Оборудование_MU2

поліетилену або поліпропілену в матриці, що охолоджується, і негайне стерильне наповнення, яке супроводжується герметичним запаюванням контейнера за один цикл (крок) в повністю асептичних умовах на одній машині. Виробники обладнання: ROMMELAG, BREVETTI ANGELA.

Технологічної лінії по виробництву інфузійних розчинів у пластикових мішках (пластикові контейнери)

На цей час існує два варіанти обладнання:

1)розлив в готові стерильні мішки;

2)виготовлення стерильних мішків та їх заповнення

Прикладом комплексної лінії автоматичного розливу у готові стерильні поліетиленові контейнери може бути технологічна лінія фірми Concept Hielderberg, яка включає наступне устаткування: обладнання для одержання води для ін'єкцій (500 л/година); ємності (реактори) для готування розчинів (1000 л); установку стерильної фільтрації (фільтри 1,2 мкм; 0,22 мкм); машина по автоматичному розливу й герметизації в ламінарному потоці; друкувальний пристрій; автоклав паровий; пристрій з контролю механічних частинок (у поляризованому світлі); упакування в великі пакети (вторинне впакування) і етикетування вторинного впакування. У виробництві використовуються готові стерильні пластикові мішки з полімерного матеріалу медичного призначення, які пройшли стерилізацію й депірогенізацію етиленоксидом на стадії їхнього виробництва.

Прикладом комплексної лінії виготовлення і подальшого заповнення мішків стерильними розчинами може бути технологічна лінія фірми

PLÜMAT.

Автоклавування заповнених і запаяних мішків може бути виконано в різних автоклавах:

1)автоклавування перегрітою водою, що розпорошується, автоматичне керування (автоклави фірм Dе Lама, Італія; ОLSA, Італія).

2)пароповітряний автоклав. Приклад: модель ROTOTHERM тип SDR 9612/2F фірми SBM, Німеччини - з подвійними дверима, нагрівання зовнішньою парою. Контроль герметичності аналогічно контролю герметичності ампул з використанням опто-електронних пристроїв, барвників ( з наступним відмиванням і сушінням).

ЗАВДАННЯ ДО ПРАКТИЧНОГО ЗАНЯТТЯ 1. На ХФП налагоджують виробництво ін’єкційних розчинів в ампулах по

5 мл. Об’єм серії - 100 л. Здійснити і обґрунтувати вибір обладнання (за каталогами) на стадії підготовки ампул до заповнення. Пояснити принцип роботи і відповідність обраного обладнання вимогам GMP.

71

2.На ХФП налагоджують виробництво очних крапель у скляних флаконах об’ємом 10 мл. Об’єм серії - 100 л. Здійснити і обґрунтувати вибір обладнання (за каталогами) на стадії заповнення і герметизації флаконів. Пояснити принцип роботи і відповідність обраного обладнання вимогам

GMP.

3.На ХФП налагоджують виробництво інфузійних розчинів у флаконах по 300 мл. Об’єм серії - 1000 л. Здійснити і обґрунтувати вибір обладнання (за каталогами) на стадії приготування флаконів, гумових пробок і алюмінієвих ковпачків. Пояснити принцип роботи і відповідність обраного обладнання вимогам GMP.

4.На ХФП налагоджують виробництво очних крапель об’ємом 2 мл за технологією BFS. Об’єм серії - 100 л. Здійснити і обґрунтувати вибір обладнання (за каталогами) на приготування розчину і стадії виготовлення флаконів, їх заповнення і герметизації. Пояснити принцип роботи і відповідність обраного обладнання вимогам GMP.

ТЕСТОВІ ЗАВДАННЯ ТА СИТУАЦІЙНІ ЗАДАЧІ

1.Приміщення/чисті зони класу А призначені для ведення технологічних операцій:

a)розкриття стерильних ампул і флаконів

b)стерильне автоклавування

c)пакування у блістери

d)зняття стерильної вторинної упаковки

2.Стадії виробництва ін’єкційних розчинів включають стадію:

a)виготовлення ампул

b)маркування

c)стерилізації розчину

d)аналізу вихідної сировини

3.Які мішалки використовують для приготування нев’язких розчинів?

a)пропелерні

b)планетарні

c)пульсаційні

d)магнитні

4.До джерел забруднення інфузійних розчинів відноситься:

a)устаткування

b)комунікації

c)УФ-опромінювання

d)фільтрувальні перегородки

5.Залежно від механізму затримування часток розрізняють фільтри:

72

a)дискові та капсульні

b)пластинчасті та ситові

c)глибинні та мембранні

d)абсорбційні та механічні

6.Для роботи з великими обсягами ін’єкційних розчинів використовують:

a)картридж фільтруючий

b)капсула фільтруюча

c)диск фільтруючий

d)всі вище наведені

7.Вкажіть, яким способом не здійснюють внутрішню мийку ампул

a)шприцевим

b)камерним

c)вакуумним

d)ультразвуковим

5. За конструкцією глибинні фільтри поділяють на:

a)кульові

b)зірчасті

c)дискові

d)патронні

8.Для фільтрації яких рідин використовують глибинні фільтри з зернистого матеріалу?

a)рідин, що легко фільтруються

b)рідин, що важко фільтруються

c)біологічних рідин

d)будь-яких рідин

9.Зазначте який спосіб миття ампул використовується в машинах для миття ампул/флаконів від Bosch, Luxun International Group, Bausch –Strobel:

a)роторно-матричний

b)вакуумний

c)вібраційний

d)шприцевий

10.Для депірогенізації ампул після миття використовують:

a)автоклав

b)стерилізаційний тунель

c)вакуумну сушку

d)стерилізуючи фільтрацію

11.На ділянці по виробництву ін’єкційних розчинів в ампулах встановлений машина з упаковки ампул у блистерну упаковку фірми Іnnova. Продуктивність машини 24 тис упаковок в годину (в одній блистерній

73

упаковці 10 ампул) . Планований річний об'єм – 100 млн. упаковок № 10. Номінальний фонд робочого часу складає 250 робочих днів при трьохзмінній роботі. Визначите чи достатньо однієї машини для виконання річної програми.

12. Якого номінального об’єму необхідно вибрати ємкісне обладнання, якщо об’єм серії складає 250 л ін’єкційного розчину. Процес протікає без спінювання та вимагає особливих умов.

Приклади розв’язання ситуаційних задач:

Приклад 1. 1. На ділянці по виробництву інєкцій встановлений апарат контурної осередкової упаковки (блістерна упаковка) фірми ІWKA продуктивність машини 10 тис упаковок в годину (в одній блістерній упаковці 10 ампул) . Планований річний об'єм – 50 млн. упаковок № 10. Номінальний фонд робочого часу складає 250 робочих днів при двозмінній роботі. Визначте, чи достатньо однієї машини для виконання річної програми

Рішення Визначаємо кількість необхідного устаткування для виконання річної

програми за формулою:

N = Q річ / qFн , де

Q річ - річний об'єм виробництва ампул, шт.

q -максимальна продуктивність блістерної машини, упак №10 /год Fн- номінальний фонд робочого часу,год

Приймемо, що тривалість 1 зміни складає 7 годин. Тоді Fн = (250 х 2 х 7) = 3500 годин

Відповідь:

N = 50х106/10х103х3500 = 0,14

Таким чином при двохзмінній роботі буде достатньо однієї машини для виконання річної програми

Приклад 2. Якого номінального об’єму необхідно взяти ємкісне обладнання, якщо об’єм серії складає 300 л ін’єкційного розчину. Процес протікає з спінюванням та вимагає особливих умов.

Рішення.

Номінальна ємкість апарату, Va описується формулою: Va = Vр/ φ, де

Vр – об’єм рідини, що загружається в апарат, м3; φ – коефіцієнт заповнення

Згідно умов задачі Vр = 300 л. Процес приготування розчину протікає з з спінюванням, тому коефіцієнт заповнення реактора φ необхідно вибрати від

74

0,5 до 0,75. Вибираємо φ = 0,6.

Тоді по каталогах необхідно знайти реактор номінальної ємності: Va = 300/0,6 = 500 л.

Звіт повинен містити:

5.Тему та цілі практичного заняття.

6.Обґрунтування вибору та принцип роботи обладнання.

7.Протокол виконання тестових і ситуаційних завдань

8.Висновки

КОНТРОЛЬНІ ПИТАННЯ

1.Реактори у виробництві розчинів для ін’єкцій, типи, конструкція.

2.Фільтрувальне обладнання у виробництві ін’єкційних розчинів, типи та конструкція.

3.Машини для миття ампул. Типи та конструкційні особливості.

4.Типи та принцип роботи обладнання для заповнення та герметизації ампул з ін’єкційними розчинами.

5.Конструкція реакторів для виготовлення медичних розчинів,.

6.Стерильна фільтрація у виробництві ін’єкційних розчинів. Конструктивні особливості обладнання

7.Конструкційні особливості стерилізаційного тунелю (виробництво ін’єкційних розчинів).

8.Типи та конструкція обладнання для заповнення твердих желатинових капсул лікарськими засобами.

9.Конструктивні особливості обладнання, що працює за технологією BFS

10.Обладнання для стерилізації ампул з ін’єкційними розчинами.

Практичне заняття № 7

ОБЛАДНАННЯ У ВИРОБНИЦТВІ ЕКСТРАКЦІЙНИХ ПРЕПАРАТІВ

Мета заняття:

1.Ознайомлення з обладнанням для виробництва лікарських препаратів за екстракційними технологіями (настойок, рідких, густих та сухих екстрактів).

2.Набуття практичних навичок з вибору обладнання і технології виробництва лікарських препаратів за екстракційними технологіями.

Питання для самостійної роботи:

1. Обладнання для виробництва настойок, рідких, густих та сухих

75

екстрактів. Вимоги GMP.

2. Типи та конструкція екстракторів для виготовлення екстракційних препаратів. Вимоги GMP.

3. Характеристика типів і конструкцій установок для випарювання та сушка екстрактів. Вимоги GMP.

ІНФОРМАЦІЙНИЙ МАТЕРІАЛ.

Виробництво настойок і рідких екстрактів включає стадії:

1)подрібнювання й розсіву сировини;

2)екстрагування лікарської рослинної сировини;

3)очищення витягів відстоюванням або фільтрацією.

Увиробництві густих і сухих екстрактів, максимально очищених препаратів до вищевказаних стадій додаються:

4)згущення витягів;

5)сушіння.

Виробництво настойок. Для виробництва настойок висушена та роздрібнена сировина обробляється певною кількістю відповідного розчинника протягом певного періоду часу (при нагріванні або без нього) для витягу біологічно активних речовин (БАР). Процес екстрагування заснований на вирівнюванні концентрацій розчинника (екстрагента) і розчину речовин, що утримуються в клітині, шляхом дифузії (масообміну). Отриманий екстракт відстоюють кілька діб при 9-120С для осадження баластних речовин. При охолодженні в процесі відстоювання баластні речовини переходять у нерозчинний стан і випадають в осад. Відділення осаду здійснюють фільтруванням. Специфічним устаткуванням для одержання настойок і екстрактів є різні типи екстракторів.

Екстрактори класифікують наступним чином:

-періодичної й безперервної дії;

-прямоточного, протитечійного та змішаного типу;

-по способу обтікання твердих часток рідиною (з нерухомим шаром твердого матеріалу, механічним перемішуванням у зваженому шарі).

На підприємствах з малими обсягами виробництва використовують екстрактори періодичної дії; до них відносяться мацераційні баки й перколятори. Ці види екстракторів одержали свою назву від способу екстракції, що використовується при їхньому застосуванні.

Метод мацерації (настоювання) проводиться у такий спосіб: роздрібнена сировина з необхідною кількістю екстрагенту завантажують у

мацераційний бак і настоюють при періодичному перемішуванні при температурі 15-200С. Після настоювання витяжку зливають, залишок

76

віджимають і промивають невеликою кількістю екстрагенту. Промивні води приєднують до основної витяжки, після чого загальний обсяг доводять екстрагентом до необхідного. Метод простої мацерації малоефективний. З метою інтенсифікації процес проводять із використанням дробової мацерації,

мацерації із примусовою циркуляцією екстрагенту, вихрової екстракції

тощо. Мацераційний бак - ємкісний апарат циліндричної форми із плоским днищем, обладнаний помилковим перфорованим днищем для укладання фільтруючого матеріалу й сировини із пристроєм, що перемішує, кришкою, штуцером для зливу екстракту. Якщо екстрагування відбувається із примусовою циркуляцією, то в комплект устаткування входить циркуляційний насос. Ультразвукова екстракція. Для інтенсифікації мацераційного процесу ефективне застосування ультразвукових коливань. При цьому прискорюється екстрагування і досягається повнота витягання БАР. Джерело ультразвуку поміщають в оброблюване середовище або кріплять до корпусу мацераційного бака в місці, заповненому екстрагентом і сировиною. Найбільший ефект від дії ультразвуку проявляється тоді, коли клітина матеріалу, що екстрагується, добре просочена екстрагентом, що проводить ультразвук.

Перколяція - проціджування екстрагенту через рослинний матеріал з метою витягу розчинних в екстрагенті БАР. Процес проводиться в апаратах різної конструкції, які називають перколяторами. Це ємкісне устаткування циліндричної або конічної форми, з паровою сорочкою або без неї. Найчастіше перколятори мають циліндричну форму, у нижній частині розташоване помилкове дно (перфорована сітка), на яке поміщають фільтруючий матеріал і завантажують сировину. Сировину завантажують із оптимальною щільністю, зверху накривають його фільтруючим матеріалом, притискають диском і заливають екстрагентом. Спочатку проводять настоювання протягом 24-48 годин для досягнення рівноважної концентрації. Потім переходять до перколяції. Екстрагент подають через штуцер верхньої частини апарату, а екстракт відводять через штуцер у днищі. При цьому злив перколяту й одночасна подача зверху екстрагенту проводяться зі швидкістю 1/24 або 1/48 частини використовуваного обсягу перколятора за 1 годину. Витяжка витісняється з рослинної сировини токовищем свіжого екстрагенту й створюється різниця концентрацій екстрагуємих речовин у сировині та в екстрагенті. Перколяцію закінчують одержанням п'яти або десяти обсягів витяжки стосовно маси завантаженої сировини. З метою інтенсифікації перколяції використовують різні методи. Один з них - циркуляція екстрагенту за допомогою насоса під час настоювання. Така циркуляція екстрагента проводиться до рівноважної концентрації.

77

Для виготовлення мацераційних баків і перколяторів використовують леговану сталь, алюміній, бор-силікатне скло, іноді луджену мідь. Основним недоліком цих апаратів є утворення застійних зон поблизу точок дотику частинок. Для усунення цього недоліку й більш повного витягу БАР використовують батарею екстракторів.

Одержання рідких екстрактів. Характерною рисою рідких екстрактів є те, що вміст діючих речовин у них дорівнює вмісту діючих речовин у вихідній сировині, тобто 1 об'ємна частина екстракту відповідає 1 масовій частині вихідної сировини. Таким чином, рідкі екстракти готуються в співвідношенні 1:1. У виробництві рідких екстрактів застосовуються перколяцію, реперколяцію й розчинення.

Одержання густих і сухих екстрактів. Густі екстракти - це концентровані витяги з лікарської рослинної сировини, що представляють собою грузлі маси зі змістом вологи не більше 25%. Сухі екстракти - це концентровані витяги з лікарської рослинної сировини, що представляють собою сипучі маси зі змістом вологи не більше 5%.

Процес виробництва густих екстрактів включає три основні стадії: одержання витяжки; її очищення і згущення. Процес виробництва сухих екстрактів складається із чотирьох стадій: 1) одержання витяжки; 2) очищення витяжки; 3) згущення витяжки; 4) висушування згущеної витяжки. Витяжки одержують перколяцією, реперколяцією, циркуляційним екстрагуванням.

Спосіб циркуляційного екстрагування заснований на циркуляції екстрагенту. Екстракційна установка працює безупинно й автоматично за принципом апарата Сокслета і складається з перегінного куба, екстрактора, холодильника-конденсатора і збірника конденсату. Суть методу – багаторазове екстрагування матеріалу чистим екстрагентом (леткі органічні розчинники з низькою температурою кипіння). Сировину завантажують в екстракторі заливають екстрагентом трохи нижче петлі сифонної трубки. Одночасно в куб і в збірник заливають невелику кількість екстрагента. По закінченні настоювання зі збірника спускають в екстрактор стільки екстрагента, щоб витяжка досягла верхнього рівня петлі сифона та почала переливатися в куб. Потім куб починають обігрівати. Пари екстрагенту, що утворилися при нагріванні, піднімаються в конденсатор (яким служить змієвиковий теплообмінник), а з нього в збірник. Далі екстрагент надходить на сировину. Насичена витяжка знову надходить у куб. Циркуляція екстрагенту проводиться багаторазово до повного виснаження сировини. Отриману витяжку концентрують відгоном екстрагенту в приймач. У кубі залишається концентрований розчин активних речовин.

78

Для одержання витяжок (екстрактів) використовуються також апарати безперервної дії з механічним перемішуванням (екстрактори шнекового й барабанного типу). При безперервному екстрагуванні (з потоком екстрагента проти руху сировини при перемішуванні сировини та екстрагенту) рослинний матеріал за допомогою транспортних пристроїв (шнеків, ковшів, дисків, стрічок, шкребків або пружинно-лопатевих механізмів) переміщається назустріч екстрагенту. Сировина, що безупинно надходить в екстракційний апарат, рухається протитоком до екстрагенту. При цьому свіжа сировина контактує з насиченим активними речовинами екстрагентом, ще більше насичується, тому що в сировині концентрація екстрактивних речовин вище. Виснажена сировина в свою чергу контактує зі свіжим екстрагентом, який витягає екстрактивні речовини, що залишилися в ній. Екстрагування цим способом проводиться в екстракторах різної конструкції: шнековому горизонтальному або вертикальному, дисковому, пружиннолопатевому тощо.

Екстрагування сировини за допомогою РПА. Цей спосіб заснований на багаторазовій циркуляції сировини та екстрагенту, які подаються в екстрактор за допомогою РПА. При роботі РПА відбувається механічне здрібнювання часток, виникає інтенсивна турбулізація й пульсація оброблюваної суміші. У технологічній схемі РПА встановлюють нижче днища екстрактора. Сировину завантажують на помилкове дно екстрактора й заливають екстрагентом. Рідка фаза надходить у РПА через штуцери, а сировина - за допомогою шнека. Із РПА суміш здрібненого матеріалу й екстрагенту (тобто пульта) піднімається нагору й через штуцер надходить в екстрактор з мішалкою. Процес повторюється до одержання концентрованого витягу (до рівноважної концентрації). При цьому відбувається одночасно екстрагування й роздрібнювання. Для повного витягу БАР із сировини використовують установки, що складаються із трьох ступенів, кожна з яких має екстрактор з мішалкою, РПА та центрифугу. При цьому сировина рухається послідовно від першої ступені установки до 2-ї і до 3-ї, а екстрагент протитоком сировини від 3-ої ступені до 2-ї і до 1-ї. Відпрацьована сировина (шрот) віддаляється із центрифуги третьої ступені. Насичений витяг одержують із першої ступені після 1-го екстрактора, РПА та відділення в центрифузі. В такій установці час екстрагування скорочується в 1,5-2 рази, підвищується вихід БАР.

Екстрагування за допомогою електричних розрядів. Застосування електро-імпульсних розрядів дозволяє прискорити екстрагування із сировини із клітинною структурою. Для цього застосовується імпульсний електроплазмолізатор. Усередині екстрактора з оброблюваною сировиною

79

поміщають електроди, до яких подають імпульсний струм високої або ультрависокої частоти. Під впливом електричного розряду в суміші сировини та екстрагента виникають хвилі, що створюють високий імпульсний тиск. У результаті відбувається інтенсивне перемішування оброблюваної суміші, стоншується або повністю зникає дифузійний прикордонний шар і збільшується конвективна дифузія. Виникнення ударних хвиль сприяє проникненню екстрагента усередину клітини, що прискорює внутрішньоклітинну дифузію. Через іскровий розряд у рідині утворяться плазмові каверни, які, розширюючись, досягають максимального обсягу й захлопуються. При цьому за короткий проміжок часу в малому просторі виділяється велика кількість енергії й відбувається мікровибух, що розриває клітинні структури рослинного матеріалу. Витяг прискорюється за рахунок вимивання БАР з зруйнованих клітин. Крім того, порожнини, що утворюються, постійно пульсують, викликаючи збільшення швидкості руху екстрагента біля частинок сировини та збільшення швидкості екстрагування за рахунок зростання коефіцієнта конвективної дифузії.

Електродіаліз також використовують для екстрагування сировини рослинного й тваринного походження. Рушійною силою процесу є різниця концентрацій БАР по обидві сторони напівпроникної перегородки, роль якої в сировині із клітинною структурою виконують оболонки клітин. Екстрагування цим методом проводять в апараті з матеріалу (дерево, пластик), що не проводить електричний струм з конічним днищем з нержавіючої сталі, над яким розміщена сталева перфорована пластинка, що служить катодом. На пластину, покриту фільтруючим матеріалом, завантажують попередньо замочену сировину, на яку зверху опускається кришка із вмонтованим графітовим анодом. Електроди приєднуються до джерела постійного струму. При безперервному надходженні екстрагента на одержання витяжки витрачається у два рази менше часу в порівнянні з іншими методами екстрагування.

Екстрагування зрідженими газами (хладонами). Установка представляє собою замкнуту систему і складається з наступних основних вузлів: екстракторів; балона з використовуваним газом; напірних ємностей, оснащених покажчиком рівня, манометром і запобіжним клапаном; ліхтарів оглядових для візуального спостереження за переміщенням розчинника й екстракту; фільтра об'ємного для очищення екстракту; випарника, оснащеного покажчиком рівня, манометром і запобіжним клапаном; конденсатора, оснащеного покажчиком рівня, манометром і запобіжним клапаном; холодильного агрегату для охолодження конденсатора, трубопроводів і арматур.

80