Marri_i_dr_-_Biokhimia_cheloveka_tom_1

т~кже снижение кровяного давления.

Распад и обновление глицерофосфолипидов

Многие сложные молекулы, например молекулы

белков, расщепляются в тканях полностью. Поэтому

для них можно определить время обновления. Фо­

сфолипиды также активно распадаются. но в этом случае для каждой части молекулы время обновле­

ния различно. Например, время обновления фосфат­ ной группы отличается от времени обновления 1- ацилъной группы; это обусловлено наличием фер­

ментов, вызывающих частичный гидролиз фосфоли­

ПИдОВ, вслед за которым может снова происходить

их синтез (рис. 25.4). Фосфолипаза А2 катализирует гидролиз эфирной связи в положении 2 глицерофо­ сфОЛИПИдОВ, в результате чего образуются свобод­ ная жирная кислота и лизофосфолипид, который

в свою очередь реацилируется ацил-СоА при уча­

стии ацилтрансферазы. В альтернативном варианте лизофосфолипид (например,лизолецитин) атакуется

О

оH1C-O-~-А,

11 I

Rl-C-O-~-H

H1C- о-®-Холин

ФОсф8ТИДИЛХОЛИН

IдцилтрансферазH20~8 1 IФосdюлиnаЗ8 д21

А2-СООН

Лихофосфатидилхолин (лизолецитин)

H10lIЛизофосфолипазаI

РИс. 25.5. Эфирные связи фосфолипидного субстрата, гид­

ролизуемые фОСфОЛИШl1ами.

лизофосфолипазой (фосфолипазой В), при этом от­ щепляется оставшаяся l-ацильная группа и образуе­ тся соответствующее глицеролфосфорильное осно­ вание. Последнее в свою очередь может расщепля­ ться гидролазой до глицерол-З-фосфата и основа­ ния. Фосфолипаза А. атакует эфирную связь фосфо­ липидов В положении 1 (рис. 25.5), а фосфолипаза

С- в положении 3 (в последнем случае образуется 1.2-диацилглицерол и фосфорильное основание). Фо­ сфолипаза С является одним из главныХ бактериаль­

ных токсинов. Фосфолипаза D. встречающаяся глав­ ным образом у растений, катализирует отщепление от фосфолиnида азотистого основания.

Лизолецитин может синтезироваться по альтерна­

тивному пути с участием лецитин: холестерол ацил­

трансферазы (ЛХТА). Этот фермент, находящийся

в плазме крови и образующийся в печени, катализи­ рует перенос остатка жирной кислоты из положения

2 молекулы лецитина на холестерол. в результате образуется сложный эфир холестерола. Считается, что именно под действием ЛХТА синтезируется бо­ льшая часть сложных эфиров холестерола­

А, -СООН

H1C-OH

Глицеролфосфохолин

Н2О~lГлицеролфосфохолин­

rИДРОЛ8З8

H1C-OH

I

Н2С-0-®

sn-rлицеРОЛ-3-фосф8Т

компонентов липопротеинов плазмы крови. Послед­

ствия недостатка ЛХАТ обсуждаются на с. 281.

АЕЦКТIIН:

x8115cTepOII-

АЦМЯ'JРАИС'Ер",а

ЯlIsаЛllqЕJIIН +СlОНСИbli 3'"' XPECTrplllA

в фосфолипидах длинноцепочечные насыщенные жирные кислоты находятся главным образом в по-

.ложении 1, в то время как полиненасыщенные жир­

ные кислоты (например, предшественники проста­

гландинов)-чаще всего в положении 2. Включение

МЕТАБОЛИЗМ СФИНГОЛИПИДОВ

фосфосфинголипиды (сфингомиелины)

Сфингомиелины представляют собой фосфоли­

пиды, в состав которых входят жирная кислота, фо­ сфатная группа, холии и сложный аминоспирт­

сфингозин. Сфингомиелины не содержат глицерол.

Сфингозин (рис. 25.6) синтезируется в эндоплаз­

матическом ретикулуме. _После активации путем

взаимодействия с пиридоксальфосфатом аминоки­ слота серин вступает в реакцию с пальмитоил-СоА;

Пиридоксальфосфат. мп2+

З-Кетосфинганин

~NADPH+H+

З-КЕТОСФИНГАНИН~

РЕДУКТАЗА ......

~----.;;....;..---_

NADP+

СНЗ-(СН2),2-СН2-СН2-СН-СН -СН2-ОН

I I

ОН NНз+

Сфинганин

СФИНГАНИН- rп

РЕДУКТАЗА

ФП-Н2

СНз-(СН2)12- СН =СН-СН -СН - СН2-ОН

I 1

ОН NH;

Сфингозин (Сфингенин)

Рис. 25.7. Биосинтез Ilерамнда и Сфllнгомиелина.

в результате этой реакции образуется 3-кетосфин­ ганин и освобождается СО2• Сфингозин образу­

ется после двух окислительн~восстановительных ре­

акций, первая из которых протекает с участием

NADPH в качестве донора водорода, а вторая ката­ лизируется флавопротеинсодержащим ферменто~, подобным ацил-СоА-дегидрогеназе, участвующей в Р-окислении.

Церамид (N-ацилсфингозин) является интерме­ диатом в биосинтезе Сфингомиелина и образуется при взаимодействии сфингозина с ацил-СоА (рис. 25.7). Ацильная группа чаще всего представлена длинноцепочечной насыщенной или моноеновой ки­ слотой. СфиШ"'омиелин образуется в результате реак­ ции церамида с СDР-холином или фосфатидилхоли­ ном. В последнем случае реакция аналогична одной из реакций биосинтеза фосфатидилхолина (рис.

25.1).

ГЛИКОЛИПИДЫ

гликосфинголипиды

Гликосфинголипиды представляют собой глико­

липиды, в состав которых входит церамид, состоя­

щий из сфингозина и остатка жирной кислоты (рис.

25.7), и один или несколько остатков сахаров. Во

многих гликосфинголипидах обнаружены главным образом С24-жирные кислоты, например в состав

гликосфинголипидов мозга входят лигноцериновая,

цереброновая и нервоновая кислоты. Лигноцерино­ вая кислота (С2эН47СООН) синтезируется из ацетил­ СоА. _ЦереБРОНDвая кислота является 2-гидрокси­

производным лигноцериновой кислоты, из которой

она и образуется. Мононенасыщенная нервоновая кислота (С2эН4sСООН) образуется путем, удлинения

цепи олеиновой кислоты.

Простейшие гликосфинголипиды - галактозил­ церамид (GaICer) и глюкозилцерамид (GlcCer). GalCer является главным липидом миелина, а G1cCer-

основным гликосфинголипидом мембран клеток

других тканей и предшественником большинства бо­ лее сложных гликосфинголипидов.

Биосинтез гликосфинголипидов катализируется

ферментным препаратом, полученным и-з мозга мо-

В~lсwие гаНГnИОЗИД~1

(дисиanо- и .

трисиanогаНГnИОЗИ~1)

Простой ганглиозид

(моносиаnогангnиозид)

NeuAc

(Gмэ)

Cer-Glc-Gаl~Gаl

Глоботриаозилцерамид

Кожная сыпь, почечная недостаточ­ ность (сильно выражена только у мужчин); рецессивный генетиче­

ский признак, связан с Х-хромо­ сомой

Метахроматическая Арилсульфата­ лейкодистроФия за

Cer-Gаl~ОSО) "

3-СулЬФогалактозилцерамид

Умственная отсталость и психические

нарушения у взрослых; демиели­

низация

Болезнь НиманаСфингомиели-

Cer~P- холин Сфингомиелин

Увеличение печени и селезенки, ум­ ственная "отсталость; фатальна в

раннем возрасте

истинной демие!lинизацией нервных волокон. 2) сфинголипидозы, 3) леЙкодистрофии.

При paCCeJlНHOM склерозе, который относится к первой группе заболеваний, наблюдается уменьше­

ние содержания как фосфолипидов (в частности, эта­

ноламинплазмалогена), так и сфинголипидов в бе­ лом веществе мозга; ~ результате белое вещество по составу становится похожим на серое. В белом вещ­ естве обнаруживаются эфиры холестерола, отсут­

ствующие в норме, а спинномозговая жидкость ха­

рактеризуется повышенным содержанием фосфоли­

пидов.

Сфвнголнпидозами называют rруппу наслед­

ственных заболеваний, проявляющихся чаще всего в детском возрасте. Эти заболевания относятся к большой группе лизосомных болезней (Neufeld,

Lim, Shapiro, 1975).

Болезни накопления липидов характеризуются рядом постоянных признаков: 1) в тканях накапли­

ваются сложные липиды, структурным компонен­

том которых является церамид; 2) скорость синтеза

запасаемого липида сравнима со скоростью его био­

синтеза у здоровых людей; 3) при этих заболеваниях

наблюдается недостаток специфичного фермента

в лизосомах, необходимого дли гидролиза липида;

4) степень снижения активности фермента во всех тканях одинакова. С учетом всех вышеизложенных признаков были разработаны специальные ме­ тоды диагностики данных заболеваний. Стало

возможным также выявлять гетерозиготных носи­

телей дефектных генов, ответственных за развитие

25:'

этих заболеваний, и определять сфинголиподистро­

фию у плода. Данные об основных липидозах приведены в табл. 25.1.

~ножественная недостаточность сульфатаз при­

водит к накоплению сульфогалактозилцерамида, су­

льфостероидов и протеогликанов из-за одновремен­

ного недостатка ацилсульфатаз А, В, С и стероид­ сульфатазы.

ЛИТЕРАТУРА

Bell R. М.,Со/еmаn R. А. Enzymes of glycerolipid synthesis in eukaryotes, Ann. Rev. Biochern., 1980, 49. 459.

Воуег Р. D. (ed.) The Enzymes, 3rd ed. Vol. 16. Lipid Enzymology. Academic Press, 1983.

Brady R. О. Sphingolipidoses. Annu. Rev. Biochern.• 1978.47. 687.

Hanahan D. J. Platelet-activsting factor. Ann. Rev. Biochern.• 1986, 55, 483.

Hawthorne J. N., Аnsе// G. В. (ed~. Phospolipids, Elsevier, 1982.

Neufeld Е. F., Lim Т. W., Shapiro L. J. Inherited disorders of lysosomal rnetabolism. Ann. Rev. Biochern.• 1975, 44. 357.

Various authors: Disorders characterized Ьу evidence of abnormal lipid metabolism. In: The Metabolic Basis of Inherited Disease, 5th ed. Stanbury J. В. et al (eds). McGraw-НiI1, 1983.

Various authors: Metabolism of triacylglycerols; phospholipid metabolism; ether-linked glycerolipids; sphingolipids. ln: Biochemistry of Lipids and Horm&.es. Vance О. Е., Vance

(eds). Benjamin/Cummings, 1985.

ВВЕДЕНИЕ

Жиры, попадающие в организм с пищей, и липи­

ды, ~интезируемые в печени и жировой ткани, дол­

жны транспортироваться в другие ткани и органы,

где они либо используются, либо запасаются. По­

скольку липиды нерастворимы в воде, возникает

проблема их транспорта в водной среде (плазме кро­

ви); она решается путем взаимодействия неполяр­

ных липидов (триацилглицеролов и эфиров холесте­ рола) с амфипатическими липидами (фосфолипида­ ми и холестеролом) и белками, в результате образу­

ются смешивающиеся с водой липопротеины.

БИОМЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

части липопротеинов, а также синтеза ключевых

ферментов или рецепторов липопротеинов. Некото­ рые из этих наследственных дефектов являются при­

чиной гиперхолестеролемии и pallНero атеросклеро­

за. Избыточное накопление жиров приводит к ожи­

рению, одна из форм которого возникает из-за нару­ шения термогенеза в бурой жировой ткани при не­

правильном питании.

ЛИПИДЫПЛАЗМЫКРОВИ И липопротЕины

Состав

Экстракция липидов плазмы крови соответ­

У всеядных животных и у человека в анаболиче­ ской .фазе пищевого цикла в организм поступает из­ быточное количество калорий. Затем следует период отрицательного калорического баланса, во время

которого расходуются созданные ранее запасы угле­

водов и жиро~. Связующим звеном рассматривае­

мого ЦИК.JIа являются липопротеины: они осуществ­

ляют транспорт липидов из кишечника в составе хи­

ломикронов, а из печени в составе липопротеинов

очень низкой плотносm (ЛПОНП) в различные тка­

ни, где они окисляются (и в жировую ткань, где они

откладываются про запас). Из жировой ткани липи­ ды мобилизуются в виде свободных жирных кислот,

которые поступают в кровь и связываются с сыворо­

точным альбумином. Нарушения липидного обмена

происходят на стадиях образования или утилизации

липопротеинов, в результате чего развиваются раз­

личные формы гипо- и гипеРЛИlIопротеинемии. Наи­ более распространенным заболеванием является са­

харный диабет, при котором недостаток инсулина

вызывает избыточную мобилизацию свободных

жирных кислот и снижение утилизации хиломикро­

нов и ЛПОНП, в результате чего развивается гипер­ триацилглицеролемия. Большинство других форм

патологии, сопровождающих~я нарушениями ли­

пидного обмена, связаны главным образом с наслед­ ственными нарушениями синтеза апопротеиновой

ствующим растворителем и последующее фракцио­

нирование полученного экстракта показали, что

в плазме крови содержатся триацилглицеролы, фо­ сфолипиды, холестерол и эфиры холестерола, а также небольшое количество неэстерифицированных длин­ ноцепочечных жирных кислот (свободных жирных кислот), которые составляют менее 5% от общего

количества жирных кислот, находящихся в плазме.

Свободные жирные кислоты (СЖК) являются мета­ болически наиболее активными липидами плазмы. Основные классы липидов, обнаруженные в плазме крови, приведены в табл. 26.1.

Чистый жир имеет меньшую плотность, чем во­

да, следовательно, чем выше соотношение ЛИlIида

и белка в липопротеинах, тем ниже их плотность (табл. 26.2). Это обстоятельство лежит в основе раз­

деления липопротеиноl3 плазмы крови методом уль­

трацентрифугированИJI. Скорость всплывания каждо­ го липопротеина в растворе NaCJ (удельный вес 1,063) может быть выражена в единицах флотации Сведберга (Sf). Одна единица Sf равна 10-13 см/с на 1 дин/г при 260 с. В табл. 26.2 приведен состав различ­ ных фракций липопротеинов, полученных в резуль­ тате центрифугирования плазмы. Различные классы липидов присутствуют в большинстве фракций. По­ скольку фракции представляют собой физиологиче­ ские компоненты плазмы, то общий химический ана-

Sf

кой плотности

(ЛПНП) Липопротеины высо-

лиз последней на содержание различных липидов (за

исключением СЖК) дает незначительную информа­

цию.

Наряду с методами, основанными на различной

плотности, липопротеины можно разделить также

методом электрофореза (рис. 26.1) и более точно идентифицировать методом иммуноэлектрофореза. Помимо СЖК выделено 4 главные группы лиnопро­

теинов, важных в физиологическом отношении и при

постановке клинического диагноза: 1) хиломикроны, образующиеся в кишечнике при всасывании триа­

цилглицерола; 2) липопротенRы очень низкой плотно­

сти (ЛПОНП или пре-Р-липопротеины), которые

образуются в печени и используются для экспорта триацилглицерола; 3) липопротеины низкой плотно­

сти (ЛПНП или Р-липопротеины), представляющие собой· конечную стадию катаболизма ЛПОНП; 4) липопротеииы высокой плотности (ЛПВП или а­ липопротеины), участвующие в метаболизме ЛПОНП и хиломикронов, а также холестерола. 'ос­ новным липидом хиломикронов И ЛПОНП является триацилглицерол, в то время как преобладающими липидами ЛПИП и лпвп являются соответственно холестерол и фосфолипиды (табл. 26.2).

Структура

Белковая часть липопротеинов называется аполи..

попротеином или апобелком, в некоторых ЛПВП на ее долю приходится около 60%, а в хиломикронах- всего 1%.

Типичный липопротеин, например хиломикрон

или ЛПОИП, состоит из липидного ядра (образован­

ного в основном неполирными трнацилглицеролами

и эфирами холестерола) и наружного слоя, состояще­

го из более полярных фосфолипидов, холестерола и ап~лков. Некоторые апобелки являются интегра­

льнои частью липопротеина и постоянно входят

в его ·состав, в т.о время как другие могут переноси­

ться на другие липопротеины (рис. 26.2).

Аполипопротеины (апобелки)

В состав липопротеинов входят один или неско­

лько белков или полипептидов, которые называют апобелками. Эти белки обозначают буквами латин­ ского алфавита (АВС). Так, два главных апобелка ЛПВП обозначаются А-I и А-П. Основным апобел­ ком ЛПИЛ является апобелок В, он является также

ломикроны -

Синтезируется в печени

Синтезируется в кишечнике

Возможный активатор ЛХАТ

Активатор внепеченочной липопротеинлипазы

Е(богатый ЛПОНП, ЛПВП. хи­

ролемия

компонентом ЛПОНП и хиломикронов. Однако апобелок В хиломикронов (8-48) меньше, чем апобе­ лок В в лпнп или ЛПОНП (8-100), и имеет другой аминокислотный состав. В-48 синтезируется в ки­ шечнике, а B-I 00 - в печени. (У крыс в печени, по­ видимому, образуется как B-IOO, так и В-48.) Апо­ белки C-I, С-Н, C-III представляют собой небольшие полипептиды, которые могут свободно переходить от одного липопротеина.к другому (табл. 26.3). В со­

став углеводов, на долю которых приходится при­

мерно 5% апобелка В, входят манноза, галактоза,

фукоза, глюкоза, глюкозамин и сиаловая кислота.

Таким образом, некоторые липопротеины являются также гликопротеинами. С-Н является важным акти­

ватором внепеченочной липопротеинлипазы и уча­

ствует в освобождении кровотока от триацилглице­

ролов. A-I в ЛПВП является активатором леци­ тин:холестерол-ацилтрансферазы плазмы крови,

благодаря действиio которой происходит в основ­ ном образование эфиров холестерола у человека.

I Помимо апобелков А, В и С в липопротеинах

плазмы крови было идентифицировано еще несколь­

ко апобелков. Одним из них является выделенный из ЛПОНП апобелок Е (l00/0 от общего количества аминокислот в нем составляет аргинин), на долю ко­ торого в норме приходится 5-10% от общего коли­

чества апобелков ЛПОНП. Содержание апобелка

Е в широкой фракции Р-ЛПОНП при электрофорезе возрастает у больных гиперлипопротеинемией типа

IП.

МЕТАБОЛИЗМ ЛИПОПРОТЕИНОВ ПЛАЗМЫ КРОВИ

СВОБОДНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ (СЖК)

Свободные жирные кислоты (неэстерифициро­ ванные жирные кислоты) поступают в плазму крови

в результате липолиза триацилглицеролов, катали­

зируемого липазой в жировой ткани, или образую­ тся при действии липопротеинлипазы на триацил­

глицеролы плазмы крови в период перехода их в тка­

ни. В плазме крови СЖК СВЯЗ8НЬ1 с сывороточным альбумином, и их концентрация варьирует от 0,1 до 2 МКЭКВ'мл-1 плазмы. Они представлены в основном

длинноцепочечными жирными кислотами, характер­

ными для жировой ткани (пальмитиновой, стеарино­

вой, олеиновой, пальмитолеиновой, линолевой

и другими полиненасыщенными кислотами), и в

меньшей степени другими длинноцепочечными жир­

ными кислотами. У альбумина имеются участки

связывания жирных кислот, обладающие IC ним раз­ личным сродством. Отмечено, что при полноценном

питании концентрация свободных жирных кислот

в крови сравнительно низкая. Она возрастает при­

близительно до 0,5 мкэкв,мл- I после всасывания пи­

тательных веществ в кишечнике, а при голодании со­

ставляет 0,7---0,8 МКЭКВ'мл- 1. В случае неконтроли-