Marri_i_dr_-_Biokhimia_cheloveka_tom_1

отсутствия пероксисом у них не происходит процесс

окисления длинноцепочечных жирных кислот.

Окисление ненасыщенных жирных кислот

CoA-производные ненасыщенных жирных кислот

атакуются ферментами, катализирующими J3-0КИС­

ление до стадии, на которой в зависимости от ло­

кализации двойных связей образуется либо /1 Э_ цuс-ацил-СоА-, либо /14-цuс-ацил-СоА-производное (рис. 23.4); затем /1Э-цuс-ацил-СоА изомеризуется под действием А,э-quс -+ A2-mранс-енонл-СоА-нзоме­ разы с образованием /12-транс-еноил-СоА. По­ следний вступает далее в обычную последователь­ ность реакций J3-0кисления. Любое /14_цuс-ацил­ CoA-производное, либо образовавшееся в ходе оки­

С!lения из линолевой кислоты (рис. 23.4), либо всту­

пившее в цикл на этой сТадии, превращается под

действием ацил-Соа-дегидрогеназы в /12-транс­

/14_цuс-диеноил-СоА; последний затем превраща­

ется в /13-транс-еноил-СоА под действием NADP-·

зависимого фермента Al-mранс-А4_quc-диеноил-СоА­

редуктазы. Далее /13_цис -+ /12-транс-еноил-СоА-изо­ Мераза атакует /1З-транс-двойную связь; в резуль­

тате образуется /12-транс-еноил-СоА, являющийся промежуточным соединением при J3-0кислении.

Перекисное окисление полиненасыщенных

жирных кислот в микросомах

NАDРН-зависим6е перекисное окисление нена­

сыщенных жирных кислот катализируется фермен­ тами, локализованными в микросомах (см. с. 124).

Антиоксиданты, например БГТ (бутилированный

гидрокситолуол) и а-токоферол (витамин Е), инги­

бируют перекисное окисление липидов в микросо­

мах.

БИОСИНТЕЗ нАсыщЕнныIx

ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Ранее предполагали, что процессы расщепления являются обращением процессов синтеза (например, гликогенолиз и гликогенез), а синтез жирных кислот

рассматривали как процесс, обратный их окислению.

В настоящее время установлено, что митохонд­

риальная система биосинтеза жирных кислот, вклю-

8немитохондриальная система биосинтеза de novo жирных кислот (липогенез)

Эта система находится в растворимой (цитозоль­ ной) фракции клеток многих органов, в частности

печени, почек, мозга, легких, молочной железы,

а также в жировой ткани. Биосинтез жирных кислот

протекает с участием NADPH, АТР, Mn2 + и НСО]

(в ~ачестве источника СО2); субстратом является ацетил-СоА, конечным продуктом - пальмити­ новая кислота. Потребности в кофакторах процес­

сов биосинтеза и J3-0кисления значительно разли­

чаются.

Образование малонил-СоА

Первой реакцией биосинтеза жирных кислот, ка­

тализируемой ацетил-СоА-карбоксилазой и осу­ ществляемой за счет энергии АТР, являетСя карбок­

силирование ацетил-СоА; источником СО2 является бикарбонат. Для функционирования фермента необ­

ходим витамин биотин (рис. 23.5). Этот фермент со­

стоит из переменного числа одинаковых субъединиц, каждая из которых содержит биотин, биотинкарбок­ силазу, карбоксибиотин-переносящий белок, транс­ карбоксилазу, а также регуляторный аллостериче­ ский центр, Т. е. представляет собой полиферментный

комплекс. Реакция протекает в две стадии: (1) кар­

боксилирование биотина с участием АТР (рис. 20.4)

и (2) перенос карбоксильной группы на ацетил-СоА, в результате чего образуется малонил-СоА. Ацетил­ СоА-карбоксилаза активируется цитратом и ингиби­ руется длинноцепочечными ацил-СоА-производ­ ными. Активированная форма фермента легко полимеризуется с образованием нитей, состоящих

.из 10-20 протомеров.

Синтазный комплекс, катализирующий

образование жирных кислот

Имеются два типа свнтазных комплексов, ката­

лизирующих биосинтез жирных кислот; оба находятся в растворимой части клетки. У бактерий, растений и низших форм животных, таких, как эвглена, все ин­ дивидуальные ферменты синтазной системы находя­

тся в виде автономных полипептидов; ацильные ра­

дикалы связаны с одним из них, получившим назва-

ной цепью, включающей 6 ферментов, катализирую­

щих биосинтез жирных кислот, и АПБ с реакцион­

iюспособной SН-группой, принадлежащей 4'-

фосфопантетеину. В непосредственной близости от этой группы расположена другая сульфгидрильная

группа, принадлежащая остатку цистеина, входяще­

го в состав 3-кетоацил-синтазы (конденсирующего фермента), которая входит в состав другого мономе­ ра (рис..23.6). Поскольку для проявления синтазной

активности необходимо участие обеих сульфгидри­

льных групп, синтазный комплекс активен только

в внде димера.

На первом этапе процесса инициирующая моле­

кула ацетил-СоА при участии трансацилазы взаимо­ действует с -SН-группой цистеина (рис. 23.7). Ма­ лонил-СоА под действием того же фермента (транса­

цилазы) взаимодействует с соседней -SН-группой,

принадлежащей 4'-фосфопантетеину, локализован­ ному в АПБ другого мономера. В результате этой реакции образуется ацетил (ацил) маЛОRИл-фермент.

3-Кетоацилсинтаза катализирует взаимодействие

ацетильной группы фермента с метиленовой груп­ пой малонила и высвобождение СО2, в результате образуется 3-кетоацил-фермент (ацетоацетил-фер­ мент); при этом освобождается сульфгидрильная

группа цистеина, ранее занятая ацетильной группой. Декарбоксилирование позволяет реакции пройти до

конца и является движущей силой биосинтеза. 3- Кетоацильная группа восстанавливается, затем де­

гидратируется и вновь восстанавливается, в резуль­

тате образуется соответствующий насыщенный ацил-S-фермент. Эти реакции сходны с соответ­

ствующими реакциями J3-0кисления; отличие заклю­

чается, в частности, в том, что при биосинтезе обра­ зуется О(- )-изомер 3-гидроксикислоты, а не L( + )- изомер, кроме того, NADPH, а не NADH является

донором водорода в реакциях восстановления. Да­

лее новая молекула малонил-СоА взаимодействует с -SН-группой фосфопантетеина, при этом насы­ щенный ацильный остаток перемещается на свобод­

ную -SН-группу цистеина. Цикл реакций повторяе­

тся еще 6 раз, и каждый новый остаток малоната

встраивается в углеродную цепь, до тех пор пока не

АМР + ·РР.

дТР \СОА ~'

образуется насыщенный 16-углеродный ацилради­ хал (пальмитоил). Последний высвобождается из полиферментного комплекса под действием шестого

фермента. входящего в состав комплекса,-тИоэсте­

разы (деацилазы). Свободная пальмитиновая кис­ лота, прежде чем вступить в другой метаболический путь, должна перейти в активную форму ацил­ СоА"производного. Затем активированный пальми­ тат обычно подвергается эстерификации с образова­

нием ацилглицеролов (рис. 23.8).

В молочной железе имеется особая тиоэстераза, специфичная к ацильным остаткам Cs-' С10- или

Сl2-жирных кислот, входящих В состав липИДОВ мо­ лока. В молочной железе жвачных животных этот

фермент входит в состав синтазного комплекса, ка­

тализирующего образование жирных кислот.

По-видимому, в одном димерном синтазном

комплексе имеются 2 активных центра, функциони­

рующие независимо друг от друга, в результате од­

новременно образуются 2 молекулы пальмитиновой

кислоты.

Объединение всех ферментов рассматриваемого

метаболического пути в единый полиферментный комплекс обеспечивает его высокую эффективность

и устраняет конкуренцию других процессов, в резу­

льтате достигается эффект компартментации данно­ го пути в клетке без участия дополнительных барье­

ров проницаемости.

Ниже приводится суммарная реакция биосинтеза пальмитиновой кислоты из ацетил-СоА и малонил­ СоА:

СНасо-S· СоА+7НООС·CHtCO -S -СОа

+14МАВРН +14Н+-

сн,(&На)..СООН + 7СО.+ 6~O

+ 8Co~ -SH + 14NADp·

Из молекулы ацетил-СоА, выступающей в каче­ стве затравки, образуются 15-й и 16-й углеродные

атомы пальмитиновой кислоты. Присоединение всех

последующих двухуглеродных фрагментов происхо­ дит за счет малонил-СоА-ПРОIlЗВОДНОГО. В печени

АцилглицеРОЛbl

/ ЭФИРbl холестерола

3стерификация

! ---------::111'--....

Глюкозо-6-фосфат

t

ПируваТ~-________________________________- J

------NADP+

----NADPH

+н+

Малонип-Сод

дТР Ацетил-Сод­

карбокси-

~2 лаза

Ацетил-СоА---'

~P

фосфатный путь, способны эффективно осуществ­

лять липогенез. (например, печень, жировая ткань и молочная железа в период лактации). Кроме того,

оба метаболических пути протекают в клетке вне ми­

тохондрий, поэтому переходу NADPH/NADP от од­

ного метаболического пути к другому не препят­

ствуют мембраны или другие. барьеры. Другими

источниками NADPH являются реакция превращс­ ния малата в пируват. катализируемая «яблочным»

ферментом (NАDР-малатдегидрогеназой) (рис. 23.9),

атакже внемитохондриальная реакция, катализи­

руемая изоцитратдегидрогеназой (вероятно, роль ее незначительна).

Ацетил-СоА, являющийся строительным блоком для синтеза жирных кислот, образуется в митохонд­

риях из углеводов в результате окисления пирувата.

Однако ацетил-СоА не может свободно проникать во

внемитохондриальный компартмент - главное ме­

сто биосинтеза жирных кислот. Активности внеми­

тохондриальной АТР-uитрат-лиазы и «яблочного»

фермента при хорошем питании увеличиваются па:"

раллельно активностям ферментов, участвующих

в биосинтезе жирны?, кислот. В настояшее время по­

лагают, что путь использования пирувата в процессе

проникать в митохондрии и превращаться в цитрат,

прежде чем включиться в путь биосинтеза длинноце­

почечных жирных кислот. У жвачных животных из­ за низкой активности «яблочного» фермента особое

значение приобретает образование NADPH, катали-

липогенеза проходит через стадию образования ци­ трата. Этот метаболический путь включает глико­ лиз, затем окислительное декарбоксилирование пи­ рувата до ацетил-СоА в митохондриях и последую­

щую реаКllИЮ конденсации с оксалоацетатом с обра­ зованием цитрата, который является компонентом

цикла лимонной кислоты. Далее цитрат перемещае-

тся во внемитохондриальный компартмент, где

АТР-цитрат-лиаза в присутствии СоА и АТР катали­

зирует его расщепление на ацетил-СоА и оксалоаце­

тат. Ацетил-СоА превращается в малонил-СоА (рис. 23.5) и включается в биосинтез пальмитиновой ки­

слоты (рис. 23.9). Оксалоацетат под действием

NАDН-зависимой малатдегидрогеназы может пре­

вращаться в малат, затем в результате реакции, ка­

тализируемой «(яблочным» ферментом, происходит

образование NADPH, который поставляет водород

для пути липогенеза. Данный метаболический про­

цесс обеспечивает перенос восстановительных экви­

валентов от внемитохондриального NADH к NADP.-

В альтернативном случае малат может транспорти­

роваться в митохондрии, где превращается в окса­ лоацетат. Следует подчеркнуть, что для работы ци­ трат(трикарбоксилат)-транспортирующей системы митохондрий необходим малат, который обмени­

вается на цитрат (см. рис. 13.16).

У жвачных содеgжание АТР-цитрат-лиазы

и «яблочного» фермента в тканях. осуществляющих липогенез. незначительно. Это связано. по­

видимому. с тем, что у этих животных основным

источником ацетил-СоА является ацетат, образую­

щийся в рубце. Поскольку ацетат активируется до

ацетил-СоА -внемитохондриально, ему не нужно

З-Гидроксиацил-СоА

Гидратаза I

о

A-Снrсн=-CH~- S-СоА

2.З-НенасыщенныЙ ацил-СоА

NADPH + Н+

2.З-НенасыщенныЙ

ацил-СоА-редуктаза

NADP+

Рис. 23.10. Микросомальная система удлинения цепи жир­

ной кислоты (э;юнгазная система).

зируемое внемитохондриальной изоцитратдегидро­ геназой.

Микросомальнаи система удлинении цепей жирных кислот (ЭЛОlП'аза)

Микросомы, по-видимому, яВЛЯЮТСя основным

местом, где происходит удлинение, длинноцепочеч­

ных жирных кислот. Ацил-СоА-производные жир­

ных кислот превращаются в соединения, содержа­

щие на 2 атома углерода больше; малонил-СоА

является донором ацетильной группы, а NADPH- восстановителем. Промежуточными соединениями

рассматриваемого пути являются ТИОЭфИР~1 СоА. За­

травочными молекулами могут служить насыщен­

ные (С.О и выше) и ненасыщенные жирные кислоты. При голодании процесс удлинения цепей жирных .ки­

слот затормаживается. При образовании миелино­

вых оболочек нервных клеток в мозгу резко усили­

вается процесс удлинения стеарил-СоА, в результате

образуются Сn- и С24-жирные кислоты, входящие в состав сфинголипидов (рис. 23.10).

ЛИТЕРАТУРА

Воуег Р. D. (ed.). Тhe Enzymes, 3rd ed.• Vol. 16 of Lipid Enzymology, Academic Press, 1983..

Debeer L. J .• Mannaerts G. Р. ТЬе mitocholldrial and peroxisomal paihways of fatty acid oxidation in rat liver, Diabete Metab. (Paris), 1983, 9, 134.

Goodridge А. G. Fatty'acid synthesis in eukaryotes, Page 143. In: Biochemistl-Y of Lipids and Membranes, Vance О:Е., Vance J. Е. (eds.), Benjamin/Cummings, 1985.

Gurr М. 1.• James А. 1. Lipid Biochemistry: Ап Introduction, 3rd ed., Wiley, 1980.

Pande S. У.• Parvin R. Page 143. In: Carnitine Biosynthesis, Ме­ tabolism, and Functions, Frenkel R. А., McGarry J. О. (eds.), Academic Press, 1980.

Schu/z Н. OxidatioIl of fatty acids, Page 116. In: Biochemistry of Lipids and Membranes, Vance о. Е., Vance J. Е. (eds.), Benjamin/Cummings, 1985.

Singh N.. Waki/ S. J.• Stoops J. К. Оп (Ье question of halfor fullsite reactivity of animal fatty acid synthetase, J. Biol.

1984, 259, 3605.

Tsukamoto У. et al. ТЬе architecture of the animal fatty acid synthetase complex, J. Biol. СЬет., 1983, 258, 15312.

Various authors. Disorders characterized Ьу evidence ofabnormallipid metabolism. In: ТЬе Metaboli~ Basis of Inherited Disease, 5th ed., Stanbury J. В. е! al. (eds.), McGraw-НiIl, 1983.

ВВЕДЕНИЕ

в отличие от растительных тканей ткани живот­ ных обладают весьма ограниченной способностью

превращать насыщенные жирные кислоты в ненасы­

щенные. Поэтому в пище животных должны обяза­

тельно присутствовать некоторые полиненасыщен­

ные жирные кислоты, содержащиеся в продуктах ра­

стительного происхождения. Эти незаменимые жир­

ные кислоты являются предшественниками эйкоза­

новых (С2о) жирных кислот, из которых затем обра­

зуются семейства соединений, известных под общим

названием эЙкозаноиды. К ним относятся проста­

гландины, тромбоксаны и леЙкотриены.

Смесь лейкотриенов недавно была идентифициро­ вана как «медленно реагирующая субстанция» при анафилаксии. Варьируя соотношение различных по­

линенасыщенных жирных кислот в пище, можно

влиять на состав синтезируемых эйкозаноидов;

поэтому представляется возможным воздействовать на протекание некоторых заболеваний с помощью

специальной диеты.

МЕТАБОЛИЗМ НЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

На рис. 24.1 показаны некоторые длинноцепочеч­

БИОМЕДЦЦИНСКОЕЗНАЧЕНИЕ

Точка плавления, а следовательно, и текучесть

жиров зависят от содержания в них ненасыщенных

жирных кислот. Фосфолипиды клеточных мембран

содержат ненасыщенные кислоты, которые играют

важную роль в обеспечении текучести мембран. До­

статочно высокая величина отношения полиненасы­

щенных и насыщенных жирных кислот в пищевом

рационе является основным фактором, обеспечи­

вающим снижение холестерола в плазме крови, и,

как полагают, способствует предотвращению разви­

тия ишемической болезни сердца. Простагландины

и тромбоксаны являются гормонами местного дей­

ствия; при необходимости они быстро синтезирую­ тся и действуют в непосредственной близости от ме­

ста их синтеза. Противовоспалительное действие ле­

карственных препаратов нестероидной природы, на­

пример аспирина, обусловлено ингибированием син­ теза простагландинов. Основная физиологическая функция простагландинов состоит в модулировании

активности аденилатциклазы и выражается, напри­

мер. в регуляции агрегации тромбоцитов или инги­

бировании действия антидиуретического гормона

в почках. Лейкотриены обладают свойством вызы­

вать мышечное сокращение и хемотаксис, это позво­

ляет предполагать, что они играют существенную

роль в аллергических реакциях и при воспалении.

ные ненасыщенные жирные кислот~[, участвующие

вметаболических процессах у мле.копитающих

(классификация жирных кислот приводится В гл. 15).

В тканях животных встречаются и другие С2о'

C~2 и С24 полиеновые жирные кислоты; они могут образовываться из линолевой и а-линоленовой ки­

слот путем удлинения углеродной цепи. Следует подчеркнуть, что все двойные связи вненасыщенных

жирных кислотах, обычно встречающихся в тканях

млекопитающих, имеют цuс-конформацию.

Пальмитолеиновая и олеиновая кислоты не

являются незаменимыми компонентами пищи, по­

скольку они могут образовываться в тканях из соот­

ветствующих насыщенных жирных кислот при вве­

дении одной двойной связи. Исследования, прове­

денные с меченым пальмиппом, показали. что мет­

ка быстро включается в пальмитолеиновую и олеи­

новую кислоты, а в линолевой, линоленовой и ара­

хидоновой кислотах она отсутствует. Жирными ки­

слотами, необходимыми для полноценнOl'О питания

многих видов животных, в том числе и человека,

являются линолевая, Q-линоленовая и арахидоновая

кислоты. Эти кислоты называются незаменимыми

жирными кислотами, они должны входить в состав

пищи. Следует, однако, уточнить, что, в то время как

линолевая кислота не синтезируется в организме

и должна обязательно поступать с пищей, арахидо­

новая кислота у большинства млекопитающих мо-

Пальмитолеиновая кислота (",,7, 16:1, ~9)

СООН

Олеиновая кислота (",,9, 18:1, ~9)

18

*Линолевая кислота (c.J6, 18:2, ~9,12)

СИНТЕЗ МОНОНЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ

КИСЛОТ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЙ

А9-ДЕСАТУРАЗНОЙ СИСТЕМОЙ (РИС. 24.2)

Полагают, что мононенасыщенные жирные ки­

слоты образуются из насыщенных жирных кислот в различных тканях, в том числе и в печени. Первая двойная связь появляется в насыщенной жирной ки­

слоте почти всегда в /19-положении. Превращение па­ льмитоил-СоА или олеил-СоА соответственно в стеароил-СоА или пальмитолеил-СоА катализи­

рует /19_десатуразная ферментная система, локализо­

ванная в эндоплазматическом ретикулуме; в реакции

участвуют кислород и NADH или NADPH. Фермен­

ты, входящие в эту систему, по-видимому, относятся

*а-Линоленовая кислота А""3, 18:3, ~9,12,15)

СООН

20

*Арахидоновая кислота (",,6, 20:4, ~5,8,11,14)

СООН

Эйкозапентаеновая кислота (c.J3, 20:5, ~5,8,11,14,17)

Рис_ 24.1. Структуры некоторых нснасыщенных жирных

кислот. Атомы углерода в молекулах пронумеРОRitны тра­

диционно. т. е. начиная с карбоксильного конца; числа при знаке (J) (например. 007 в паль~штолеиновой кислоте) указы­

вают положение двойной связи от ПРОТИВОПОЛОЖIIОГО КОН­ ца (концевой метильной группы) МОЛСКУ.1Ы жирной кисло­ ты. Данные в скобках показываЮ·J. например. что в паль­

митолеиновой кислоте двойная связь находится у седьмого

атома углерода от концевой метильной I'РУflПЫ (007). она

содержит 16 атомов углерол.а и имеет одну двойную свюь

(16: 1). а также то обстоятельство. что эта двойная связь ра­

сположена у девятого атома углерОJJа от карбокснлыюго

конца (69). Подобным образом fL-ЛИlюленовая кислота со­

держит двойные связи. первая из которых находится у тре­ тьего от КОНllевой метильной группы атома УГ.'1срода. в ее состав входят 16 атомов углерода; всего она имеет ~ двой­ ные связи, которые находятся у атомов углерода 9, 12 и 1S,

считая от карбоксильного конца. ВещеСТВit, отмеченные звездочкой, классифицируются как незаменимыс Жllрные

кислоты.

Сте.роил-СоА + Фермент

ДЦИЛТРДНС­

ФЕРАЗА

CoA'SH

CTe.poMn~epMeHT

IГИДРОКСИЛДЗАI

ГМАРОКСМСТеаромл~ерм,мт

IГИДРДТАздl

Оnеил~ермент

СоА SH

ДЦИЛТРДНС­ ФЕРДЗД