Marri_i_dr_-_Biokhimia_cheloveka_tom_1

тоэнцефалический барьер может проникать только неконъюгированный билирубин; поэтому энцефало­ патия, ВОЗНИIGПOщая вследствие гипербилирубине­ мии (ядерная желтуха), может быть вызвана только постгепатитной билирубинемией. С другой стороны, с мочой может экскретироваться только конъюгиро­

ванный билирубин.- Соответственно этому холеури­

ческвя желтуха наблюдается только при регургита­ ционнй гипербилирубинемии, тогда как ахолеуриче­ скак желтуха- только при избытке неконъюгиро­ ванного билирубина.

Некоиьюгированнаи гипербилнрубинемни

Даже при значительном гемолизе неконъюгиро­ ванная гипербилирубинемия обычно весьма незна­

чительна (менее 4 мг/l00 мл, менее 68,4 мкмоль/л)

вследствие большой способности печени в ·отноше­ нии конъюгирования билирубина. Если, однако, ко­ нъюгирование билирубина в печени оказывается не­ полноценным вследствие приобретенных или на­

сле~ственных причин, может наблюдаться весьма

выраженная неконъюгированная гипербилирубине­

мия.

Наиболее распространенной формой неконъюm­

рованной гипербилирубинемии является «фиэиоло­

гическак желтуха», наблюдающаяся как временное состояние у новорожденных. Причиной этой гипер­

билирубинемииявляетсяускоре.нныЙгемолизинезре­

лое состояние печеночной системы поглощения,

конъюгации и секреции билирубина. При этом не

только понижается активность UDP-l'JIIOКУРОНИЛ­

трансфераэы, но и, вероятно, оказывается недо­ статочным синтез субстрата этого фермента­

UDР-глюкуроновой кислоты. Поскольку накапли-

вающийся билирубин находится в неконъюгирован­ ной форме, он может преодолевать гаматоэнцефали­

ческий барьер, когда его концентрация в плазме пре­

высит уровень насыщения высокоаффинных участ­

ков альбумина (20-25 мг/l00 мл). Это может приве­

сти к гипербилирубинемической токсической энцефа­ лопатии.(ядерноЙ желтухе). Поскольку известно, что система конъюгирования билирубина является инду­

цируемой, оказалось эффективным введение новоро­

жденным с физиологической желтухой фенобарбита­

ла. Кроме того, удалению неконъюгированного би­

лирубина печенью может способствовать воздей­ ствие видимого света (механизм неизвестен); в этом

случае часть билирубина превращается в производ­

ные, которые удаляются с мочой.

А. Синдром Криглера-Наihlpaтипа1; врожденная

негемолитическая желтуха. Синдром Криглера-

Найяра типа 1- метаболическое нарушение конъю­

гации билирубина. Болезнь может быть охарактери­

зована как тяжелая врожденнак желтуха, возни­

ронилтрансфераэы. Болезнь обычно привоДИТ к фа­ тальному исходу в первые 15 месяцев жизни, но отмечены случаи, когда болезнь проявлялась лишь в юношеском возрасте. Больным назначали светоте­

рапию, которая приводила к некоторому снижению

содержания билирубина в плазме. Фенобарбитал

и другие лекарственные препараты, индуцирующие

метаболизм билирубина в нормальной печени, в слу­ чае синдрома Криглера- Найяра типа 1не охазыва­ ли влияния на образование билирубишлюкурони­ дов. При отсутствии лечения содержание билируби­ на в сыворотке обычно превышает 20 blr/lOO мл.

Б•. Сввдром Криглера- НaЙJIра твпа 11. Это ре­ дкое наследуемое заболевание, по-видимому, обу­ словлено менее серьезными дефектами в системе ко­ нъюгирования билирубина и характеризуется более доброкачественным течением. Концентрация били­ рубина в сыворотке обычно не превыmает 20 blr/lOO мл, весь накапливающийся билирубин относится

к неконъюгированному типу. Как ни удивительно,

но желчь этих больных содержит билирубllИЖГЛЮКУ­

ропид; отсюда возникло предположение, что генети­

ческое нарушение может затрагивать печеночную

UDP-l'ЛIOКУРОВRлтравсфераэу, которн каТ8Jlllэ.,ует

орисоедввевие второй гЛIOКУРОВВJJЬ801 грyппw i: били­

рубинмоноглюкурониду.

Было показано, что больные с этим синдромом поддаются лечению большими дозами фенобарби­

тала. Вызванное приемом лекарства снижение гипер­

билирубинемии, по-видимому, обусловлено индук­ цией всей системы метаболизма билирубина, а не то­ лько стимуляцией конъюгирования билирубина.

В нескольких случаях·у предполагаемых гетеро­

зигот с этим нарушением отмечена легкая неконъю­

гированная гипербилирубинемия, неотличимая 01 той, которая наблюдается при болезни Гильберта

(см. ниже). Вполне возможноо, что аутосомно­

рецессивный синдром Криглера-Найяра типа 11 со­

ответствует гомозиготному состоянию для дефекта,

который при гетерозиготном состоянии проявляется

в виде легкой хронической гипербилирубинемии Ги­ льберта.

В. Болеэнь Ги.льберта. Это заболевание представ­ ляет собой гетерогенную группу нарушений, многие

из которых, как теперь извеcтkо, являются след­

ствием компенсированноI'О гемолиза, сопряженного

с неконъюгированной гипербилирубинемиеЙ. Имею­ тся, по-видимому, также нарушения, обусловленные ненорм8JпdIым снижением ооглощеlllUl бllЛllpуб8иа па­

ренхиматозными клетками печени. ПонижеНной

у этих больных оказалась и активность в печени би­

лирубив-uDР-l'JПOкуровилтрансфераэ....

Отметим, что доброкачественные нарушения,

известные под общим названием «болезни Гильбер­

тю), имеют, по-видимому, аутосомно-доминантный

ПОВ~'W8Нное В~lAenение

уробилиногена с мочой;

билирубин oTcyrCTByeT

ПолнаR закупорка Опухоли

Стеноз Острь,й гепатит (редко)

Повышенное выделение

уробилиногена с фекаЛИRМИ

ВременнаА закупорка

Камни в желчном пузыре

г. TOK~Ka. nmeрБВJIRруБвнеМIUI. Неконъюги­ роваННaJI гипербилирубинемия может быть резуль­ татом дисфувхции печени, наступающей вследствие

токсического действия ряда веществ (хлороформа,

арофена~ов, чет~ххлористого углерода, ацета­

мивофена), а также наблюдаемой при вирусном ге­ патите, циррозе и отравлении грибами рода Anianita. Большинство этих приобретенных нарушений являе­

тся следствием повреждения паренхиматозныx кле­

ток печени; часто наблюдается также закупорка си­

стемы желчных протоков печени, приводящая к ко­

нъюгироваНной гипербилирубинемии.

КОВ1dOПlровавнак гвоербилврубинемИJI

Поскольку конъюгированный билирубин раство­

рим в воде, он обнаруживается в моче большинства

больных конъюmрованной гипербилирубинемией;

поэтому болезнь часто называют холеурической

желтухой.

А. Хроническаll идиопатическаll желтуха (синдром

Дубива-Джонсона). Это аутосомно-рецессивное

нарушение проявляется в виде конъюгированной ги­

пербилирубинемии у детей и у взрослых. Причиной

этой гипербилирубинемии является, вероятно, нару­ шевне печеночной секреции КОll'Ьюгироваиного билиру­ бива 8 желчь. Однако нарушение секреции конъюги­

рованных веществ не ограничивается билирубином,

оно касается секреции ряда других конъюгирован­

ных соединений, в частности эстрогенов и индика­

торных веществ, например красителя сульфобромф­ талеина. Нарушение секреции конъюгированного су­

льфобромфталеина приводит к тому. что он снова

возвращается в плазму, в которой наблюдается вто-

ричное повышение его концентрации. Данное явле­

ние патогномонично для синдрома Дубина­

Джонсона. При использовании для анализа других соединений, например индоцианина зеленого или

бенгальского розового, секреция которых не требует

конъюгации, вторичного повышения концентрации

этих соединений в плазме больных не наблюдается.

Таким образом, нарушение в данном случае связано

с секреторным процессом, который в норме касается

только конъюгированных соединений, включая ко­ нъюгированные билирубины. Интересно отметить, что у пациентов с СИJiДРОМОМ Дубина - Джонсона

гепатоциты центральных печеночных долек содер­

жат необычный и пока еще неидентифицированный

пигмент.

Закупорка желчных протоков. Конъюгированная

гипербилирубинемия возникает также при закупорке

печеночных или общеrо желчного протоков. В этом

случае, как полагают, желчный пигмент, поступаю­

щий' из крови в клетки печени, не может экскретиро­

ваться. В результате конъюгированный билирубин

поступает в печеночные вены и лимфатические со­

суды.

Термин холестатичеСК8JI желтуха используют для всех форм желтухи, связанных с внепеченочной

закупоркой, а также для ряда форм паренхимато­

зной желтухи, которые характеризуются конъюги­

рованной гипербилирубинемиеЙ.

Уробилиногеи в моче

Внорме уробилиноген присутствует в моче лишь

вследовых количествах (в среднем суточная порция содержит 0,64 мг уробилиногена; повышение до 4 мг

все еще рассматривается как не выходящее за преде­

лыI нормы). При полной закупорке желчного прото­ ка уробилиноген в 'моче отсутствует, поскольку би­

лирубин не может попасть в кишечник, где он пре­

вратился бы в уробилиноген. В этом случае присут­

ствие в моче билирубина и отсутствие уробилиноге­

на свидетельствуют о наличии обтурациоиной (меха­ нической) желтухи либо внутрипеченочной, либо внепеченочной.

При гемолитической желтухе увеличение образо­ вания билирубина приводит к повышенному синтезу

уробилиногена, который появляется в моче в боль­

ших количествах. Билирубин в моче больных гемо­ литической желтухой обычно не обнаруживается; та­

ким образом, повышенное содержание в моче уроби­

линогена и отсутствие билирубина свидетельствуют

о гемолитической желтухе. Обусловленное различ­

ными причинами усиление деградации кровяных

клеток (например, при пернициозной анемии) также

приводит к повышенному содержанию в моче уро­

билиногена. Кроме того, при попадании инфекции в желчные канальцы содержание уробилиногена

в моче может повышаться и в отсутствие нарушений

функции печени за счет восстановительной активно­ сти инфицирующих бактерий.

Схема, приведенная на рис. 33.16, суммирует дан­ ные о транспорте билирубина и уробилиногена из

печени в кишечник и почки в нормальных "условиях,

а также при гемолитической желтухе, гепатите или

желтухе, обусловленной закупоркой желчных прото­

ков.

ЛИТЕРАТУРА

Ballersby А. R. el а/. Biosynthesis of the pigments of life: Formation of the macrocycle, Nature, 1980, 285, 17.

Berk Р. D. el а/. Disorders ofbilirubin metabolism. In: Metabolic Control and Disease, 8th ed., Bondy Р. К., Rosenberg L. Е. (eds), Saunders, 1980.

Kappas А., Sassa S., Anderson К. Е. ТЬе porphyrias. In: The

. Metabolic Basis of Inherited Disease, 5th ed., Stanbury, J. В. et al. (eds), McGraw-НiII, 1983.

иmЬеrg R., Legge J. W. Hematin Compounds and Вilе Pigments, Interscience, 1949.

Schmid R., McDonough А. Е. Formation and metabolism ofbile pigments in vivo. In: The Porphyrins, Dolphin О. (ed.), Academic Press, 1978.

Tschudy D. Р., Lamon J. М. Porphyrin metabolism and the porphyrias. In: Metabolic Control and Disease, 8th ed., Bondy Р. К., Rosenberg L. Е. (eds), Saunders, 1980.

Walson С. J. Gold from dross: The first century of the urobilinoids, Ann. Intern. Med., 1969, 70, 839.

Цит. а (Ь, с и т. д.)цитохром а (Ь, с и т. д.)

Аангстрем

374

НЬА

HbF

HbS

His

Нуl

Нур

IDP

Не

IMP ITP IUB

Kd

Kcq

КМ

Leu

Lys

Man

Met NAD+ NADH

NADP+