Все распечатки по фармакологии 1 мед
.pdf251
Основной курс лечения включает два этапа.
Первый этап интенсивной терапии имеет цель быстро ликвидировать
острые проявления болезни. бацилловыделение. добиться закрытия полостей распада ткани легкого.
Базовой является комбинация изониазида и рифампицина.
Второй этап лечения преследует цель закрепить достигнутые ре-
зультаты. предупредить возникновение рецидивов и добиться стойкого клинического излечения.
Обычно в этом периоде больной принимает рифампицин и изониазид. Этот этап может..длиться от 4 (идеальный вариант) до 14 месяцев.
В районах, где преобладают резистентные к изониазиду микобактерии, а также при тяжелом течении болезни лечение начинают с назначения сразу четырех препаратов:
рифампицина. изониазида. пиразинамида и этамбутола (илистрептомицина).
Расчет строится не только на взаимное потенцирование химиотерапевтического эффекта, но и на восстановление чувствительности микобактерий .
ПРЕПАРАТЫ 1 РЯДА
Изониазид.
Наиболее эффективное противотуберкулезное средство. Подавляет рост микобактерий первых двух популяций. Механизм действия:
ингибирует ферменты, необходимые для синтеза ряда органических кислот клетки и клеточной стенки микроорганизма. Бактерицидное действие.
Применение
Внутрь по схеме ежедневно или 2 раза в неделю (из расчета 5 мг/кг – 15 в день).
Внутримышечно или внутривенно в виде 10% раствора из расчета 10-15 мг/кг при активных формах туберкулеза и при затруднении приема внутрь.
Побочные эффекты
Прямые токсические эффекты:
периферические невриты, бессонница, беспокойство, мышечные подергивания, судороги, психозы – связаны с относительным дефицитом вит В6, могут быть предотвращены его введением
Гепатотоксичность
проявляется изменениями биохимических показателей, развитием желтухи.
253
Нарушения слуха и вестибулярного аппарата. Противопоказан при беременности (частая глухота у ребенка).
Из других аминогликозидов вместо стрептомицина могут применяться канамицин, амикацин, а также флоримицин и капреомицин.
В ряде случаев микобактерии, устойчивые к стрептомицину, сохраняют чувствительность к этим антибиотикам.
Этамбутол
Бактериостатическое действие.
Подавляет вне- и внутриклеточныепопуляции микобактерий, причем концентрация препарата вмакрофагах и моноцитах в 7 раз превышает содержание его в крови.
Подавляет размножение микобактерий, устойчивых к стрептомицину, изониазиду, этионамиду.
Доза: однократно из расчета 25 мг/кг массы тела Побочные эффекты:
Нарушение зрения – снижение его остроты, неврит зрительного нерва, поражение сетчатки, сужение полей зрения, нарушение цветоощущения.
Хорошо переносится, побочные реакции возникают у 2% больных и даже реже.
254
ПРЕПАРАТЫ II РЯДА
Они используются только в качестве резервных средств при наличии устойчивых микобактерий к препаратам 1 ряда или непереносимости последних.
Этионамид
По химической структуре близок к изониазиду. Действует на ряд микобактерий устойчивых к нему.
Бактериостатическое действие на микобактерии.
Подавляет как внеклеточные, так и внутриклеточные популяции. Усиливает фагоцитоз в очаге воспаления, что способствует рассасыванию последнего.
Доза:
внутрь в 0.25 г 2-4 раза в день Побочные эффекты:
тошнота, рвота, метеоризм, боли в животе, жидкий стул, похудание, кожные сыпи.
Протионамид
Близок к этионамиду. Лучше переносится.
Натрия парааминосалицилат (ПАСК)
Действует бактериостатически на внеклеточные быстроразмножающиеся возбудители туберкулѐза.
Применяется в настоящее время редко.
Циклосерин
Бактериостатическое действие на быстроразмножающиеся и медленноразмножающиеся бактерии внутри и вне клеток.
Побочные реакции связаны с неблагоприятным влиянем на центральную и преиферическую нервную систему: головные боли, беспокойство, парестезии, судороги, периферические невриты.
Канамицин
Антибиотик-аминогликозид 1 поколения. Применяется в альтернативных схемах лечения туберкулеза.
Доза: парентерально из расчета 3-7.5 мг/кг в стуки.
Амикацин
Антибиотик-аминогликозид 3 поколения.
Применяется в альтернативных схемах лечения. Применяется и для лечения других инфекций.
Рифампицин Механизм действия: оказывают бактерицидное действие, подавляя
активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы и тормозя синтез бактериальной РНК Доза: 9-12 мг/кг в сутки. Однократно
255
Внутривенно капельно 0.45-0.6 г в сутки. Препарат разводят в 500 мл 5% раствора глюкозы. Вводят однократно, в течение 3 часов.
Сильным, превосходящим все другие средства, бактерицидным действием на микобактерии обладают фторхuнолоны.
Они оказываются активными при туберкулезе, вызванном полирезистентными штаммами микобактерий.
К ним самим быстро развивается устойчивость. Их назначают короткими циклами - порядка двух недель Смысл такого кратковременного лечения хронической инфекции
состоит в том, что благодаря сильному бактерицидному эффекту они смогут быстро уничтожить микобактерии, полирезистентные к традиционным противотуберкулезным препаратам, и восстановить на время эффективность последних. Спустя какое-то время (бактериологический контроль) цикл лечения фторхинолонами можно повторить. Из препаратов этой группы чаще назначают офлоксацuн и ломефлоксацuн.
ПРИНЦИПЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ СРЕДСТВ
Проблемой является распространение ycmoйчивых мутантов микобактерий, в том числе полирезистентных, к базовым противотуберкулезным средствам (изониазиду, рифампицину. этамбутолу).
Значительно труднее поддаются терапии рецидивы болезни у пациентов, ранее лечившихся противотуберкулезными препаратами. Именно у них чаще выделяются резистентные
Основополагающими принципами являются:
-длительное лечение (схемы в 9. 12 и 18 месяцев)
-обязательное комбинирование препаратов (2-3-4 препарата). Лечение больных туберкулезом является важной социальной, психологической и экономической проблемой.
Лекции по Фармакологии на весенний семестр
Лекция № 29: Противотуберкулѐзные средства
Классификация по эффективности:
1. Лекарственные вещества с высокой эффективностью
изониазид |
|
синтетическое лекарственное вещество |
|
|
представляет из себя гидразид изоникотиновой |
256
|
кислоты (ГИНК) |
|
действует на m. tuberculosis, m. leprae |
|
механизм: ГИНК блокирует синтез миколовых |
|
кислот, входящих в клеточную стенку микобактерий |
|
бактериостатически действует на покоящиеся клетки, |
|
бактерицидно на делящиеся |
|
накапливается в клеточных популяциях, содержащих |
|
микобактерии |
|
назначается внутрь, внутривенно |
|
хорошо всасывается из ЖКТ |
|
превращение: ацетилирование (люди делятся на |
|
быстрых и медленных ацетиляторов) |
|
t1/2=1 час для быстрых и 3 часа для медленных |
|
ацетиляторов |
|
Отрицательные черты: |
|
ингибиторы АТФ-зависимого превращения |
|
пиридоксаль-пиридоксальфосфат (связываются с |
|
пиридоксальфосфатом за счѐт образования |
|
гидразоновых производных) |
|
вызывают периферические нейропатии |
|
аллергические реакции (кожная сыпь) |
|
гепатотоксичны (возможно токсичен гидразон) |
|
Профилактика побочных эффектов: |
|
введение больших доз витамина B6 |
метазид |
производные ГИНК |
фтивазид |
|
рифампицин |
а/б широкого спектра действия |
бактерицидный эффект – блок ДНК-зависимой РНКполимеразы, ингибирование синтеза РНК
эффективен в отношении внутриклеточных микобактерии
быстро развивается резистентность
назначается внутрь
проникает через ГЭБ (концентрация в спинномозговой жидкости составляет 10-15% от концентрации в крови) используется при туберкулѐзных менингитах (как и ГИНК)
t1/2=5-6ч.
Отрицательные черты:
аллергические реакции (до анафилактического шока)
гепатотоксичен
может вызвать суперинфекцию
может вызывать лихорадку (гриппоподобный
257
синдром) из-за бактерицидностииндуцирует систему микросомального окисления в
печени→снижение времени обезвреживания веществ→необходимость повышения концентрации ЛВ
2. ЛВ со средней эффективностью
аминогликозиды |
бактерицидное действие на m. tuberculosis |
(стрептомицин, |
амикацин действует на атипичные формы |
канамицин, |
микобактерий |
амикацин) |
Отрицательные черты: |
|
аллергия |
|
нефротоксичность |
|
суперинфекция, реакция обострения |
|
ототоксичность (необратима) |
|
Профилактика ототоксичности |
|
блокаторы ФДЭ I |
|
блокаторы K-каналов |
|
используют блокаторы K-каналов |
|
(винпоцетин=кавентон) |
|
восстановление деятельности сосудистой полоски |
|
снижение или предовращение скорости апоптоза |
|
волосковых клеток и их некротических изменений |
|
стимуляция выделения возбуждающих |
|
аминокислот из внутренних волосковых клеток |
|
не снижают антибактериального действия |
|
аминогликозидов |
этамбутол |
действует только на микобактерий |
|
механизм действия до конца не ясен, действует |
|
бактериостатически |
|
назначается внутрь, максимальная концентрация в |
|
крови через 4 часа |
|
проникает в эритроциты, спинномозговую |
|
жидкость→лечение туберкулезного менингита |
|
Отрицательные черты: |
|
аллергические реакции |
|
неврит зрительного нерва, первая манифестация – |
|
реакция лекарственного дальтонизма (недостаточное |
|
различение красного и зелѐного)→ограничение полей |
|
зрения→снижение остроты зрения |
|
головная боль, головокружение |
|
боли в животе |
258
пиразинамид |
эффективен в кислой среде (казеозные очаги) |
|
проникает через ГЭБ в спинномозговую жидкость, |
|
хорошо всасывается в ЖКТ |
|
Отрицательные черты: |
|
лекарственная подагра (повышается уровень |
|
мочевой кислоты в периферических сосудах) |
|
гепатотоксичность |
циклосерин |
антибиотик ШСД |
механизм: блок синтеза клеточной стенки, препятствует образованию связей D-Ala-D- Ala→неполноценный пептидогликан назначается внутрь, проникает через ГЭБ
Отрицательные черты:
суперинфекция, реакция обострения
аллергические реакции
действие на ЦНС (психотическая реакция или депрессия)
этионамид
действует только на m. tuberculosis
действие бактериостатическое, малая эффективность
3.лекарственные вещества с малой эффективностью
ПАСК |
Na-парааминосалицилат |
|
назначается внутрь (разовая доза 10 г) |
|
небольшая эффективность и активность |
|
используется при туберкулѐзной интоксикации |
тиоацетазон |
бактериостатическое действие |
Эффективность провотуберкулѐзных средств в отношении микобактерий различной локализации
1. |
быстро размножающиеся |
|
ГИНК |
микобактерии на поверхности и в |
|
рифампицин |
|
глубине каверны |
|
этамбутол |
|
|
|
|
стрептомицин |
2. |
медленно размножающиеся |
|
ГИНК |
фагоцитированные микобактерии |
|
рифампицин |
|
(в макрофагах) |
|
|
|
3. |
персистирующие |
|
рифампицин |
микобактерии в солидных |
|
|
|
259
казеозных очагах
Принципы применения противотуберкулезных средств:
1.не используются как монотерапия (повышение процента устойчивых штамов)
комбинированная терапия→снижение возможности образования устойчивых штамов
2.длительная химиотерапия (12-18 месяцев при первичном туберкулѐзе, затем – противорецидивная терапия два раза в год)
возможно 3-х месячное использование фторхинолонов
Сульфаниламиды. Классификация по длительности действия:
1. |
короткого действия (4-6 |
норсульфазол |
ч) |
сульфадимезин |
|
|
|
этазол |
|
|
максимально опасны (из-за |
|
|
кристаллурии) |
2. |
длительного действия |
сульфапиридазин |
(18-24 ч) |
сульфадиметоксин |
|
3. |
сверхдлительного |
сульфален |
действия |
время действия>2сут, может и 65 ч |
|
в организме ацетилируются→продукты не обладают антибактериальным действием, в почечных канальцах выпадают кристаллы (кристаллурия)
широкий спектр действия
бактериостатическое действие
препарат резерва при микоплазменных, легионеллезных пневмониях
угнетает костномозговое кроветворение (лейкопения, агранулоцитоз)
аллергические реакции
Уросульфан
выводится в неизмененном виде→используется при инфекции мочевыводящих путей
не вызывает кристаллурию
Фталазол
не всасывается в ЖКТ→используется при инфекциях ЖКТ
Растворимый сульфацил натрия
применяется местно – глазные капли
не всасывается со слизистой
Механизм действия:
связывается с дигидроптероатсинтетазой и ингибирует еѐ
препятствует превращению ПАБК в дигидроптрериновую кислоту→бактериостатическое действие
