Рифамицины

Рифамицины — группа антибиотиков, образуемых лучистым грибом Streptomyces mediterranei. Трансформация химической структуры природных рифамицинов позволила получить полусинтетические производные, основными представителями которых являются рифампицин, рифамицин, рифабутин и рифампентин. Эти антибиотики обладают широким спектром действия и эффективны в отношении МВТ, а также многих грамположительных (стафилококки, стрептококки, палочки сибирской язвы, клостридии) и грамотрицательных микроор­ганизмов, возбудителей болезни лепры, легионеров, бруцел­леза, сыпного тифа, трахомы. Действуют они бактерицидно. Хорошо проникают через клеточные мембраны и подавляют синтез РНК-полимеразы, образуя комплекс с ДНК-полимеразой, что резко угнетает синтез бактериями аминокислот. При этом рифамицины не подавляют активность фермента у млеко­питающих. Между всеми рифамицинами имеется перекрестная лекарственная устойчивость.

Рифампицин (R) — полусинтетический антибиотик широко­го спектра действия, синтезированный Maggi и соавт. в 1965 г.

Рифампицин подавляет активность ДНК-зависимой РНК-по­лимеразы в чувствительной к нему бактерии. При этом он не по­давляет активности фермента у млекопитающих.

Рифампицин особенно эффективен в отношении быстро-размножающихся, расположенных внеклеточно микроорганиз­мов, но действует и на внутриклеточные возбудители. В очагах поражения рифампицин создает концентрации, почти в 100 раз превышающие минимально ингибирующие для М. tuberculosis. Препарат хорошо всасывается (но пища снижает биодоступ­ность) и распределяется, проникает в клетки, проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени. Выделяется с желчью и мо­чой, частично со слюной и слезной жидкостью. Рифампицин обладает высокой гепатотоксичностью и является мощным ин­дуктором Р450.

Рифампицин применяется при лечении как впервые выяв­ленного, так и рецидивов туберкулеза легких в комбинации с другими препаратами. Не рекомендуется назначение рифампицина при лечении других инфекций.

Противопоказаниями для назначения рифампицина явля­ются недавно перенесенный (менее года) инфекционный гепатит, кормление грудью, выраженные нарушения функции по­чек, повышенная чувствительность к рифамицинам, I и конец III триместра беременности.

Побочные эффекты возникают, как правило, в течение пер­вых 2 мес. лечения. Возможны небольшие преходящие наруше­ния печеночной функции с повышением активности трансаминаз, которые не требуют специального лечения. Более серьезные изменения — тошнота, рвота, анорексия, диарея (антибиотик-ассоциированный колит) и токсические гепатиты — встречают­ся в основном у больных, у кого раньше были заболевания пече­ни.

Имеются сообщения о единичных случаях развития гепати­та с летальным исходом, порфирии во время лечения рифампицином. Отмечалась тромбоцитопения, острая гемолитическая анемия (развивается через 2-3 ч после приема рифампицина).

Возможны анафилактоидные реакции, лейкопения, тром­боз глубоких вен, нарушения менструального цикла, интерстициальный нефрит, некроз почечных канальцев, нарушения зрения, герпетиформные реакции, гриппоподобный синдром. При прерывистом лечении встречается шесть синдромов по­бочного действия: гриппоподобный, абдоминальный, респи­раторный, анафилактический шок, почечная недостаточность и тромбопеническая пурпура.

При лечении рифампицином необходим регулярный био­химический контроль функции печени с определением актив­ности трансаминаз сыворотки крови и исследованием обмена желчных пигментов. Незначительная реакция печени не слу­жит показанием к отмене рифампицина. Препарат нарушает захват и экскрецию билирубина, поэтому в первые 2—3 нед. его применения концентрация в плазме как конъюгированного, так и неконъюгированного билирубина может увеличивать­ся. Гипоальбуминемия увеличивает риск поражения печени за счет повышенного содержания несвязанного рифампицина. При внутривенном введении рифампицина попадание препа­рата за пределы вены вызывает раздражение и воспалительную реакцию. Моча, слюна и другие секреты окрашиваются в оран­жево-красный цвет.

Рифампицин совместим со всеми ПТП, кроме циклосерина. Рифампицин является одним из наиболее мощных индукторов цитохрома Р450, поэтому он усиливает метаболизм в печени мно­гих препаратов, кортикостероидных гормонов, сердечных гликозидов, антикоагулянтов, теофиллина, липофильных (3-бло-каторов, циклоспорина, пероральных антидиабетических пре­паратов и др. В результате снижаются их концентрации в крови и ослабляется эффект.

Алюминийсодержащие антациды снижают, а ко-тримоксазол повышает концентрацию рифампицина в сыворотке крови. Имеется антагонизм при сочетании с оксациллином. Рифампи­цин снижает эффективность оральных контрацептивов у женщин.

При лечении туберкулеза рифампицин назначается в су­точной дозе 8—12 мг/кг массы тела, обычно 450—600 мг в сутки однократно утром за 30—60 мин до завтрака (или через 2 ч пос­ле завтрака, т. к. прием жирной пищи снижает концентрацию рифампицина в крови) ежедневно или 3 раза в неделю. Препа­рат используют при лечении впервые выявленных и рецидив­ных больных в комбинации с изониазидом, пиразинамидом, этамбутолом и аминогликозидами. Длительность приема не ограничена. При почечной недостаточности доза 600 мг не тре­бует коррекции. У новорожденных доза 5—10 мг/кг массы тела (в 2—3 приема). Новорожденным необходимо вводить витамин К для предупреждения кровотечений. Детям препарат на­значают из расчета 8—10 мг/кг массы тела, но не более 450 мг в сутки.

Рифабутин (Rb) — производное рифампицина (полусинте­тический антибиотик широкого спектра).

Препарат ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу, чувствительных к нему возбудителей, не влияя на соответству­ющий фермент млекопитающих. Рифабутин оказывает бакте­рицидное действие на М. tuberculosis, M. avium complex, M. leprae, а также на отдельные штаммы атипичных микобактерий (M. kansasii, M. fortuinum, M. gordone, M. haemophilum). Иссле­дования in vitro показали, что 5—15% штаммов M. tuberculosis, проявляющих резистентность к рифампицину, являются чувст­вительными к рифабутину.

Возможно, препарат оказывает прямое ингибирующее действие на синтез ДНК бактериальной клетки, чем и объяс­няется его активность в отношении микобактерий, устойчивых к рифампицину. 60—90 % введенной дозы выводится с желчью и фекалиями в течение 8—24 ч.

Показаниями являются туберкулез и микобактериозы у ВИЧ-инфицированных больных для предупреждения генера­лизации инфекции, вызванной М. avium complex.

При лечении рифабутином возможны побочные реакции в виде диспептических явлений (тошнота, отрыжка, боль в животе, метеоризм, понижение аппетита, диарея), обострения хронических заболеваний ЖКТ, гематологических реакций (анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения), гриппоподобного синдрома с ознобом, миалгии, артралгии, увеита со снижением зрения и афтозного стоматита.

Рифабутин окрашивает в темно-оранжевый цвет мочу, кал, слюну, мокроту, слезы и кожу, необратимо окрашивает контакт­ные линзы.

Рифабутин угнетает действие многих лекарственных средств (кортикостероидов, барбитуратов, дигитоксина, теофиллина, р-адреноблокаторов, верапамила, циметидина, дапсона, хлорамфеникола, гормональных контрацептивов и др.), уменьшает активность непрямых антикоагулянтов и усиливает образова­ние гепатотоксических метаболитов изониазида.

При лечении туберкулеза рифабутин назначается однократ­но в суточной дозе 300 мг, при плохой переносимости суточная доза делится на 2 приема по 150 мг. При почечной недостаточ­ности коррекции дозы не требуется. Детям не рекомендуется. При лечении нетуберкулезных микобактериальных заболева­ний рифабутин назначается в суточной дозе 450—600 мг еже­дневно.