Механизмы поддержания иммунологической аутотолерантности

Центральные — формируются в процессе лимфопоэза в центральных лимфоидных органах — тимусе и костном мозге.

Клональная делеция — гибель путем апоптоза в тимусе и красном костном мозге Т- и В-лимфоцитов, имеющих рецепторы к аутоантигенам.

Клональная анергия — ареактивность лимфоцитов, имеющих В-клеточные рецепторы к растворенным аутоантигенам в низких концентрациях. После контакта с антигеном лимфоцит сохраняет жизнеспособность, отвечает пролиферацией на неспецифические сигналы (IL-2), но не на сигналы, поступающие с антиген-специфических рецепторов, — клетки функционально не активны.

Периферические — формируются на этапе иммуногенеза в периферических органах и тканях в отношении Т- и В-лимфоцитов избежавших негативной селекции в центральных органах иммунной системы.

Т-клеточная иммуносупрессия — периферические аутореактивные лимфоциты подвергаются апоптозу или становятся анергичными вследствие супрессивного влияния цитокинов профиля Th2 (Т-хелперов 2).

Основные причины отмены естественной иммунологической толерантности.

– Нарушение элиминации аутореактивных Т- и В-клеток

– Повреждение гистогематических барьеров и попадание антигенов забарьерных органов в кровоток.

– Аутоиммунизация вследствие существования перекрестно-реагирующих антигенов.

– Ослабление гуморальных супрессорных механизмов сдерживающих иммунный ответ и обеспечивающих его прекращение после элиминации антигена.

– Генетическая предрасположенность

– Аутоиммунизация организма матери клетками плода во время нормальной беременности (гипотеза зародышевых клеток).

АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ — это заболевания обусловленные образованием аутоантител и аутореактивных лимфоцитов против собственных тканей организма.

Аутоантигены: «секвестрированные», обычные, модифицированные

Патогенез аутоиммунных расстройств:

1.Индуктивный этап — срыв механизмов иммунологической аутотолерантности.

2. Эффекторный этап любого аутоиммунного процесса протекает по одному или чаще нескольким (II, III, IV или V) типам гиперчувствительности по Джеллу и Кумбсу.

КЛАССИФИКАЦИЯ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Класс А (первичные АИЗ с генетической предрасположенностью и без нее)

– Органоспецифические — аутоиммунизация развивается в связи с повреждением физиологических барьеров иммунологически обособленных органов и тканей. Возникает органо- или тканеспецифическая патология (тироидит Хашимото, первичная микседема, атрофический гастрит, СД 1 типа, энцефаломиелит, полиневрит, рассеянный склероз, Аддисонова болезнь, интерстициальный нефрит).

– Органонеспецифические — аутоиммунизация развивается к АГ различных органов и тканей на фоне ранее существовавшей толерантности. Происходит срыв толерантности по отношению ко всем аутоАг например, при наследственном дефекте белка-индуктора апоптоза незрелых Т-лимфоцитов (СКВ, РА, системная склеродермия (дерматомиозит), узелковый периартериит, миастения гравис).

– Промежуточного типа — близки к заболеваниям I и II группы (синдром Гудпасчера, синдром Шегрена, первичный билиарный цирроз, хронический активный гепатит, НЯК, глютеновая энтеропатия).

Класс В. Вторичные аутоиммунные болезни (например, алкогольный цирроз печени, хроническая лучевая болезнь).

Класс С. Аутоиммунные болезни на основе генетических дефектов комплемента (например, некоторые формы наследственной гемолитической анемии).

Класс D. Аутоиммунные болезни, связанные с медленными вирусными и прионовыми инфекциями (например, вилюйский энцефалит, болезнь Альцгеймера и др.).

Класс Е. Комбинированные формы.

.

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА (СКВ) — хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующиеся диффузным поражением соединительной ткани и сосудов.

Одно из самых распространенных аутоиммунных заболеваний. Частота заболевания в Европе около 40 случаев на 100 000 населения.

В патогенезе важную роль играют генетические факторы, гормональная дисфункция, перенесенные инфекции, которые приводят к срыву аутотолерантности и формированию антител. Антитела могут быть направлены против ядерных, мембранных структур, сывороточных белков. У больных СКВ наблюдают снижение С2, С4, С3 компонентов комплемента и количество рецепторов к комплементу на эритроцитах. Поражение тканей формируется по механизмам гиперчувствительности II и III типов

Диагностика основана на обнаружении LE клеток (Lupus Erythematosus cells — клетки красной волчанки), антинуклеарных антител (АНА), антител к ДНК и др.

Патофизиология LE-феномена

LE-феномен неспецифичен для СКВ и встречается при других заболеваниях, сопровождающихся выработкой антител к нуклеопротеидам — Ig G (аутоиммунный гепатит, к примеру). Впервые обнаружен в 1948 г. Hargraves в мазках костного мозга и периферической крови больных СКВ.

В феномене выделяют фазы:

1. Иммунологическая — повреждение клетки с деформацией ядра и утратой хроматина, базофилия, что приводит к активизации антител и их фиксации на ядре.

2. Неспецифическая фаза — материал ядра в виде серовато-дымчатой массы фагоцитируется клетками ПМЯЛ (нейтрофилами, эозинофилами, базофилами).

In vivo LE-клетки присутствуют в перикардиальном и плевральном выпотах, а также в области поражения кожи.