Все распечатки по фармакологии 1 мед

671

Меропенем = Меронем

4. МОНОБАКТАМЫ

Азтреонам = Азактам

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

1ПОКОЛЕНИЕ

Стрептомицин

Неомицин

Канамицин

2ПОКОЛЕНИЕ

Гентамицин

Тобрамицин

3ПОКОЛЕНИЕ

Амикацин

Сизомицин

МАКРОЛИДЫ И АЗАЛИДЫ ПРИРОДНЫЕ

Эритромицин Мидекамицин = Макропен Спирамицин =Ровамицин

ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ

Рокситромицин = Рулид Кларитромицин =Клацид Азитромицин = Сумамед

ЛИНКОСАМИДЫ

Линкомицин Клиндамицин = Далацин Ц

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

ПРИРОДНЫЕ

Тетрациклин

ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ

Доксициклин = Вибрамицин

ХЛОРАМФЕНИКОЛЫ

Левомицетин = Хлорамфеникол Синтомицина линимент

РАЗНЫЕ

ПОЛИМИКСИНЫ Полимиксин М, Полимиксин В

ГЛИКОПЕПТИДЫ Ванкомицин РИФАМИЦИНЫ Рифампицин ОКСАЗОЛИДИНОНЫ Зивокс

ФОСФАМИЦИНЫ Фосфамицина трометамол (Монурал)

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ АНТИБИОТИКИ

672

Нистатин Амфотерицин Б Микогептин

Гризеофульвин

673

АНТИБИОТИКИ БЕТА-ЛАКТАМНОЙ СТРУКТУРЫ

Особенности

-Низкая токсичность -Хорошая переносимость

-Высокая терапевтическая эффективность -Возможность развития инфекционно-токсического шока.

При взаимодействии антибиотиков бета-лактамов с пенициллинсвязывающими белками микроорганизмов образуются протопласты и сферопласты, затем происходит лизис.

Кроме того, образуются сложные фрагментарные структуры, которые еще некоторое время сохраняют способность к делению. Это опасно, так как после разрушения этих структур

происходит массивное поступление в кровь продуктов жизнедеятельности, что может привести к инфекционно-токсическому шоку.

ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Механизм действия. Эффект – бактерицидный.

Строение основной группы:

Тиазолидиновое кольцо, соединѐнное с бета-лактамным кольцом, имеющим аминогруппу.

Антибиотик лишается своих антимикробных свойств при расщеплении бета-лактамного кольца бета-лактамазами бактерий с образованием неактивной пенициллановой кислоты.

Мишень их действия – пенициллиносвязывающие белки бактерий, которые выполняют роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана.

Пептидогликан – биополимер, являющийся основным компонентом клеточной стенки бактерий.

Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии.

Бактерицидное действие пенициллинов и цефалоспоринов проявляется только во время активного синтеза пептидогликана.

Метаболически неактивные клетки не повреждаются.

Специфическая токсичность в отношении макроорганизма для бета-лактамов нехарактерна. Пептидогликан и пенициллинсвязывающие белки у млекопитающих отсутствуют.

674

П р и р о д н ы е п е н и ц и л л и н ы

Спектр препаратов одинаков. Различаются по уровню активности.

Величина МПК феноксиметилпенициллина несколько выше, чем бензилпенициллина.

Для преодоления приобретѐнной устойчивости,

связанной с продукцией бета-лактамаз, разработаны соединения, необратимо подавляющие активность этих ферментов.

Микроорганизмы продуцируют ферменты бета-лактамазы, разрушающие бета-лактамное кольцо.

Разработаны соединения, разрушающие эти ферменты - ингибиторы бета-лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам.

Спектр активности

1. Грамположительных кокки, не продуцирующие бета-лактамазу: Стафилококки Стрептококки Пневмококки

2. Грамотрицательные кокки: Менингококки Гонококкии

3.Возбудители дифтерии, сифилиса

4.Многие анаэробы (исключая Bacteroides fragilis)

5.Спирохеты

Грамотрицательные бактерии мало чувствительны. Грамположительные бактерии лишены наружной мембраны и легче проницаемы для бета-лактамных антибиотиков.

Грамотрицательные микроорганизмы имеют сложно организованную наружную мембрану, препятствующую проникновению антибиотика.

Пути введения

Парентерально (обычные или пролонгированные формы) или перорально в зависимости от особенностей и тяжести течения.

Постоянно нарастает количество штаммов, резистентных к биосинтетическим пенициллинам.

Показания:

Тонзиллит,фарингит, скарлатина, рожа, круглогодичная профилактика ревматизма, менингит, сифилис, лептоспироз.

Поскольку пролонгированные пенициллины не создают высоких концентраций в крови и практически не проходят через ГЭБ, они не применяются для лечения тяжелых инфекций.

Бензилпенициллин

Натриевая или калиевая соли

Вводятся только парентерально (каждые 4 часа)

т.к. при приеме внутрь разрушаются в кислой среде желудка.

При применении калиевой соли – учитывать большое содержание ионизированного калия.

Применение

Препарат выбора при лечении инфекции, вызванной стрептококками (концентрации бензилпенициллина, необходимые для лечения стрептококковой инфекции, во много раз меньше, чем у полусинтетических препаратов и цефалоспоринов).

В случаях необходимости создания высокой концентрации в крови

675

(менингит, энтерококковый эндокардит) вводится только внутривенно.

Дозы свыше 30 млн ЕД в сутки вызывают судороги (токсические проявления со стороны ЦНС).

Новокаиновые и бензатиновые соли

Депо-препараты для внутримышечного введения.

В сухой форме стабильны в течение длительного времени (при to= 4оС – несколько лет). Растворы быстро теряют свою активность (в течение 24 час. при температуре 20*С) – готовят перед введением.

Применение

Сифилис, гонорея, профилактика ревматизма и рецидивирующей рожи.

Феноксиметилпенициллин

Устойчив к действию кислого желудочного сока, можно принимать внутрь.

Применение

Менее активен в отношении гоно- и менингококков.

Часто применяют у детей для лечения легких инфекций верхних дыхательных путей (фарингит).

Бициллин

Пролонгированная форма бензилпенициллина. Создает в организме депо пенициллина. Внутримышечно, всасывается очень медленно.

Высоких концентраций не создает, но действует в течение 4 недель.

П о л у с и н т е т и ч е с к и е п е н и ц и л л и н ы

Сохраняют преимущества бензилпенициллина (высокая эффективность, низкая токсичность), но имеют особенности антибактериального спектра.

П е н и ц и л л и н ы, р е з и с т е н т н ы е к п е н и ц и л л и н а з е=Изоксазолпенициллины

Бета-лактамное кольцо препаратов защищено и не разрушается бета-лактамазами стафилококков. Применяются только для лечения инфекций, вызванных штаммами стафилококков,

продуцирующими пенициллиназу.

Внутрь и внутримышечно.

Применение

Лечение стафилококковой инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов, при пневмонии.

По спектру антимикробного действия препараты аналогичны природному пенициллину, но в 20 раз уступают ему в активности по отношению к другим кокковым микроорганизмам. встречающимся в стационарах.

Оксациллин

Внутрь (2 – 6 г в сутки на 4 – 6 приемов) и внутримышечно (0,25 – 0,5 г каждые 4 – 6 часов).

Прием пищи существенно снижает его всасывание, применяется натощак. Хорошо проникает в пазухи черепа, ухо, легкие, бронхи, мышцы и суставы.

Применение

При тяжелых гнойно-септических процессах, вызванных стафилококком (сепсис, эндокардит, менингит), вводят внутривенно капельно или струйно,

растворяя разовую дозу (1-2 г) соответственно в 100-200 мл или 10-20 мл изотонического раствора хлорида натрия или 5 % раствора глюкозы. Суточные дозы 3 –8 г.

Клоксациллин

Аналогичен оксациллину. Создает несколько большую концентрацию в плазме крови. Хорошо проникает в пазухи носа, бронхиальный секрет, полость сустава, кости, эндокард. Внутрь по 250 – 500 мг каждые 6 часов до еды.

Флуклоксациллин

Имеет лучшую абсорбцию по сравнению с оксациллином и клоксациллином при приеме внутрь, что определяет создание еще более высоких концентраций препарата в плазме крови.

Внутрь по 250 – 500 мг 4 раза в сутки до еды.

При тяжелом течении инфекции суточные дозы могут быть увеличены до 8 г.

Метициллин в настоящее время он исключен из номенклатуры лекарственных средств

676

России в связи с тем, что его клиническое применение приводило к частому развитию интерстициального нефрита у пациентов.

Также исключен из номенклатуры лекарственных средств России Диклоксациллин, часто упоминающийся в различных справочных пособиях .

К а р б о к с и п е н и ц и л л и н ы и у р е и д о п е н и ц и л л и н ы

Обладают широким спектром активности в отношении грамположительных и особенно грамотрицательных возбудителей, включая такие полирезистентные микроорганизмы, как -синегнойная палочка,

-большинство энтеробактерий, в том числе индолпозитивные штаммы протея, Providencia, Serratia; -а также стрептококки, -энтерококки,

-различные анаэробы, включая B.fragilis.

Применение

тяжелые госпитальные инфекции различной локализации –

дыхательных путей, мочевыводящих путей, интраабдоминальные, гинекологические.

Все же при инфекции, вызванной синегнойной палочкой (P.aeruginosa), антисинегнойные пенициллины не рекомендуется применять в качестве монотерапии, так как возможно достаточно быстрое развитие к ним устойчивости этого микроорганизма.

Препараты назначают в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами.

Как и в случае с аминопенициллинами к карбокси и уреидопенициллинам резистентны продуцирующие бета-лактамазу стафилококки и H.influenzae.

Карбенициллин

Внутривенно и внутримышечно.

Применение

Внутримышечное введение используется для лечения инфекций мочевыводящих путей.

(Суточная доза составляет 4-8 г на 4-6 введений).

Внутривенное введение используется при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой.

(Суточные дозы: составляют 20 – 30 г).

Суточную дозу делят на 6 введений. Растворы препарата готовят ex tempore.

Пиперациллин

Высокая антибактериальная активность.

Не всасывается при приеме внутрь и назначается только внутривенно и внутримышечно. Ингибирует рост более 80 % клинических штаммов энтерококков и грамотрицательных микробов. Хорошо проникает ворга ны, ткани и жидкости организма,в частности спинномозговую жидкость. Применяется при тяжелых инфекциях различной локализации:

мочевыводящих путей, легких, интраабдоминальных, бактеремии.

Препарат используют также для профилактики инфекций при хирургических вмешательствах.

При неосложненных инфекциях - в суточной дозе 100 – 200 мг/кг каждые 6 – 8 часов При тяжелых инфекциях - внутривенно в суточной дозе 200 – 300 мг/кг на 3 – 4 введения.

Азлоциллин и Мезлоциллин

Близки к пиперациллину.

Мезлоциллин наименее активен среди уреидопенициллинов в отношении синегнойной палочки. Вводят преимущественно внутривенно, реже внутримышечно.

Суточная доза варьирует в зависимости от тяжести инфекции от 80 мг/кг до 300 мг/кг. Кратность введения 2 – 4 раза в сутки.

677

А м и н о п е н и ц и л л и н ы

Ампициллин и амоксициллин характеризуются расширенным по сравнению с бензилпенициллином спектром антибактериального действия, который включает:

-кокковые микроорганизмы и (в отличие от пенициллина ) -ряд энтеробактерий ( E.coli, P. Mirabilis и др. ), -гемофильную палочку,

Применение

Инфекциях желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, инфекций верхних и нижних дыхательных путей.

Препараты не активны в отношении синегнойной палочки, индолположительных штаммов протея, клебсиелл, серраций.

Бета-лактамазопродуцирующие штаммы грамположительных и грамотрицательных кокков, разрушающие пенициллин, не чувствительны и к аминопенициллинам.

Ампициллин

Парентерально и внутрь.

При приеме внутрь имеет низкую биодоступность (20 – 40 %), прием пищи уменьшает всасывание ампициллина.

Внутрь назначается в дозе 250-500 мг каждые 6 часов.

При парентеральном введении назначают по 1-2 г каждые 4-6 часов.

Применение

(чаще парентерально) для лечения острых внебольничных инфекций верхних и нижних дыхательных и мочевыводящих путей.

Внутривенное введение используется при лечении тяжелых форм инфекций, бактеремии, менингита, вызванных энтерококками, менингококками, гемофильной палочкой, листериями.

Для лечения тяжелых инфекций препарат часто комбинируется с аминогликозидами. Назначение внутрь используется для лечения кишечных инфекций (дизентерия ).

Амоксициллин

Внутрь, биодоступность составляет 80-90 % .

Особенно хорошей биодоступностью (до 93-95 %) отличаются растворимые формы амоксициллина, выпускаемые в виде ―шипучих таблеток‖ (в России Флемоксин-солютаб).

Применение

При приеме внутрь реже вызывает у пациентов дисбактериоз и диарею.

Обычно используется в дозах по 250-500 мг 3 раза в сутки.

Все это делает предпочтительным применение амоксициллина вместо энтеральных форм ампициллина в амбулаторной практике для лечения инфекций ЛОР-органов, (синусит, средний отит), нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит, бактериурия ).

Особым показанием к использованию амоксициллина является хронический гастрит и язвенная болезнь, ассоциированные с Helicobacter pylori.

В настоящее время отмечается тенденция снижения эффективности аминопенициллинов при лечении хронических инфекций дыхательных и мочевыводящих путей, особенно вызванных ―госпитальными― штаммами возбудителей, которые образуют бета-лактамазы, гидролизующие эту группу препаратов. В этих случаях предпочтительнее использовать комбинированные препараты аминопенициллинов с ингибиторами бета-лактамаз – ампициллин+сульбактам или амоксициллин+клавулановая кислота.

678

К о м б и н и р о в а н н ы е п е н и ц и л л и н ы

Комбинированные препараты, содержащие изоксазолилпенициллины и аминопенициллины.

Цель создания этой группы препаратов - взаимное расширение (за счет суммирования) спектра действия и усиления антибактериального эффекта.

Данные комбинации уступают по эффективности действия и антибактериальному спектру препаратам - комбинациям пенициллинов и ингибиторов бета-лактамаз.

В эту группу входят комбинации: ампициллина и оксациллина ( ампиокс ), ампициллина и клоксациллина ( клонаком р ),

амоксициллина и клоксациллина ( клонаком х).

Ампиокс

Лекарственная форма, содержащая натриевые соли ампициллина и оксациллина в соотношении 2:1, для парентарельного введения, а также в виде капсул, состоящих из ампициллина тригидрата и натриевой соли оксациллина в соотношении 1:1 для приема внутрь.

Следует отметить, что оксациллина в ампиоксе содержится в 3 раза меньше, чем в индивидуальной лекарственной форме, что не всегда позволяет успешно бороться со стафилококковой инфекцией.

Применение

При инфекциях дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей. Внутривенно и внутримышечно в суточной дозе 2 – 4 г на 3 – 4 введения.

Внутрь назначают по 0,5 – 1 г 3- 4 раза в сутки.

К о м б и н и р о в а н н ы е с и н г и б и т о р а м и б ета-л а к т а м а з =

«Защищенные пенициллины»

Амоксиклав (Амоксициллин + Клавулановая кислота) Уназин (Ампициллин + Сульбактам)

Тазоцин (Пиперациллин + Тазобактам)

К ингибиторам бета-лактамаз относятся: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам.

Эти вещества действуют как ― суицидные ― ингибиторы энзима, вызывая необратимую инактивацию бета-лактамаз.

В результате бета-лактамаза утрачивает способность к разрушению беталактамного кольца Эффективность обусловлена тем, что обратной реакции не происходит, и беталактамаза не регенерирует.

Различные ингибиторы бета-лактамаз обладают близкими антимикробными свойствами и проявляют активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, вырабатывающих бета-лактамазы различного типа.

Комбинации ингибиторов бета-лактамаз с бета-лактамными антибиотиками играют важную роль в повышении активности последних в отношении многих групп бактерий,

вызывающих инфекции у человека: стафилококков, Enterobacteriaceae, Haemophilus, Pseudomonas, Bacteroides и др.

Используются комбинации ингибиторов бета-лактамаз с антисинегнойными пенициллинами. В этом случае клавулановая кислота сочетается с тикарциллином, а тазобактам - с пиперациллином.

679

Сульбактам/Ампициллин (Уназин)

Добавление сульбактама к ампициллину значительно расширяет его спектр действия за счет беталактамазопродуцирующих штаммов стафилококков,гемофильной палочки, бактероидов.

Препарат может вводиться парентерально – внутривенно, внутримышечно и внутрь. Форма для приема внутрь называется сультамициллин и представляет собой пролекарство

Сульбактам/ампициллин высоко эффективен при лечении инфекций разнообразной локализации: верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, интраабдоминальных и гинекологических инфекциях.

Особенно эффективно использование препарата для лечения смешанной полимикробной (аэробной/анаэробной инфекции).

Применение

При тяжелой энтерококковой инфекции, вызванной штаммам продуцирующими бета-лактамазу Для профилактики послеоперационных инфекционных осложнений при операциях на толстой кишке, желчных путях и органах малого таза.

Амоксициллин/клавулановая кислота (ко-амоксиклав). Аугментин и амоксиклав.

Активен в отношении бета-лактамазопродуцирующих штаммов стафилококков, гемофильной палочки и M.catarrhalis, резистентных к амоксициллину, действует на анаэробы, в том числе,

Bacteroides fragilis.

Ко-амоксиклав считается препаратом первого ряда при лечении внебольничных инфекций дыхательных путей (обострение хронического бронхита, пневмония), среднем отите, синусите. Препарат вводится внутривенно и внутрь.

Внутрь назначается по 325 – 625 мг препарата 3 раза в день до еды. Внутривенная доза составляет по 1,2 г каждые 6 – 8 часов.

Комбинированные препараты, содержащие ―антисинегнойные‖ пенициллины и ингибиторы бета-лактамаз.

Для защиты антисинегнойных пенициллинов от разрушения бета – лактамазами микроорганизмов используется их комбинирование с ингибиторами бета-лактамаз – тазобактамом и клавулановой кислотой.

Пиперациллин/Тазобактам (Тазоцин )

Это сочетание активно в отношении большинства грамположительных, грамотрицательных и анаэробных микроорганизмов, вызывающих инфекционные заболевания у человека.

Добавление тазобактама к пиперациллину, повышает активность последнего в отношении большинства продуцирующих плазмидные и хромосомные бета-лактамазы микробов, включая стафилококки, энтеробактерии, гемофильную палочку, анаэробы.

Применение

Умеренные или тяжелые инфекции различной локализации:

нижних дыхательных путей, почек, костей и суставов, интраабдоминальной, гинекологической инфекции, а также сепсиса и лихорадки у больных с агранулоцитозом.

Применяется 3-4 раза в сутки. Назначают внутривенно в виде медленной инфузии.

Перед введением препарат разводят в изотоническом растворе хлорида натрия или 5 % растворе глюкозы.

Тикарциллин/клавулановая кислота (тиментин )

Аналогичен карбенициллину, превосходя его по активности, прежде всего в отношении синегнойной палочки. Активен в отношении продуцирующих бета-лактамазу штаммов

680

стафилококков, гемофильной палочки, клебсиелл, сераций, бактероидов. Применение Аналогично другим антисинегнойным пенициллинам.

Доза зависит от тяжести инфекции. 4 – 6 раз в сутки.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПЕНИЦИЛЛИНОВ

Пенициллины крайне редко вызывают истинно токсические эффекты.

Один из главных недостатков в том, что пенициллины (в первую очередь природные) являются мощными сенсибилизаторами.

При их применении нередко возникают аллергические реакции двух типов:

немедленного типа – анафилактический шок (возможна внезапная смерть), крапивница, ангионевротический отек ; замедленного типа – сывороточная болезнь, различные сыпи, эксфолиативный дерматит.

Ампициллин и его производные – характерны кожные высыпания.

Карбокси- и уреидопенициллины – гипернатриемия, гипокалиемия, кровоточивость.

Все препараты этих групп выпускаются в виде натриевых или динатриевых солей.

Поэтому применение высоких доз препаратов может способствовать развитию застойной сердечной недостаточности у пациентов со сниженной инотропной функцией миокарда. Гипокалиемия из-за того, что неабсорбируемые анионы поступают в дистальные канальцы, в которых инициируется цепь метаболических реакций водородных ионов, что приводит к потере калия и развитию гипокалемического алкалоза.

Кровоточивость на фоне применения антисинегнойных пенициллинов связана с развитием дисфункции мембран тромбоцитов и чаще наблюдается при использовании карбоксипенициллинов.

Токсическое действие на ЦНС проявляется судорогами.

Чаще этот побочный эффект развивается у пациентов с нарушеной функцией почек. Нефротоксичность может проявляться в развитии интерстициального нефрита.

После введения пенициллинов наблюдается раздражающее действие в месте введения.

Это может быть боль при внутримышечной инъекции, тромбофлебит при повторных внутривенных вливаниях, диспептические расстройства при приеме внутрь.

Энтеральные формы препаратов – аминопенициллинов, комбинированных с ингибиторами беталактамаз - наиболее часто побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

В ряде случаев, развитие диареи на фоне применения пенициллинов является проявлением дисбактериоза, колонизации кишечника C.dificile и развития псевдомембранозного колита.