом году жизни колеблется от 60 мг/кг массы тела (с первых дней до 2 мес) до 45-40 мг/кг массы тела (от 6 мес до 1 года).

В качестве основного источника белка в лечебном рационе детей с ФКУ широко используют специализированные продукты отечественного и зарубежного производства – гидролизаты белка или смеси аминокислот, частично или полностью лишенные фенилаланина. Для больных детей первого года жизни предназначены: «Афенилак» (Россия), «Лофеналак» (США), «Аналог ХР» (Англия). Эти лечебные продукты приближены по составу к грудному молоку, сбалансированы по всем пищевым компонентам. Продукты для детей старше 1 года: «Тетрафен» (Россия), «Фенил-фри» (США), «Максамаид-ХР», «Максамум-ХР» (Англия) содержат белковый компонент, минеральные вещества, витамины, иногда углеводы. Смесь «Максамум-ХР» рекомендуется для детей старше 6-8 лет, а также для беременных женщин, больных ФКУ.

Питание больным ФКУ детям назначают в зависимости от возраста и массы тела ребенка. При определении необходимого химического состава суточного рациона ребенка ориентируются на физиологические возрастные потребности детей в пищевых ингредиентах и калориях. Основным источником минеральных веществ и витаминов являются специальные лечебные продукты.

Смеси аминокислот или гидролизаты белка вводят в рацион ребенка постепенно. Начальные доза составляют 20-30% от суточного количества препарата. В течение первой недели количество гидролизата повышают и доводят до полной дозы. Одновременно в рационе уменьшают долю белка естественных продуктов. Детям первого года жизни гидролизат белка более рационально добавлять в каждый прием пищи. Детям в возрасте старше 1 года его дают два раза в день – утром и в полдник с различными соками или сладким чаем.

Специфический вкус и запах указанных продуктов может приводить к снижению аппетита у детей, появлению тошноты, рвоты, а у отдельных детей – к отказу от пищи и диспепсии. В этих случаях, а также в остром периоде интеркуррентных заболеваний рекомендуют уменьшить дозу или полностью исключить смесь из диеты на 1–3 дня.

Диетическое лечение детей, больных ФКУ, следует проводить под строгим контролем содержания фенилаланина в сыворотке крови. Этот показатель является главным критерием оценки эффективности лечения и должен находиться в средних пределах 3-6 мг%. В тех случаях, когда уровень фенилаланина в сыворотке крови ниже 2 мг% или превышает 8 мг%, необходимо проводить соответствующую коррекцию белка в рационе больного.

Контрольные исследования содержания фенилаланина в сыворотке крови проводят: в начале лечения – один раз в неделю, по достижении рекомендуемых показателей – ежемесячно в течение всего первого года жизни.

54

У детей старше одного года при стабильных показателях исследования по определению уровня фенилаланина можно проводить один раз в 2-3 мес.

Адекватная диетотерапия с регулярным биохимическим контролем уровня фенилаланина приводит к полной коррекции состояния ребенка. Отмену диетического лечения следует начинать не ранее десятилетнего возраста. Расширение лечебного рациона проводят постепенно. Полную отмену гидролизата белка осуществляют обычно в течение 5-6 недель. Концентрация фенилаланина в сыворотке крови после отмены не должна превышать 16 мг%. Но в последние годы специалисты все больше рекомендуют пожизненную диету для больных ФКУ, так как имеются данные о том, что взрослые, прекратившие диетарную коррекцию, имеют сниженный уровень мыслительных процессов, замедленное время моторных реакций, низкую минерализацию костной ткани.

Все больные ФКУ должны находиться под постоянным наблюдением педиатра и психоневролога для осуществления строгого контроля за умственным и физическим развитием ребенка. В комплекс лечебнооздоровительных мероприятий, направленных на оптимальное развитие детей с ФКУ, входит медикаментозное лечение (препараты кальция, фосфора, железа; витаминотерапия, особенно группы В; препараты промедиаторного действия – наком, мадопар в сочетании с ноотропилом; ноотропные средства – церебролизин, аминалон, гаммалон, энцефабол; препараты, улучшающие тканевой обмен – АТФ, фосфаден, рибоксин, цитохром С; препараты, усиливающие сосудистую микроциркуляцию – трентал, теоникол); лечебная физкультура; специализированные педагогические мероприятия.

Для девочек, больных ФКУ, вопрос о продолжительности диетотерапии и ее расширении имеет особое значение. Женщины с дефицитом ФАГ, планирующие беременность, за несколько месяцев до зачатия должны придерживаться строгой диеты и соблюдать ее до родов с обязательным контролем уровня фенилаланина и тирозина в плазме каждые две недели. Это значительно снижает риск рождения неполноценного ребенка у матери, больной ФКУ. Если возникает незапланированная беременность, проводят пренатальный мониторинг: ультрасонографию и пренатальную ДНКдиагностику.

Прогноз в отношении умственного развития во многом зависит от сроков начала лечения и медико-педагогической реабилитации.

При ФКУ ΙΙ и ФКУ ΙΙΙ типа диетическое лечение оказывается неэффективным.

Группа наследственных нарушений обмена углеводов включает в себя различные нозологические формы заболеваний, обусловленных патологий метаболизма моносахаридов (глюкоза, фруктоза), дисахаридов (лактоза, мальтоза, сахароза) и полисахаридов (гликоген, крахмал).

3.2 Галактоземия – аутосомно-рецессивное заболевание углеводного обмена было описано в 1908 году A.Reuss, характер метаболических

55

нарушений установлен в 1956 году H.Calcar. Встречается со средней частотой 1:30 000 новорожденных, частота гетерозиготного носительства составляет 1 : 268. Мутирует ген фермента галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы, который располагается в коротком плече 9 хромосомы (9p13). В результате этого дефекта в тканях организма накапливается галактоза и галактозо-1-фосфат и кроме того возникает дефицит глюкозы, что проявляется в виде тяжелого поражения печени, нервной системы, глаз и других органов.

Патогенез.

Выделяют классическую галактоземию, вариант Дюарте и негритянский. Деление на типы основано на количественных и качественных характеристиках ключевых ферментов обмена галактозы.

В основе заболевания лежит отсутствие или резкое снижение активности фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансфераза (Гал-1-ФУТ), необходимого на втором этапе превращения галактозы в глюкозу. Он катализирует образование глюкозо-1-фосфата из галактозо-1-фосфата (галактоземия Ι, классическая). Ген Гал-1-ФУТ локализован в 9р13. Различные мутации этого локуса клинически проявляются вариантами галактоземии. В крови у больных накапливается предшествующий блоку продукт начального обмена галактозы – галактозо-1-фосфат (Гал-1-ф), оказывающий токсическое действие на организм (рис. 13). Для галактоземии характерна истинная гипогликемия при общей высокой концентрации редуцирующих веществ. Гипогликемией отчасти можно объяснить гипотрофию и задержку роста больных детей.

Рис. 13. Дефект метаболизма галактозы при галактоземии

Помимо токсического действия на ЦНС, галактоземия вызывает отек мозга вследствие повышения концентрации галактозы в спинномозговой жидкости и желудочках мозга. Поражение клеток печени приводит к гипопротромбинемии,

56

повышению уровня неконъюгированного билирубина в крови. Аминоацидурия, наблюдаемая при галактоземии, связана с тем, что Гал-1-ф инактивирует реабсорбцию аминокислот в почечных канальцах и повреждает капилляры клубочков. Эритроциты больного поглощают кислород на 25-30% меньше, чем в норме, что ведет к уменьшению продолжительности их жизни и гемолизу. В связи с этим часто развивается анемия.

С возрастом происходит компенсаторное увеличение активности фермента уридиндифосфатгалактозопирофосфорилазы (УДФГП), способствующего метаболизму галактозы побочным путем. Одновременно несколько активируется и Гал-1-ФУТ, причем у мальчиков в пубертатном периоде в большей степени, чем у девочек. Доказано влияние тестостерона на возрастание активности Гал-1-ФУТ и УДФГП, на чем основан его терапевтический эффект при галактоземии.

В последние годы описаны случаи галактоземии с не совсем обычной клинической картиной: отсутствием поражения печени. Активность Гал-1-ФУТ у этих больных оказалась нормальной, но была снижена активность галактокиназы (галактоземия ΙΙ). Патологические изменения были связаны с высокой концентрацией галактозы в крови и тканях.

Существуют описания галактоземии с дефицитом галактоэпимеразы (галактоземия ΙΙΙ).

Клиническая картина.

Новорожденные с классической галактоземией не имеют Гал-1-ФУТ и неспособны окислять галактозу с образованием углекислого газа. Заболевание может быть различной степени тяжести. Наиболее легкие случаи заболевания обнаруживают случайно в семьях, где имеются больные галактоземией. Такие дети плохо переносят молоко и рано отказываются от груди. При более тяжелой форме клинические признаки болезни выявляют в первые дни после рождения. Масса тела детей при рождении, как правило, большая (свыше 5 кг). Упорная, обильная рвота, реже понос возникают вскоре после кормления ребенка молоком. Дети отказываются от еды. Быстро развивается гипотрофия. Рано появляется желтуха с повышением преимущественно неконъюгированного билирубина, увеличивается печень, часто до больших размеров, может развиться цирроз печени. Селезенка увеличена незначительно. Расширяются поверхностные вены живота, может развиться асцит. В последующем присоединяется помутнение хрусталика – катаракта. При галактоземии часто выявляют протеинурию, гипераминоацидурию, меллитурию (выделение с мочой различных сахаров), связанные с поражением почек. Нередко обнаруживают признаки гемолитической анемии. Наиболее грозные проблемы возникают в случае сепсиса, вызванного кишечной палочкой, который может привести к бактериальному шоку и смерти.

Дети, пережившие период новорожденности, продолжая употреблять в пищу молоко, содержащее галактозу, страдают умственной отсталостью, корковыми и мозжечковыми нарушениями. При тяжелой форме возможен летальный исход.

57

Диагноз заболевания ставится на основании определения стойкого снижения концентрации глюкозы в крови (нагрузочная проба), галактозурии, галактоземии, снижения активности галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы в эритроцитах. Биохимический мониторинг включает также определение метаболита галактозы – галактитола в моче и определение полного окисления галактозы по количеству углекислоты в эритроцитах. Параллельно проводится молекулярно-генетическое исследование спектра мутаций. Клиницисты должны быть внимательны и при обнаружении признаков галактоземии проводить биохимическую диагностику. Лактозу из рациона новорожденного следует сразу исключить, не дожидаясь результатов биохимического исследования.

Сходство некоторых клинических симптомов, наличие меллитурии и повышение общего сахара в крови при галактоземии и сахарном диабете заставляет тщательно подходить к дифференциальной диагностике между этими заболеваниями. Определение истинной глюкозы в крови (при галактоземии – снижение глюкозы, а при сахарном диабете – повышение) помогает уточнить диагноз.

Лечение

С первых дней жизни ребенок должен быть переведен на безмолочное вскармливание. В качестве заменителей молока предложено несколько смесей, в состав которых обычно входит соевое или миндальное молоко, казеиновые гидролизаты с удаленной лактозой типа «Изомил» или «Прозобе». Принципы расчета ингредиентов питания и калоража должны быть такими же, как для детей, находящихся на искусственном вскармливании. Прикорм вводят на 1 месяц раньше, чем обычно, с постепенной заменой смеси. Каши готовят на овощных и мясных отварах. Исключить молочные продукты из рациона следует по крайней мере на 3 года. Диетические ограничения на все содержащие лактозу пищевые продукты и лекарства (молочные продукты, томатные соусы, леденцы, таблетки, капсулы, подслащенные эликсиры и т.п.) должны продолжаться всю жизнь, особенно строгие ограничения - в младенческом возрасте.

Если диета с ограничением лактозы-галактозы обеспечена в течение первых десяти дней жизни, симптомы галактоземии быстро проходят и прогноз для выздоровления может быть хорошим.

Если диагноз галактоземии не установлен или поставлен поздно, и диета назначена после двухнедельного возраста, вероятны замедление роста и отставание в интеллектуальном развитии.

При соответствующей диетокоррекции, в которой предусмотрено исключение молочного сахара и дополнительное введение глюкозы, ребенок поправляется, так как в дальнейшем активизируется альтернативный путь превращения галактозы в глюкозу с участием гексозо-1-фосфат уридилтрансферазы. В последнее время предложены некоторые медикаментозные препараты, улучшающие обмен галактозы. К ним относятся урацил-4-карбоновая (оротовая) кислота, повышающая активность Гал-1-ФУТ,

58

производные тестостерона. В комплекс лечения включают препараты, стимулирующие ЦНС, сосудистые средства, гепатопротекторы, антиоксиданты. По показаниям проводят оперативное лечение катаракты.

Однако, несмотря на раннюю и адекватную терапию, дети с галактоземией остаются в группе риска по проблемам умственного развития. У части больных в старшем возрасте имеются дефекты речи (устная диспраксия), сниженный интеллект, неврологические расстройства (экстрапирамидная атаксия). Имеются проблемы с координацией движений, балансом тела, нарушается походка. У девочек и женщин имеется увеличенный риск снижения функции яичников.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН, адреногенитальный синдром).

Группа наследственных заболеваний, обусловленных генетически детерминированным снижением активности одного из ферментов, участвующих в стероидогенезе. В зависимости от уровня ферментного блока клиника и лабораторные данные различны.

3.3 Адреногенитальный синдром – аутосомно-рецессивное заболевание обмена стероидных гормонов, встречающееся с частотой 1: 5 000 новорожденных. Различают по меньшей мере 5 разновидностей наследственных дефицитов ферментов, обеспечивающих синтез стероидов (21гидроксилаза, холестеролдесмолаза, 3-гидроксистероиддегидрогеназа, 11гидроксилаза, 17-гидроксилаза).

Чаще всего (90-95% всех случаев) адреногенитальный синдром связан с мутацией гена 21-гидроксилазы, который локализован в коротком плече 6 хромосомы внутри главного комплекса гистосовместимости, поэтому заболевание наследуется сцепленно с антигенами HLA. Простая вирильная форма чаще ассоциирована с HLA антигеном В5, сольтеряющая – Bw47, стертая – В14.

Гораздо реже встречается недостаточность 11-гидроксилазы, примерно 5% всех случаев заболевания. Ген картирован на длинном плече 8-й хромосомы.

Менее 1% случаев ВГКН обусловлено недостаточностью других ферментов.

Патогенез

Общий для большинства форм патологический механизм включает нарушение продукции кортизола и альдостерона в надпочечниках и накопление промежуточных метаболитов выше ферментного блока (17гидроксипрогестерона, прогестерона). Недостаток кортизола стимулирует выработку гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ), что вызывает гиперплазию сетчатой зоны коры надпочечников и сопровождается гиперпродукцией андрогенов. Дефицит альдостерона приводит к активации ренин-альдостероновой системы.

Клиническая картина

Фенотипические проявления адреногенитального синдрома связаны с нарушением половой дифференцировки (мужской или женский

59

псевдогермафродитизм), расстройством минерального обмена и развитием артериальной гипертензии.

Различают две основные клинические формы адреногенитального синдрома, связанного с дефицитом 21-гидроксилазы.

Сольтеряющая форма связана с тотальным дефицитом фермента, недостатком минералокортикоидов и резким нарушением солевого обмена, встречается у ⅔ больных. В патологический процесс вовлекается ренинальдостероновая система. Наряду с симптомами гиперандрогении и гиперпигментацией, на 1-4-й неделе жизни развивается клиника острой надпочечниковой недостаточности. Симптоматика: срыгивание, рвота «фонтаном», диарея, прогрессирующая потеря массы тела, полиурия, дегидратация, нарушения микроциркуляции, падение АД, тахикардия, глухость тонов сердца, сонливость. Диагностически значимы гиперкалиемия, гипонатриемия, ацидоз, повышение в моче уровня 17-кетостероидов и прегнантриола. При отсутствии адекватной терапии больные погибают в возрасте 1-3 мес.

Простая вирильная форма наблюдается у ⅓ больных, характеризуется неполным дефицитом 21-гидроксилазы, что приводит к еще внутриутробно начавшейся избыточной продукции андрогенов у девочек и проявляется в виде различной степени маскулинизации. У новорожденных девочек отмечается гипертрофия клитора (рис.14), гиперпигментация околососковой и генитальных областей, мошонкообразные половые губы, урогенитальный синус у девочек, макрогенитосомия у мальчиков. В дальнейшем отмечается ускорение физического развития и темпов окостенения, развивается клиника псевдогермафродитизма. Окончательная длина тела без лечения редко достигает 150 см из-за раннего закрытия зон роста. Любая стрессовая ситуация (интеркуррентное заболевание, операция, травма и др.) может вызвать у больных развитие острой надпочечниковой недостаточности.

Рис. 14. Гипертрофия клитора у девочки с вирильной формой адреногенитального синдрома

60